Status Perlindungan Saraf Saat Ini pada Penyakit Jantung Bawaan Bagian 2

3. Studi Praklinis Perlindungan Saraf Ibu untuk Penerjemahan di Masa Depan

Tetrahidrobiopterin

Tetrahydrobiopterin (BH4) adalah komponen kunci fungsi sintase NO neuronal. Selama hipoksia serebral, kadar BH4 terkuras, menyebabkan pelepasan NO sintase neuronal dan selanjutnya terjadi pergeseran produksi dari NO menjadi peroksinitrit [59,60].

Tetrahydrobiopterin merupakan obat antikolinesterase penting yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit seperti penyakit Alzheimer pada lansia. Selain mengobati penyakit, tetrahydrobiopterin juga dapat meningkatkan daya ingat.

Penelitian menunjukkan bahwa tetrahydrobiopterin dapat meningkatkan daya ingat dengan meningkatkan kadar asetilkolin di otak. Asetilkolin adalah neurotransmitter yang berperan penting dalam fungsi normal otak dan pemeliharaan memori. Seiring bertambahnya usia, kadar asetilkolin dalam tubuh secara bertahap menurun, menyebabkan melemahnya daya ingat. Tetrahydrobiopterin dapat membantu mengisi dan mempertahankan kadar asetilkolin di otak, sehingga meningkatkan daya ingat.

Selain itu, tetrahydrobiopterin juga dapat meredakan gejala seperti kecemasan dan depresi, membuat orang merasa lebih stabil, serta membantu meningkatkan daya ingat.

Oleh karena itu, tetrahydrobiopterin adalah pilihan yang sangat baik bagi mereka yang perlu meningkatkan daya ingat. Namun, obat apa pun harus digunakan dengan hati-hati di bawah bimbingan dokter dan diminum sesuai petunjuk. Di saat yang sama, menjaga gaya hidup sehat juga merupakan cara penting untuk meningkatkan daya ingat, seperti pola makan seimbang, olahraga ringan, dan menjaga tidur yang nyenyak. Hanya dengan mengambil tindakan komprehensif Anda dapat menikmati hidup sehat dan bahagia. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Kerusakan yang diakibatkan oleh interaksi peroksinitrit dengan DNA dan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif meningkatkan kematian sel apoptosis dan nekrotik, yang pada akhirnya berpuncak pada cedera neurologis [61].

Dengan demikian, mengatasi kelelahan BH4 dapat bermanfaat dalam melindungi terhadap cedera WMI dalam konteks hipoksia. Sebuah studi terbaru dari Romanowicz et al. menguji hipotesis ini pada model tikus hipoksia yang meniru perkembangan manusia pada trimester ke-3 [62].

Dalam percobaan mereka, mereka mengungkapkan bahwa pengobatan BH4 mencegah mielinasi tertunda terkait hipoksia kronis dan mengurangi populasi oligodendrosit dewasa sekaligus menurunkan apoptosis secara luas, meskipun tidak secara spesifik inoligodendrosit. Yang terpenting, tikus yang diberi BH4-menunjukkan koordinasi sensorik motorik yang terlindungi dibandingkan dengan tikus kontrol. Data ini menjanjikan, menunjukkan kemungkinan penggunaan tambahan dari agen yang disetujui FDA untuk terapi neuroprotektif prenatal.

4. Studi Klinis Perlindungan Saraf Peri-Operatif

4.1. Kortikosteroid

Kortikosteroid telah digunakan dalam bedah jantung selama lebih dari 60 tahun. Mekanisme kerjanya meliputi modulasi respon inflamasi sistemik terkait CPB [63] dan kemungkinan melawan insufisiensi adrenal relatif terkait pembedahan [64].

Beberapa penelitian terkontrol secara acak menunjukkan bahwa steroid perioperatif mengurangi penanda inflamasi pasca CPB [65-67] Namun, penggunaan kortikosteroid intraoperatif dalam bedah jantung kongenital korektif masih menjadi topik perdebatan [68]. Meskipun banyak percobaan yang dilakukan, efek neurologis jangka panjang dari kortikosteroid masih belum diteliti [69,70]. Baru-baru ini, analisis sekunder dari uji coba dua pusat, double-blind, acak, terkontrol plasebo oleh Zyblewski et al. akhirnya menawarkan gambaran sekilas tentang efek neuroprotektif dari metilprednisolon [71].

