Dampak Vitamin D Pada Penuaan Kulit

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak:Metabolit aktif vitamin D3 (D3) dan lumisterol (L3) memberikan berbagai efek antipenuaan dan fotoprotektif pada kulit. Ini dicapai melalui imunomodulasi dan termasuk tindakan anti-inflamasi, regulasi proliferasi keratinosit, dan program diferensiasi untuk membangun penghalang epidermis yang diperlukan untuk mempertahankan homeostasis kulit. Selain itu, mereka menginduksi respon antioksidan, menghambat kerusakan DNA dan menginduksi mekanisme perbaikan DNA untuk melemahkan penuaan kulit dini dan kankerogenesis. Mekanisme tindakan akan melibatkan interaksi dengan beberapa reseptor nuklir termasuk VDR, AhR, LXR, agonis terbalik pada ROR dan-, dan tindakan nongenomik melalui reseptor 1,25D3-MARRS dan interaksi dengan situs pengikatan nongenomik VDR. Oleh karena itu, bentuk aktif vitamin D3 termasuk kanoniknya (1,25(OH), D3) dan nonkanonik (CYP11A1-dimulai)D, turunannya serta turunan L3 adalah agen yang menjanjikan untuk pencegahan, pelemahan, atau pengobatan. dari penuaan kulit dini. Mereka dapat diberikan secara oral dan/atau topikal. Bentuk lain dari aplikasi prekursor vitamin D3 parenteral harus dipertimbangkan untuk menghindari metabolisme dominannya menjadi 25(OH)D: yang tidak dikenali oleh enzim CYP11A1. Kemanjuran turunan vitamin D3 dan L3 yang dioleskan membutuhkan evaluasi klinis lebih lanjut dalam uji coba di masa depan.

Kata kunci:penuaan kulit; penuaan foto; respon imun kulit; vitamin D; metabolit vitamin D; perlindungan foto

1. Perkenalan

Kulit, seperti organ lainnya, mengalami penurunan progresif dalam fitur fisiologis, morfologis, dan fungsionalnya selama penuaan[1-4]. Fenomena penuaan adalah alami dan cenderung secara genetik. Fungsi kulit sangat penting untuk homeostasis dan kelangsungan hidup. Sebagai organ terbesar dalam tubuh manusia, kulit, bersama dengan hipodermis (lemak subkutan), merupakan sumber dan target dari beberapa hormon dan neuromodulator [5-17l, menjadikannya organ endokrin perifer yang independen [5 ,18]. Kulit juga memiliki kapasitas untuk memproduksi prohormon vitamin D dan mengubahnya menjadi metabolit aktif [19-25], yang dapat memberikan beberapa efek berbeda pada sel-sel kulit utama (keratinosit dan fibroblas) [20,25-29 ] dan sel imun [4,28,30,31]melalui aktivasi reseptor vitamin D inti (VDR)[29,32-35].cistanche kekaisaran yang hilangVitamin memainkan peran penting dalam homeostasis kulit yang berkontribusi pada fungsi penghalangnya [20,29,36-38]. Selain itu, sebagai bagian penting dari sistem kekebalan yang berfungsi, bentuk aktif vitamin D memodulasi kekebalan kulit [8,30,39].

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

Standar emas untuk menganalisis status vitamin D adalah dengan mengukur metabolit sirkulasi utamanya, 25-hidroksivitamin D3 (25(OH)D3), melalui kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) atau kromatografi cair-tandem spektrometri massa (LC). -MS/MS)[40-42]Baru-baru ini, metode LC-MS/MS baru yang sensitif, dan spesifik dari pengukuran simultan 13 metabolit sirkulasi vitamin D, dan D, disajikan [43].