Mereka menemukan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor Perkembangan Bayley-III selama 12-bulan dan tingkat biomarker cedera otak pasca operasi antara pasien yang menerima metilprednisolon atau plasebo intraoperasi. Saat ini, uji coba fase 3 yang menyelidiki keamanan dan kemanjuran metilprednisolon pada bayi yang menjalani operasi jantung dengan CPB sedang berlangsung.

Uji coba ini, jika selesai, akan menjadi salah satu uji coba terbesar yang pernah ada dan diharapkan dapat memberikan jawaban yang jelas mengenai penggunaan kortikosteroid untuk operasi jantung bawaan.(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, diakses pada 3 November 2021) .

4.2. Prakondisi Iskemik Jarak Jauh

Prakondisi iskemik adalah strategi perlindungan terhadap cedera otak reperfusi iskemia dan didefinisikan sebagai pengenalan periode iskemia sementara sebelum periode iskemia yang berkepanjangan seperti henti sirkulasi hipotermia [72]. Konsep prakondisi iskemik jarak jauh (RIPC) serupa namun dibedakan berdasarkan kemampuannya untuk melindungi organ yang terpisah dari organ yang terkena iskemia sementara [72].

Beberapa penelitian pada hewan telah menunjukkan efek RIPC dalam perlindungan cedera otak akibat stroke dan henti sirkulasi hipotermia [72-74]. Hasilnya, banyak uji klinis telah diluncurkan untuk menerjemahkan hasil ini ke dalam konteks klinis. Gaynor dkk. baru-baru ini menerbitkan uji coba kontrol acak yang mengevaluasi RIPC dan intervensi palsu pada neonatus sebelum dimulainya CPB [75].

Mereka mengidentifikasi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian WMI atau perubahan perubahan volume WMI antar kelompok. Percobaan lain melaporkan kurangnya perbedaan hasil perkembangan saraf ketika mengukur enolase spesifik neuron (NSE) dan tingkat S100B pasca operasi [76]. Namun, mereka mengamati efek kardioprotektif dengan penurunan kadar Troponin1 dan Creatine Kinase-MB pasca operasi pada pasien yang menerima RIPC.

Meskipun studi-studi ini memberikan pemahaman yang lebih baik mengenai efek langsung RIPC pasca-operasi, uji klinis yang sedang berlangsung di Amerika Serikat akan menguraikan RIPC dalam jangka panjang dengan menjadi uji coba pertama yang melaporkan Skor Perkembangan Bayley 12-bulan dalam pasien PJK (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, diakses pada 3 November 2021).

4.3. Sel Stroma Mesenkim

Sel stroma mesenkim (MSC) adalah agen terapi potensial untuk cedera otak hipoksia karena sifat imunomodulator dan regeneratifnya [77]. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa MSC mempercepat remielinisasi white matter melalui aktivasi progenitor oligodendrosit endogen, meningkatkan neurogenesis dari progenitor saraf zona subventrikular, dan mengatur aktivasi mikroglia setelah serangan otak hipoksia-iskemik [78,79].

Sebuah penelitian laboratorium baru-baru ini menunjukkan bahwa pengiriman MSC melalui CPB memiliki potensi untuk mengurangi efek CPB pada sel induk saraf/progenitor dan untuk mendorong migrasi neuroblas di zona subventrikular [79]. Dalam penelitian tersebut, MSC diberikan secara intraoperatif dibandingkan sebelum operasi karena penggunaan CPB dalam pembedahan jantung menyediakan akses arteri yang mencegah hilangnya MSC di paru-paru yang diamati selama injeksi vena. Kepraktisan metode penyampaian ini baru-baru ini dinilai dalam model CPB ex vivo.