Yang penting, defisiensi vitamin D subklinis (30-50 nmol/L) dan klinis (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">fraksi flavonoid murni mikronisasi 1000 mg menggunakanPolimorfisme genetik dari beberapa gen yang terlibat dalam pigmentasi kulit (TYR, TYRP1, EXOC2, dan DCT) juga terkait dengan konsentrasi serum 25(OH)D3 [54]. Banyak faktor lingkungan yang berkontribusi terhadap defisiensi vitamin D, seperti musim dingin, paparan sinar matahari yang tidak memadai, dan lokasi lintang tinggi [55,56]. Penghindaran sinar matahari dan polusi udara adalah faktor utama yang menyebabkan paparan UVB tidak mencukupi. Selain itu, ozon dan partikel (PM) dapat secara langsung mempengaruhi produksi vitamin D kulit [57]. Selain itu, polutan udara, polutan organik persisten, dan logam berat dapat berperilaku seperti bahan kimia pengganggu endokrin (EDC), yang dapat menyebabkan defisiensi vitamin D secara langsung atau tidak langsung. Yang terakhir akan menjadi sekunder untuk penambahan berat badan, disregulasi hormon paratiroid dan homeostasis kalsium, dan disfungsi tiroid [57,58]. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa merokok juga dapat menurunkan kadar serum 25(OH)D3 [57].

Dengan bertambahnya usia, kapasitas kulit untuk memproduksi vitamin D menurun (terlepas dari musim), dan degradasi bentuk aktifnya meningkat [59,60]. Ditemukan bahwa konsentrasi prekursor vitamin D: di kulit, 7-dehydrocholesterol (7-DHC), menurun sekitar 50 persen dari usia 20 hingga usia 80 tahun [59]. Beberapa faktor lain yang berkontribusi terhadap keadaan defisiensi vitamin D pada usia yang dipercepat, termasuk paparan sinar matahari yang terbatas, asupan vitamin D yang tidak mencukupi, atau penyakit yang menyebabkan malabsorpsi. Kekurangan vitamin D, yang umum terjadi pada usia lanjut, dapat menurunkan fungsi fisiologis penting kulit seperti perlindungan dari lingkungan dan pencegahan perkembangan kanker [25,39,61-66]. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk membahas pentingnya vitamin D dalam proses penuaan kulit.

2. Penuaan Kulit—Kulit Anda Dapat Mengungkapkan Cerita

Penuaan kulit adalah proses kompleks yang dipengaruhi oleh paparan total faktor intrinsik dan ekstrinsik selama masa hidup manusia (skin exposome), yang bertanggung jawab atas perubahan morfologis dan fungsional progresif dari kulit yang menua[167-69]. Faktor internal utama yang mempengaruhi penuaan kulit kronologis (fisiologis) termasuk penurunan hormonal dan perubahan ekspresi gen dengan bertambahnya usia[1]. Selain itu, potensi regeneratif kulit menurun seiring bertambahnya usia karena penuaan berlebihan dari keratinosit, fibroblas, dan melanosit dari waktu ke waktu, yang berkontribusi pada penuaan kulit [70-72]. Kulit yang menua ditandai dengan kerutan halus dan atrofi dengan elastisitas yang berkurang. Penuaan kronologis ini mempengaruhi semua area kulit tetapi menunjukkan perbedaan fenotipik antara daerah anatomi yang berbeda, dan bervariasi secara signifikan dalam populasi yang berbeda [67,73]. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) dari MC1Rgen (regulator utama pigmentasi melanin [74]) secara signifikan terkait dengan usia wajah yang dirasakan, memberikan dasar molekuler baru dari penampilan muda [75].

Cistanche dapat anti-penuaan

Stresor eksternal paling menonjol yang mempengaruhi kulit dan menyebabkan penuaan dini termasuk radiasi ultraviolet (UV) [76,77], polutan ambien [78-82], dan merokok [57,83]. Paparan kulit yang terus menerus terhadap gangguan lingkungan ini merangsang produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan menghasilkan stres oksidatif [84,85]. Faktor lingkungan juga dapat menyebabkan penurunan fungsi sawar epidermis [69] dan perubahan mikroflora kulit [86,87], yang menyebabkan morbiditas yang signifikan [2,88].