Studi ini menemukan bahwa pemberian MSC tidak mengganggu fungsi oksigenator dan tidak menimbulkan respon imunogenik pada inang [80]. Temuan-temuan ini bersama-sama telah mencapai puncaknya pada permulaan studi prospektif, label terbuka, dan pusat tunggal fase 1 yang akan menentukan keamanan dan kelayakan pemberian MSC pada pasien dengan PJK serta perbedaan perkembangan saraf, pencitraan saraf, dan inflamasi pasca operasi (https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, diakses pada 3 November 2021).

4.4. Eritropoietin

Erythropoietin (EPO) telah diteliti sebagai intervensi farmakologis neuroprotektif potensial pada neonatus [81]. Meskipun meta-analisis sebelumnya dari empat uji coba acak oleh Hendrik et al. menunjukkan EPO mengurangi risiko gangguan perkembangan saraf yang diukur dengan skor Indeks Perkembangan Mental pada usia 18 hingga 24 bulan [82], sebuah uji coba acak baru-baru ini oleh Juul dkk. menunjukkan pemberian EPO dosis tinggi pada bayi yang sangat prematur tidak menurunkan risiko gangguan perkembangan saraf parah atau kematian pada usia 2 tahun [83].

Selain itu, uji klinis yang secara khusus berfokus pada efek intraoperatif dan perioperatif dari pemberian EPO gagal menunjukkan peningkatan hasil perkembangan saraf yang signifikan pada usia 1 tahun pada neonatus yang menjalani operasi transposisi D pada pembuluh darah besar, sindrom jantung kiri hipoplastik, atau rekonstruksi lengkung aorta. meskipun dengan ukuran sampel yang kecil [84].

Namun demikian, penelitian ini menunjukkan bahwa dosis EPO yang dipelajari aman pada neonatus dan memerlukan penelitian yang tepat di masa depan untuk menjelaskan efek sebenarnya dari EPO terhadap perkembangan saraf pada pasien PJK setelah operasi korektif neonatal.

4.5. Dexmedetomidine
Penggunaan anestesi yang berkepanjangan dan berulang menghasilkan risiko penting perkembangan neurotoksisitas pada pasien PJK [85,86]. Dexmedetomidine, suatu agonis reseptor adrenergik 2, telah dieksplorasi dalam beberapa penelitian untuk menguji sifat neuroprotektifnya pada populasi PJK [87-89].

Hasilnya menunjukkan hubungan antara pemberian Dexmedetomidine dan penurunan tingkat biomarker cedera neurologis, NES dan S{0}}B, dan telah mengarah pada dimulainya uji klinis yang sedang berlangsung pada populasi pasien PJK (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, diakses pada 3 November 2021).

Selain itu, penelitian lain mengenai penggunaan Sevoflurane dan strategi anestesi spesifik telah bergabung dengan Dexmedetomidine dalam fase uji klinis dan dapat menghasilkan wawasan berharga tentang cara meningkatkan pelestarian fungsi neurologis pada pasien PJK yang menjalani operasi jantung (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, diakses pada 3 November 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, diakses pada 3 November 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, diakses pada 3 November 2021, https ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, diakses pada 3 November 2021).

Meskipun dexmedetomidine aman dan efektif, dexmedetomidine diketahui memiliki toksisitas jantung termasuk bradikardia dan hipotensi. Penyesuaian dosis harus dipertimbangkan terutama pada neonatus yang izinnya berkurang [90]

4.6. Kontrol Glikemik yang Ketat

Perkembangan saraf telah dinilai dalam konteks kontrol glikemik perioperatif. Studi yang menghubungkan hipoglikemia neonatal dengan hasil perkembangan saraf yang merugikan dan hiperglikemia dengan aktivasi mikroglial dan kerusakan saraf pada hipokampus dan korteks frontal telah menetapkan pentingnya mempertahankan keadaan euglikemik pada neonatus [91,92].

Hal ini menimbulkan gagasan bahwa mungkin terdapat peran kontrol glikemik yang ketat dalam perawatan neonatus dengan PJK. Pada tahun 2016, Sadhwani dkk. melaporkan hasil uji coba dua pusat, prospektif, acak yang menilai perkembangan saraf bayi pada pasien PJK yang diacak ke kontrol glikemik ketat atau perawatan standar pasca operasi, pada akhirnya tidak menemukan perbedaan dalam skor perkembangan saraf pada usia 1 tahun antar kelompok [93].

Selanjutnya penelitian dan analisis post hoc-nya oleh Agus dkk. mengungkapkan bahwa walaupun infeksi berkurang pada bayi berusia lebih dari 60 hari dalam kelompok kontrol glikemik yang ketat, kontrol glikemik yang ketat tidak menyebabkan perbedaan dalam angka kematian, lama rawat inap, atau tingkat infeksi secara keseluruhan [94].

4.7. alopurinol

Xantin oksidase adalah sumber radikal oksigen bebas yang kuat, terutama superoksida. Allopurinol adalah penghambat xantin oksidase, yang mengurangi produksi radikal oksigen [95]. Dalam model cedera otak hipoksia-iskemik akut pada hewan pengerat, allopurinol terbukti mengurangi cedera otak melalui sifat antioksidannya yang didasarkan pada kemampuannya untuk mengkhelat besi yang tidak terikat dan menangkap radikal hidroksil bebas [96].

Beberapa studi klinis menunjukkan kemungkinan efek neuroprotektif pada neonatus dengan HIE. Gunes et al. kemudian menemukan dalam uji klinis acak kecil pada neonatus dengan HIE bahwa pengobatan allopurinol dikaitkan dengan hasil perkembangan yang lebih baik dibandingkan dengan pengobatan placeboat pada usia satu tahun [97]. Tindak lanjut selama empat sampai lima tahun dari uji coba terpisah pada pasien asfiksia secara umum tidak menunjukkan perbedaan dalam angka kematian atau hasil perkembangan yang merugikan [98].

Namun, analisis subkelompok menunjukkan penurunan dampak buruk yang parah yang didefinisikan sebagai kematian atau kecacatan parah pada neonatus dengan HIE sedang yang menerima allopurinol. Walaupun efek allopurinol dalam konteks PJK tidak diketahui, penelitian ini telah menunjukkan manfaat potensial pada model hewan dan neonatus dengan ensefalopati.

Uji coba prospektif acak fase 3 yang saat ini sedang berlangsung di Belanda mempelajari pemberian allopurinol perioperatif dan pascakelahiran pada pasien PJK (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, diakses pada 3 November 2021).

5. Studi Praklinis Neuroproteksi Peri-Operatif untuk Penerjemahan Masa Depan

5.1. H2 yang dihirup

Gas H2 adalah agen potensial yang mampu mengatasi cedera neurologis terkait CPB. Diketahui bahwa pembentukan anion superoksida dan produksi radikal hidroksil toksik terjadi pada gangguan neurodegeneratif dan inflamasi saraf [99]. Tanpa mekanisme detoksifikasi endogen untuk menetralisir radikal hidroksil ini ,manusia rentan terhadap cedera sel dan peningkatan apoptosis yang terjadi ketika spesies oksigen reaktif (ROS) berinteraksi dengan komponen seluler [100]. Gas H2 mungkin dapat mengisi defisit ini melalui perannya sebagai agen pereduksi [101].

Memang benar, peningkatan skor neurologis, fungsi miokard, dan kelangsungan hidup telah dikaitkan dengan pengobatan gas H2 dalam penelitian yang membandingkan hewan pengerat yang diobati dengan H2-dengan hewan pengerat yang hanya diobati dengan hipotermia terapeutik setelah 5 menit serangan jantung akibat asfiksia [102]. Hasil ini dipadukan dengan hubungan CPB dengan hipoksia serebral telah menyebabkan penelitian lebih lanjut mengenai model CPB. Baru-baru ini Cole dkk. mempelajari pemberian gas H2 2,4% sebelum dan sesudah operasi secara kontinyu pada model babi aneonatal dengan cedera hipoksia-iskemik serebral yang diinduksi CPB [103].