radiasi ultraviolet (UVR) adalah faktor eksternal paling berbahaya yang berkontribusi terhadap kerusakan kulit akibat sinar matahari di area yang terpapar sinar matahari. Kulit fotoaging disajikan sebagai kulit kering, keriput dalam dengan tekstur kasar, diskromia, lentigin pikun, komplikasi vaskular, dll. [68,89]. UVR menurunkan ekspresi filaggrin yang berkontribusi terhadap hidrasi epidermal, sehingga downregulation dari UVR dapat menjelaskan xerosis kulit pada photoaging [90]. Baik UVA (315-400 nm) dan UVB (280-315 nm) telah terbukti berkontribusi terhadap photoaging, baik oleh produksi ROS yang tidak seimbang atau oleh kerusakan DNA langsung [83]. Namun, UVA dianggap memainkan peran utama dalam proses penuaan. UVA mewakili lebih dari 80 persen dari total penyinaran UV harian dan dapat menembus 5-10 kali lebih dalam ke dermis retikuler, di mana ia dapat merusak matriks ekstraseluler (ECM) lebih signifikan daripada UVB [91]. Selain itu, paparan UVA meningkatkan ekspresi matriks metalloproteinase (MMPs), terutama ekspresi enzim kolagenolitik MMP-1 di fibroblas dermal, yang bertindak sebagai pengatur penting dalam fotoaging[92,93]Selain itu, iradiasi UVA kronis menghambat sintesis hyaluronan, sehingga mengubah komposisi proteoglikan di dermis [94]. Paparan jangka panjang terhadap UVA berhubungan dengan photoaging dan photo cancer karena kelebihan produksi ROS dan reactive nitrogen species (RNS), yang dapat mengganggu DNA nukleus dan mitokondria [95,96]. UVB dapat menembus hanya melalui epidermis tetapi secara biologis lebih aktif. Ini juga menginduksi transformasi 7-DHC menjadi vitamin D:[97,98]. UVB yang diserap oleh DNA dan RNA menginduksi pembentukan cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) dan fotoproduk lainnya [99], sehingga menginduksi berbagai mutasi tanda tangan matahari pada gen tertentu, termasuk gen supresor tumor p53[100,101]. UVR menginduksi akumulasi protein p53 dalam nukleus yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi gen yang bertanggung jawab untuk penghentian siklus sel yang memungkinkan perbaikan DNA, serta menyebabkan induksi apoptosis sel dengan kerusakan DNA yang tidak diperbaiki [102.103]. Mutasi p53 spesifik dapat ditemukan pada tingkat yang tinggi, tidak hanya pada actinic keratosis (keadaan prakanker) dan karsinoma sel skuamosa (60-90 persen ) dengan tanda khas UV tetapi juga dalam penampilan normal kulit yang terpapar UV (sekitar 75 persen). ), dibandingkan dengan tingkat mutasi yang jauh lebih rendah pada kulit sehat yang dilindungi sinar matahari (5 persen dari semua kasus) [104].

Paparan sinar matahari kronis, bersama dengan persistensi penuaan seluler, dapat mendorong gangguan kapasitas regeneratif kulit, peradangan kronis, dan photoaging, yang berkorelasi dengan peningkatan risiko kanker[77,105-107]. Dengan demikian, photoaging menyebabkan penuaan kulit dini. Meskipun beberapa mekanisme penuaan memiliki beberapa kesamaan atau tumpang tindih, kulit fotoaging berbeda dari kulit yang menua secara fisiologis dalam perubahan ECM. Kulit fotoaging ditandai dengan kolagen yang terdegradasi dan akumulasi serat elastin dan glikosaminoglikan yang menyimpang, sedangkan kulit yang menua secara fisiologis ditandai dengan atrofi struktur dermal [108].

Dampak negatif dari polutan ambien pada kesehatan manusia dan kulit manusia semakin mengkhawatirkan [109]. Ozon(O3) dari kabut asap dan PM, terutama yang bersentuhan dengan kulit, mampu merangsang produksi ROS dan menghasilkan stres oksidatif, yang mengarah ke fitur fenotipik penuaan ekstrinsik [69]. Ditemukan bahwa paparan kronis terhadap PM menyebabkan bintik-bintik pigmen dan lipatan nasolabial yang dalam [110,111]. Selain itu, partikel ultrafine<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, terutama UVA, dengan jumlah ROS yang berlebihan mengaktifkan mitogen-activated protein kinase (MAPKs) dan faktor transkripsi seperti faktor nuklir eritroid 2-like (Nrf2), c-Jun-N-terminal kinase (INK) , dan faktor nuklir-K (NF-kB), dan meningkatkan transkripsi MMPs[114]. MMP yang teraktivasi, bersama dengan penurunan ekspresi penghambat MMP (TIMP), menyebabkan disregulasi homeostasis ECM dan kerusakan progresif kolagen dan elastin [115]. Selain itu, UVR merusak enzim antioksidan endogen, yang menyebabkan peningkatan kerusakan oksidatif kolagen. Penghancuran integritas ECM divisualisasikan sebagai tampilan kerutan pada kulit yang rusak akibat foto [93]. Aktivasi faktor transkripsi redoks-sensitif, protein aktivator -1 (AP-1) dan NF-k, yang terlibat dalam pembentukan kerutan dan peradangan, memainkan peran penting dalam penuaan kulit [88]. Kedua faktor, NF-k dan AP-1, meningkat dalam beberapa jam setelah paparan kulit terhadap UVB dosis rendah. Upregulasi AP-1 menekan reseptor transforming growth factor (TGF- ), yang selanjutnya menghambat sintesis prokolagen [116.117]. Selain itu, AP yang diaktifkan-1 merangsang degradasi kolagen oleh MMPs dan memicu aktivator utama dari respon inflamasi NF-k [118]. Pensinyalan NF-k adalah pengatur homeostasis jaringan yang terkenal dan peran sentralnya dalam penuaan kulit baru-baru ini digarisbawahi [119]. Aktivasi NF-k yang diinduksi oleh ROS mendorong peningkatan sitokin proinflamasi dan MMP dan menurunkan sintesis kolagen TGF- dan tipe I [119]. Sitokin proinflamasi (interleukin (IL)-1, IL-6, dan faktor nekrosis tumor (TNF)-c) merangsang respon inflamasi dan meningkatkan aktivasi NF-k 93]. Ditemukan bahwa ekspresi NF-k dapat meningkat pada tikus depleter DNA mitokondria (mtDNA) dan setelah mengembalikan fungsi mitokondria, ekspresi NF-k dapat dikurangi. Data ini mengkonfirmasi bahwa pensinyalan NF-k adalah mekanisme kunci yang berkontribusi pada patologi folikel kulit dan rambut[120]. Karena panjang gelombang yang lebih panjang, UVA mencapai fibroblas dermal in vivo dengan aktivasi ekspresi gen antioksidan yang dimediasi Nrf2-. Tidak seperti UVA, UVB tidak mengaktifkan Nrf2 di sel kulit atau bahkan tampaknya memiliki efek penghambatan [121]. Namun, vitamin D: derivatif, yang merupakan produk dari aksi UVB, mengaktifkan pensinyalan Nrf2 [122]. Nrf2 endogen sangat penting untuk perlindungan sel-sel kulit terhadap kerusakan oksidatif dan untuk mengatur keseimbangan redoks selama penuaan kulit [123,124]. Banyak penelitian in vitro dan in vivo menegaskan pentingnya faktor transkripsi Nrf2 dan sinyal hilirnya dalam perlindungan UV [125.126].

Memang, penuaan kulit manusia terutama didorong oleh peristiwa oksidatif. Produksi ROS yang ekstensif dan aktivitas pemulungan yang tidak mencukupi atau disfungsi mitokondria adalah peristiwa penting dalam penuaan kulit yang disebabkan oleh stres oksidatif. Tingginya kadar ROS menyebabkan kerusakan oksidatif lipid, protein, genomik, dan mtDNA, dan juga dapat menguras dan merusak sistem pertahanan antioksidan kulit (baik yang non-enzimatik maupun enzimatik)[85,127].

Mengumpulkan bukti mendukung hubungan yang kuat antara disfungsi mitokondria dan proses penuaan [126]. Banyak penelitian menunjukkan penurunan kandungan mtDNA dan jumlah mitokondria selama penuaan. Diperkirakan bahwa disfungsi mitokondria berperan dalam percepatan penuaan seluler, terlihat pada usia lanjut [128-130]. Selanjutnya, mitokondria diyakini berkontribusi pada 90 persen ROS yang dihasilkan dalam sel [95]. mtDNA, sebagai target penting untuk ROS, sangat rentan terhadap kerusakan oksidatif dan memiliki mekanisme perbaikan DNA yang tidak efisien [96,131]. Penurunan fungsional mitokondria menyebabkan efek lingkaran setan yang berkontribusi pada peningkatan lebih lanjut dari produksi ROS [127.132].