Mereka menemukan bahwa pemberian gas H2 menghasilkan tingkat kelangsungan hidup utuh secara neurologis yang lebih tinggi, meningkatkan skor defisit neurologis, dan volume WMI yang lebih rendah baik melalui MRI maupun analisis histologis. Hasil positif dari penelitian ini membuat penulis menyarankan kemungkinan penerapan H2 pada bedah jantung PJK sebagai terapi bedah jantung. serta dalam pengaturan oksigenasi membran ekstrakorporeal, infark miokard, dan stroke.

5.2. Oksida Nitrat yang dihirup

Selain CPB, penghentian sirkulasi hipotermia dalam (DHCA) mempotensiasi perkembangan cedera neurologis pada pasien PJK. Salah satu penyebabnya adalah terganggunya proses pengaturan oksida nitrat (NO) termasuk iskemia/reperfusi, autoregulasi aliran darah otak, dan aktivasi mikroglial [104]. Penggunaan inhalasi NO (iNO) selama CPB pediatrik telah menjadi populer dan beberapa percobaan telah dilaporkan [105,106].

Studi-studi ini menunjukkan peningkatan hasil pasca operasi yang ditentukan oleh efek anti-inflamasi NO tetapi tidak spesifik untuk perlindungan saraf. Penggunaan iNO memerlukan penelitian lebih lanjut. iNO memberikan efek neuroprotektifnya dengan menjaga autoregulasi otak, yang merupakan faktor penting dalam menjaga pengiriman oksigen ke otak. Mekanisme ini lebih baik didefinisikan dalam model TBI babi yang menunjukkan bahwa perlindungan autoregulasi otak dan penurunan cedera hipokampus dapat dikaitkan dengan penghambatan Endothelin1 (ET-1) dan Extraseluler Signal-Regulated Kinase (ERK)/Mitogen- Protein Kinase Teraktif (MAPK) dan upregulasi IL-6 secara simultan [107].

Penerjemahan temuan ini ke dalam model bedah jantung adalah masuk akal karena TBI dan bedah jantung memiliki gejala sisa berupa gangguan autoregulasi serebral dan kerusakan saraf. Kajimoto dkk. baru-baru ini menyelidiki efek anti-inflamasi dari Nitric Oxide yang dihirup pada model babi khususnya dalam pengaturan operasi jantung dengan DHCA [104]. Studi tersebut menunjukkan bahwa babi yang diberi iNO memiliki degenerasi saraf yang lebih sedikit, volume tubuh sel mikroglial yang lebih kecil, panjang proses dendrit yang lebih panjang, dan jumlah segmen cabang dan titik cabang terminal yang lebih banyak.

Secara keseluruhan temuan ini menunjukkan penurunan aktivasi mikroglial dan menjaga konsistensi dengan penelitian sebelumnya mengenai mekanisme neuroprotektif iNO. Hasil dari penelitian dasar ini kemungkinan akan mengarah pada studi klinis di masa depan untuk menentukan efektivitas iNO dalam mengurangi efek buruk CPB dan operasi jantung pada perkembangan saraf.

5.3. Akselerasi Berkala Seluruh Tubuh

Efek neuroprotektif yang disarankan dari percepatan periodik seluruh tubuh (pGz) juga didasarkan pada potensinya untuk memodulasi jalur yang diatur oleh NO. Didefinisikan sebagai pola ritme akselerasi dan deselerasi sepanjang sumbu kepala-ke-kaki yang mirip dengan gerakan yang dihasilkan saat mendorong kereta dorong maju mundur, pGz telah dihipotesiskan mengaktifkan jalur Nitric Oxide Synthase (eNOS) endotel melalui pembangkitan tegangan geser pulsatil [108].

Peningkatan regulasi jalur ini, pada gilirannya, meningkatkan efek jantung dan neuroprotektif melalui sifat anti-inflamasi dan anti-apoptosisnya (109). Model babi digunakan untuk menyelidiki prakondisi pGz sebagai strategi untuk perlindungan saraf dalam bedah jantung dan menemukan aktivasi eNOS yang diharapkan dan peningkatan aktivasi pensinyalan anti-apoptosis p-Akt/Akt dan Bcl/Bax [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com