3. Efek Vitamin D3 pada Kulit

3.1. Jalur Dampak pada 1 Kulit

Paparan berlebihan terhadap sinar matahari UVR mempercepat penuaan kulit dan dapat memicu kanker kulit [133].oteflavonoidNamun, UVR memainkan peran yang menguntungkan dalam regulasi banyak fungsi kulit [56,/7,134]. UVB yang sama, bertanggung jawab atas peningkatan kanker kulit non-melanoma, diperlukan untuk vitamin D: produksi di kulit yang memasok lebih dari 90 persen vitamin D: kebutuhan tubuh [44,55,135]. Di kulit, vitamin D3 sangat penting untuk pembentukan penghalang epidermis dan folikel rambut, dan kekurangannya telah dikaitkan dengan banyak gangguan kulit proliferatif dan inflamasi [20,2944,136].

Setelah penyerapan UVB,7-DHCI diubah menjadi vitamin D; di kulit, suatu proses yang dipercepat oleh energi panas. Paparan UVB yang berkepanjangan juga dapat menghasilkan tachysterol (T3) dan lumisterol (L3)24,97]. Reaksi ini non-enzimatik dan tergantung pada dosis UVB dan suhu. Vitamin D3 dapat diaktifkan melalui jalur kanonik dan non-kanonik dengan aktivasi serupa dari L3 ke metabolit aktif biologis (Gambar 1). Pada jalur klasik, vitamin Da dihidroksilasi menjadi 25-hidroksivitamin D;(25(OH)D3) oleh CYP2R1 dan/atau CYP27A1 di hati dengan hidroksilasi lebih lanjut oleh CYP27B1 di ginjal, kulit, dan jaringan lain ke metabolit biologis aktif 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23.139.147.148]. Selain itu, 20(OH)D3 dapat didefinisikan juga sebagai produk alami karena keberadaannya dalam madu [149]. L juga dapat dimetabolisme menjadi turunan aktif biologis [150-152], yang tidak dikenali oleh 7-DHC reduktase [153].

Efek genomik utama dan respons biologis dari metabolit vitamin D di kulit dimediasi melalui ikatannya dengan VDR nuklir [32,61,154-156]. Khususnya, VDR telah dilaporkan mengatur sekitar 3 persen genom mamalia karena ekspresinya yang luas di semua jaringan [4.34.157.158]. Kulit juga mengekspresikan VDR dan berfungsi tidak hanya sebagai sumber tetapi juga sebagai tempat kerja vitamin D3[28,39]. Selain itu, VDR yang diaktifkan oleh 1,25(OH) klasik, D: dapat menginduksi pensinyalan respons cepat melalui mekanisme non-genomik terkait membran berdasarkan situs pengikatan ligan alternatif [159] atau melalui aksi pada 1,25D{ {19}}reseptor MARRS [156.160.161]. Aktivitas non-genomik serupa untuk CYP11A1-turunan hidroksi masih belum ditetapkan. SNP dapat mempengaruhi aktivitas VDR yang mendukung perkembangan melanoma dan tumor kulit non-melanoma [162.163]. VDR berfungsi sebagai penekan tumor [164] dan penurunan ekspresinya dikaitkan dengan perkembangan melanoma kulit |165.166].vitamin c puritanSebaliknya, ekspresi VDR nuklir telah ditemukan meningkat secara signifikan (sedang hingga kuat) pada karsinoma sel skuamosa (SCC) dan karsinoma sel basal (BCC) dibandingkan dengan kulit normal [167.168]. Dengan demikian, menargetkan VDR dengan sekosteroid vitamin D (terutama yang rendah kalsemia) akan rasional dalam pencegahan, atenuasi, atau terapi kanker kulit [62,64.169].

Gambar 1. Jalur vitamin D nonkanonik; dan aktivasi lumisterol(L3) (dicetak ulang dari [61] dengan izin dari Springer). D, L, dan 7-DHC adalah substrat untuk CYP11A1 yang menghasilkan turunan hidroksi yang sesuai. Dalam kasus L, dan 7-DHC, rantai samping dapat dipecah oleh CYP11A1 untuk menghasilkan 7DHP atau pL yang dapat dimetabolisme lebih lanjut oleh enzim steroidogenik (ES). Di kulit, UVB bekerja pada 5,{{ 11}}diena dapat menyebabkan produksi turunan D, La, dan T3 dengan rantai samping yang panjang penuh dan turunan PD, pL, dan pT dengan rantai samping yang lebih pendek. Sementara cut-off untuk UVC/UVB adalah 280 nm, kami menunjukkan kisaran 290-315 nm karena panjang gelombang di bawah 290 nm disaring oleh lapisan ozon, dan tidak ada pra-D tambahan; diproduksi di atas 315 nm [170]. 7DHC, 7-dehidrokolesterol;7DHP, 7-dehidropregnenolon; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, vitamin D3; L3, lumisterol; T3, takisterol; OH, gugus hidroksil; nomor sebelum OH, nomor karbon dengan OH; nomor dalam subskrip setelah (OH), jumlah gugus hidroksil.

CYP11A1-turunan hidroksida dapat mengatur beberapa fungsi kulit melalui reseptor nuklir lain seperti reseptor yatim terkait asam retinoat (ROR) dan y, yang diekspresikan di kulit [171]. Vitamin D nonklasik yang diproduksi secara endogen; turunan hidroksi, 20(OH)D3: dan 20,23(OH)2D3 dapat bertindak sebagai agonis terbalik RORa dan Rory yang lemah [155.171.172]. Selain itu, turunan hidroksi ini dapat memberikan efek anti-inflamasi dan dapat menghambat perkembangan tumor di kulit melalui mekanisme yang dimediasi RORy [173].

Sebagai alternatif, turunan vitamin D3 1,25(OH)2D3 dan CYP11A1-yang dimulai klasik dapat bertindak sebagai agonis pada reseptor aril hidrokarbon (AhR)[174] dan reseptor X hati (LXR)[175]. Selain itu, aktivasi AhR di jalur kanonik teratas untuk 20,23(OH)2D3[174]. Reseptor ini mengatur proliferasi sel, inflamasi, dan melanogenesis di kulit [176]. Meskipun banyak ligan berbeda dapat menargetkan AhR. beberapa studi fungsional dan pemodelan molekul dapat memprediksi bahwa transduksi sinyal sekosteroid lebih lanjut mengarah pada penurunan regulasi respons proinflamasi [177], detoksifikasi, dan aksi antioksidan [61,174].

Untuk meringkas, vitamin D klasik dan baru yang aktif secara biologis; metabolit mengerahkan afinitas yang berbeda untuk beberapa reseptor di kulit, dan melalui modulasi mereka, mereka dapat mempengaruhi patologi kulit yang berbeda. Selain itu, untuk bekerja pada VDR, bentuk aktif vitamin D dapat bekerja pada reseptor nuklir alternatif termasuk reseptor ROR, AhR, LXR, dan 1,25D3-MARRS. Bentuk aktif vitamin D3 memiliki berbagai fungsi, yang sebagian tumpang tindih dalam efek antiinflamasi, antimikroba, antiproliferatif, diferensiasi, antifibrotik, dan antioksidan pada kulit [20,38,63,141,145,178].sistancheBersama dengan produk turunan vitamin D, 1,25(OH), D, CYP11A1-berkarakteristik terbaik, dan L3 menunjukkan sifat fotoprotektif terhadap kerusakan kulit akibat UVR(Gambar 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Efek pada Fungsi Kekebalan Kulit

Vitamin D; dan analog serta prekursornya memainkan peran kompleks yang penting dalam regulasi sistem imun bawaan dan adaptif, termasuk di kulit [8,184,185]Ada hubungan yang jelas antara defisiensi vitamin D dan insiden infeksi dan penyakit kulit yang diperantarai imun [31,186-188]. Ekspresi VDR telah ditemukan di hampir semua sel imun termasuk T- dan B-limfosit (Lym), makrofag, sel mast, sel natural killer (NK), dan sel T regulator (Tregs), tetapi diatur secara berbeda. 189]. Monosit, misalnya, kehilangan tingkat ekspresi VDR selama diferensiasi menuju makrofag dan sel dendritik (DC) [190.191]. Tindakan imunomodulator dari metabolit vitamin D3 aktif termasuk induksi Treg [192] dan T-helper-2(Th2)-Lym, bersama dengan penurunan regulasi proinflamasi Th1/Th17/Th9-Lym [193] 1,25(OH)2D3 dapat memiliki efek langsung dan tidak langsung pada T-Lym [194]. Efek tidak langsung didasarkan pada sitokin yang diturunkan dari DC, yang memodulasi respon Th-Lym [30]. Secara langsung, 1,25(OH)D3 dapat menekan produksi sel imun dari sitokin inflamasi seperti interferon-gamma (IFN-y), TNF-x, dan IL-2 (sitokin Th1), IL{{38} }/21(sitokin Th17), dan sitokin Th9[193.195.196], sementara itu meningkatkan baik tingkat IL anti-inflamasi-10 dari Treg[197] atau Th2-IL turunan-4 [198]. Akibatnya, vitamin D menggeser Respon inflamasi menuju respon Th2 yang lebih tolerogenik dengan peningkatan CD4 plus CD25 plus Treg tercermin dalam perubahan profil sitokin di kulit [19]. Selain itu, 1,25(OH)2D: mempengaruhi B-Lym yang diaktifkan dengan menginduksi apoptosis[200], menekan aktivasi sel mast yang bergantung pada imunoglobulin E (IgE) [201,202], dan meningkatkan produksi IL-10 [203] Sintesis IL-10 yang ditingkatkan berkontribusi pada penekanan inflamasi yang diperantarai sel mast dan reaksi alergi terkait IgE [201].1,25(OH)2D; dan analognya secara langsung mengatur ekspresi gen peptida antimikroba (AMP) dalam sel imun bawaan [204.205]. Selain itu, telah ditemukan bahwa vitamin D mampu menginduksi penting untuk pertahanan antimikroba, produksi cathelicidin (LL37)[204] dan untuk memodulasi aktivitas fagositosis makrofag dan sel NK[193]. Selain itu, vitamin D memberikan efek imunosupresif melalui modulasi sel Langerhans epidermis [206] dan proliferasi jumlah Treg [184.185.197].

CYP11Al juga diekspresikan dalam sel imun [207], di mana vitamin D dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi turunan hidroksi aktif secara biologis [31,39]. Melalui aktivasi VDR atau melalui penghambatan aktivasi yang dimediasi Rory, 20(OH)D3 dan 20,23(OH)2D3, seperti 1,25(OH)2D3, dapat melemahkan diferensiasi Th17, serta pembentukan dan aktivitas sitokin inflamasi IL-17 oleh sel imun [155,208,209]. Dengan demikian, peradangan kulit terkait Th17-dapat berhasil dimodulasi melalui agonis terbalik Rory seperti turunan Dg-hidroksi yang diturunkan dari CYP11A1-, menyebabkan regulasi sistem kekebalan dan resistensi terhadap autoimunitas [210,211]. Penghambatan terbaru dari arthritis autoimun yang diinduksi kolagen oleh CYP11A1-berasal 20(OH)D3 dilaporkan [212]. 3.3.Dampak pada Penuaan Kulit

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hiperkalsemia dalam dosis tinggi) melalui penekanan respon imun oleh T- dan B-lym [155,212].

Metabolit vitamin D aktif dapat melindungi kulit dari efek berbahaya dari agen pemicu penuaan kulit, termasuk UVR, polusi, dan infeksi mikroba [179,226-230]. Telah ditunjukkan bahwa pemberian oral vitamin D dosis tinggi: segera setelah paparan UVB dapat membalikkan dengan cepat kerusakan kulit yang diinduksi foto dengan mengurangi peradangan dan induksi mekanisme perbaikan penghalang epidermis [38]. Ada bukti eksperimental yang kuat bahwa vitamin D dan L hidroksiderivatif aktif dapat menginduksi, dengan cara yang bergantung pada dosis, respons antioksidan dan membalikkan produksi ROS yang dimediasi UVB di keratinosit dengan aktivasi Nrf2 yang bekerja untuk sitoprotektif dan detoksifikasi, sehingga melemahkan photoaging. 122]. Oleh karena itu, mereka berfungsi sebagai agen pelindung terhadap stres oksidatif yang diinduksi UVB dalam sel, pra-perawatan dengan masing-masing metabolit aktif ini selama 24 jam sebelum iradiasi UVB 50 mJ/cm²）【122】. Turunan hidroksi ini merangsang ekspresi gen respons antioksidan hilir Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1, dan SOD-2) serta ekspresi HO{{20 }}, CAT, dan MnSOD pada tingkat protein[122]. Faktor transkripsi Nrf2 memainkan peran penting dalam mendeteksi ROS dan RNS yang berlebihan dan dalam induksi mekanisme yang melawan kerusakan oksidatif dan pigmentasi kulit yang dihasilkan oleh UVA [121.125.231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, pengurangan CPD yang diinduksi UVB dan fragmentasi DNA in vivo [181,182] dan in vitro [178]. Selain itu, baik 20(OH)D, dan 20,23(OH), D, merangsang diferensiasi, menghambat proliferasi, dan menurunkan regulasi respons proinflamasi pada keratinosit melalui penurunan aktivitas NFk [240,241]. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa tidak hanya pra-perawatan, tetapi juga pasca-perawatan keratinosit dengan turunan D, dan L3 CYP11A1-dapat membalikkan kerusakan yang diinduksi UVB [37,230].

Selain itu, 1,25(OH)2D: dapat menginduksi pengurangan apoptosis sel kulit yang cepat dan tergantung dosis, dan dapat meningkatkan perbaikan CPD dan mengurangi kerusakan DNA oksidatif melalui autophagy dan mitofag yang hemat energi non-genomik [227], sehingga berkontribusi pada mekanisme fotoproteksi kulit intrinsik [242].

4. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Vitamin D: dan metabolit aktifnya memberikan berbagai efek antipenuaan dan (foto) perlindungan pada kulit. Ini dicapai melalui imunomodulasi yang mencakup tindakan anti-inflamasi dan regulasi program proliferasi dan diferensiasi keratinosit untuk membangun penghalang epidermis yang diperlukan untuk mempertahankan homeostasis kulit. Selain itu, mereka menginduksi respon antioksidan, menghambat kerusakan DNA dan menginduksi mekanisme perbaikan DNA untuk melemahkan penuaan kulit dini dan kankerogenesis. Tindakan serupa dapat diberikan pada metabolit lumisterol. Oleh karena itu, bentuk aktif vitamin D: termasuk turunan hidroksinya yang kanonik (1,25(OH), D,) dan nonkanonik(CYP11A1-dimulai)D3-hidroksi, serta L3- turunannya, adalah agen yang menjanjikan untuk pencegahan, pelemahan, atau pengobatan penuaan kulit dini bila dioleskan. Diharapkan bahwa mereka akan melemahkan photoaging dan mungkin memperbaiki kerusakan yang ada yang disebabkan oleh stresor eksternal. Mekanisme aksi akan melibatkan interaksi dengan reseptor nuklir termasuk VDR. AhR, LXR, agonis terbalik pada ROR dan Rory, dan tindakan nongenomik melalui reseptor MARRS 1,25D3-dan interaksi dengan situs pengikatan nongenomik VDR. Mekanisme pengaturan yang dipengaruhi oleh turunan D: dan L3 akan mencakup aktivasi Nrt2 dan p53 dan penurunan regulasi jalur pensinyalan NFk atau regulasi fungsi mitokondria. Untuk mencegah penuaan kulit, vitamin D3 dan lumisterol atau turunannya dapat diberikan secara oral dan/atau topikal. Bentuk lain dari aplikasi parenteral dari prekursor vitamin D3 harus dipertimbangkan untuk menghindari penyaluran metabolismenya ke 25(OH)D, yang tidak dikenali oleh enzim CYP11A1[243]. Kemanjuran vitamin D yang dioleskan secara topikal; dan turunan L3 membutuhkan evaluasi klinis lebih lanjut dalam uji coba di masa depan.

Artikel ini diambil dari Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms