Anti-Penuaan Sinergis Melalui Pemrograman Ulang Spesifik Sel Senescent

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak:Dalam ulasan ini, kami mencari strategi baru untuk membangun lingkungan mikro yang meremajakan melalui pemrograman ulang spesifik sel tua. Kami menyarankan bahwa pemrograman ulang parsial dapat menghasilkan fenotipe sekretori yang memfasilitasi peremajaan sel. Strategi ini diinginkan untuk pemrograman ulang parsial tertentu di bawah kendali untuk menghindari risiko tumor dan kegagalan organ karena hilangnya identitas seluler. Ini juga meredakan keadaan inflamasi kronis yang terkait dengan penuaan dan penuaan sekunder pada sel yang berdekatan dengan meningkatkan fenotipe sekretori terkait penuaan. Naskah ini juga berharap untuk mengeksplorasi apakah intervensi dalam penuaan seluler dapat meningkatkan penuaan dan meningkatkan perbaikan kerusakan, secara umum, untuk meningkatkan umur sehat orang dan mengurangi kelemahan. Protokol translasi klinis yang layak dan aman sangat penting dalam peremajaan dengan kemajuan pemrograman ulang yang terkontrol. Tinjauan ini membahas keterbatasan dan kontroversi dari aplikasi kemajuan ini (sambil mengatur naskah sesuai dengan skema terjemahan klinis potensial) untuk mengeksplorasi arah dan hipotesis yang memiliki nilai translasi untuk penelitian selanjutnya.

Kata kunci:penuaan; penuaan; senolitik/senostatika;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Perkenalan

Penuaan dapat didefinisikan sebagai penurunan fungsi tubuh yang bergantung waktu. Pada tingkat sel, esensinya dapat dilihat sebagai hilangnya fungsi sel normal secara bertahap disertai dengan serangkaian fenotipe penuaan [1,2]]. Faktor stres seperti disfungsi telomer, kerusakan DNA, aktivasi onkogen, dan disfungsi organel mempercepat perkembangan penuaan pada tingkat sel, menyebar melalui lingkungan mikro seluler dan mempercepat disfungsi organ di seluruh jaringan, yang berpuncak pada hilangnya semua fungsi vital tubuh. (kegagalan organ).

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

Menariknya, ada keseimbangan diri dari perbaikan setelah cedera dan pembaruan setelah penuaan dalam organisme itu sendiri.ukuran penis cistancheMekanisme penyeimbangan ini mencakup konversi sel induk istirahat menjadi sel progenitor di berbagai jaringan dalam homeostasis dinamis. Mekanisme alternatif atau anti-disfungsional bekerja pada tingkat disfungsi organel (misalnya, jalur metabolisme glikolitik mitokondria dan glutamin alternatif, aktivasi perbaikan nuklir melalui kerusakan nuklir) [3-5]. Pada tingkat jaringan, fenotipe sekretorik terkait penuaan (SASP) memiliki beberapa potensi anti-penuaan selain menjadi faktor pemicu penuaan (misalnya, interleukin-6(IL-6)dapat meningkatkan perbaikan jaringan dengan mempromosikan pemrograman ulang[6,7];interleukin-1 (IL-1) dapat mempromosikan pembersihan sel-sel tua oleh sel-sel NK yang dimurnikan dengan imun [8-10]). Penting untuk dicatat bahwa tidak ada bukti bahwa anti-penuaan dapat dicapai dengan memanfaatkan aspek-aspek bermanfaat dari penuaan itu sendiri. Tinjauan ini bertujuan untuk menunjukkan bahwa intervensi pemrograman ulang pada sel tua memiliki potensi untuk mempertahankan komponen berharga ini dibandingkan dengan penghapusan sel tua. Ada juga kemungkinan bahwa pemrograman ulang dapat dimodifikasi sendiri oleh hasil di atas, di mana penuaan mendorong pemrograman ulang: tingkat ekspresi faktor pemrograman ulang yang sama mungkin lebih efektif di lingkungan tua. Sebaliknya, efisiensi pemrograman ulang berkurang ketika lingkungan tua dikurangi atau dibalik, sehingga menghindari bahaya yang disebabkan oleh induksi berlebihan.

Untuk mengeksplorasi potensi anti-penuaan dari keseimbangan ini, ulasan ini akan membahas kemungkinan dan kelayakan pelemahan penuaan melalui interaksi antar sel sebagai berikut:

Untuk mengusulkan anti-penuaan sinergis untuk memperjelas gagasan anti-a gabungan.]

penuaan dengan beberapa faktor peremajaan dan untuk melayani penelitian berikutnya pada jalur kunci baru yang dapat diterapkan dalam kombinasi dengan jalur anti-penuaan yang dikenal. b.

Hipotesis fenotipe sekretorik muda diusulkan untuk menggeneralisasi faktor anti-penuaan (khususnya, NAD plus , en amp, GSTM2, dll. terlibat dalam anti-penuaan seluruh tubuh dengan mengatur NAD plus /NADHbalance yang bersirkulasi) yang ditemukan di secretome darah muda dan sel-sel muda dan untuk melayani terjemahan klinis dan aplikasi bersama di masa depan.

Untuk mengajukan hipotesis bahwa pemrograman ulang terkontrol (didefinisikan sebagai induksi C.

ekspresi faktor Yamanaka untuk membalikkan fenotipe penuaan sel tetapi tanpa pembentukan sel induk pluripoten yang diinduksi iPSCs) dapat secara sinergis anti-penuaan oleh fenotipe sekretori muda.

2. Karakteristik Penuaan dan Potensinya untuk Penerjemahan

2.1. "Efek Asinkron" dalam Penuaan

Seiring bertambahnya usia, penuaan organ dan jaringan yang berbeda tidak sinkron, dan sel parenkim yang melakukan fungsi biologis organ/jaringan berada dalam tahap penuaan yang berbeda [1].

Telah ditunjukkan pada tikus bahwa sel plasma dan antibodi yang mereka keluarkan menyusup ke berbagai organ, muncul di ginjal, jantung, hati, otot, lemak, paru-paru, dan timus [2]. Ini menyiratkan bahwa penuaan pada satu organ dapat memicu atau mempercepat peradangan dan disfungsi kronis terkait penuaan di seluruh tubuh melalui sirkulasi sistemik. Selanjutnya, ketika tikus mencapai usia paruh baya, sel-sel kekebalan (sel T dan B [2], makrofag M1 [11,12) secara ekstensif diaktifkan di jaringan adiposa [2]. Studi-studi ini menunjukkan bahwa penuaan dan kekebalan terkait erat, dan penuaan adalah proses "asinkron". Di sisi lain, jaringan adiposa adalah salah satu area tubuh pertama yang menunjukkan fenotipe terkait penuaan (infiltrasi sel inflamasi dan munculnya fenotipe sekretorik terkait penuaan)[1,2].

Faktanya, penghilangan sel-sel tua dapat mengurangi efek buruk dari fraksi pra-penuaan (misalnya, ablasi-senolitik sel tua) [13]. Karena penuaan seluler tidak disinkronkan, lingkungan mikro penuaan yang berasal dari sel pra-penuaan dapat menyebabkan lingkaran setan (penuaan satu organ yang mendorong penurunan di seluruh tubuh) di tingkat jaringan [1,2]. "Faktor lama" yang mendorong penuaan dapat diencerkan atau ditekan oleh "faktor peremajaan lain (ada dalam darah muda serta disekresikan oleh subkelompok heterogen sel penuaan)", sehingga bertindak sebagai agen peremajaan [14,15].bubuk cistancheMelalui transplantasi adiposit pra-penuaan, ditemukan bahwa penuaan sejumlah kecil sel prekursor adiposa cukup untuk menginduksi penuaan organ pada tikus remaja. Penghapusan sel tua yang ditransplantasikan dari tikus muda dan sel tua alami dari tikus tua alami dengan analisis oral intermiten meningkatkan penuaan (fungsi organ ditingkatkan, kelangsungan hidup meningkat 36 persen, dan risiko kematian berkurang 65 persen) [13].

Heterogenitas penuaan tercermin di satu sisi dalam kenyataan bahwa peradangan kronis berbeda di jaringan yang berbeda, khususnya dalam kenyataan bahwa SASP memiliki tingkat yang berbeda di jaringan yang berbeda [2]. Di sisi lain, itu tercermin dalam urutan penampilan sel-sel tua yang berbeda dan tingkat akumulasi yang berbeda [1].

Cistanche dapat anti-penuaan

Misalnya, di ginjal, di mana sel-sel tua meningkat secara signifikan seiring bertambahnya usia, tikus knockout Cu/Zn-superoxide dismutase(Sod1) menghasilkan tingkat penuaan seluler oksidatif yang tinggi [16]. fenotipe sekretori terkait penuaan (khususnya IL-6 dan IL-1 ) juga meningkat secara signifikan [16]. Tingkat yang lebih tinggi dari sitokin yang bersirkulasi menunjukkan bahwa fenotipe penuaan yang dipercepat mungkin disebabkan oleh peningkatan peradangan yang disebabkan oleh akumulasi sel-sel penuaan yang dipercepat [17]. Akumulasi sel-sel tua, pada gilirannya, menyebabkan peningkatan peradangan kronis [16].

Hebatnya, asinkronnya penuaan tetap ada bahkan pada sel yang menua yang sama (fibroblas pada tikus tua) [14]. Subpopulasi yang berbeda dengan fenotipe sekretorik yang berbeda mempengaruhi laju penyembuhan luka in vivo dengan mempengaruhi efisiensi pemrograman ulang [14].

Secara bersama-sama, adalah mungkin untuk mengintervensi jaringan pra-penuaan untuk keuntungan keseluruhan dengan mengambil keuntungan dari asinkron dalam penuaan [18]. Juga diketahui bahwa lingkungan mikro memiliki pengaruh utama pada keadaan penuaan sel (sel yang terpapar sekret sel tua akan menua lebih cepat)|13]. Sebaliknya, meningkatkan lingkungan mikro seluler (meningkatkan fenotipe sekretori sel muda) untuk memerangi penuaan adalah arah yang menjanjikan [19]. Secara khusus, jaringan adiposa adalah salah satu yang pertama terpengaruh oleh penuaan (juga memiliki pengaruh utama pada keadaan inflamasi yang terkait dengan penuaan)[1,2].

2.2 "Efek Sinergis" dalam Anti-Penuaan

Hal ini menunjukkan bahwa terapi darah melibatkan beberapa faktor anti-penuaan yang berbeda (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], dll). Di satu sisi, hal itu menimbulkan kontroversi [19, tetapi di sisi lain, ini juga menunjukkan bahwa manfaat yang lebih besar dapat dicapai dengan menyelaraskan berbagai faktor untuk memerangi penuaan. Anti-penuaan sinergis adalah fenomena di mana modulasi gabungan dari beberapa faktor anti-penuaan menghasilkan efek yang lebih tinggi daripada jumlah efek modulasi salah satu dari mereka secara individual. Oleh karena itu, studi tentang pola penuaan bersifat instruktif ketika menemukan jalur kritis anti-penuaan dengan potensi sinergis (misalnya, pada eukariota sederhana).

Beberapa sel ragi menunjukkan perubahan stabilitas nuklir yang signifikan selama penuaan sel dan menunjukkan penuaan ribosom, sementara yang lain mengembangkan disfungsi mitokondria. Dalam ragi dengan pola penuaan ribosom, ekspresi berlebih Sir2 (lisin deasetilase yang berkontribusi pada pembungkaman DNA ribosom) akan memperpanjang umur rata-rata ragi [24,25].ekstrak cistanche salsaEkspresi berlebihan Sir2 dan Hap4 memperpanjang umur dengan menghasilkan efek sinergis daripada efek aditif [26]. Efek sinergis serupa diamati ketika mutan umur panjang fob1A meningkatkan stabilitas rDNA yang dikombinasikan dengan ekspresi berlebih Hap4 [25]. Model ini juga menjelaskan sinergi anti-penuaan antara pembatasan kalori, mempromosikan protein aktivator heme (HAP), dan Sir2 [26]. Kedua faktor umur yang tampaknya independen ini dapat dipahami sebagai dua simpul dan target anti-penuaan utama dengan efek anti-penuaan yang sinergis. Keduanya dapat dianggap sebagai simpul anti-penuaan kritis yang perlu diatur secara bersamaan.

Dalam penelitian lain yang menggunakan Caenorhabditis elegans(C.elegans) sebagai model, gen pengatur penting yang disebut CYC-2.1(sebuah nematoda sitokrom C ortolog), sebuah sitokrom yang sangat terkait dengan penuaan mitokondria diidentifikasi. Mengurangi ekspresi CYC-2.1 mengaktifkan "respon protein yang tidak terlipat" di mitokondria, mendorong pembelahannya dan dengan demikian secara signifikan memperpanjang umur nematoda [27]. Risiko-1mutasi (C.elegans ribosomal S6Kortholog)mutasi meningkatkan umur rata-rata sebesar 20 persen , mutasi daf-2(suatu nematoda insulin growth factor 1 receptor ortholog) meningkatkan umur rata-rata sebesar 169 persen , dan mutasi ganda daf-2 dan risiko-1 meningkatkan umur rata-rata sebesar 454 persen dibandingkan tipe liar; dengan demikian, peningkatan umur panjang daf-2 dan risiko-1 mutan ganda tidak hanya aditif tetapi memiliki efek sinergis pada umur panjang [28]. Di sisi lain, TOR (target rapamycin) mengatur tingkat translasi mRNA melalui ribosomal S6 kinase (S6K)[29]; oleh karena itu, ini menunjukkan efek penuaan anti-mitokondria sinergis yang signifikan dari IIS (insulin/insulin-like signaling) dan TOR [27]. Studi ini juga menunjukkan bahwa regulasi sinergis gen protein ribosom dan fungsi mitokondria dapat meningkatkan efek sinergis faktor anti-penuaan kunci ke tingkat yang lebih besar. Ini juga menyiratkan bahwa regulasi fungsi mitokondria dapat dicapai melalui pemrograman ulang metabolik yang diinduksi oleh regulasi antar sel jarak jauh dan dapat memperoleh respons yang lebih luas dari berbagai sel dan organ metabolisme imun melalui fenotipe sekretori anti-penuaan.

Respons kerusakan DNA (DDR) yang diinduksi spesies oksigen reaktif (ROS) mengaktifkan mTORC1 melalui fosforilasi langsung protein kinase B (PKB/Akt) oleh ATM dan Akt yang diaktifkan secara langsung memfosforilasi kompleks TSC1/TSC2, dengan cara ini mengaktifkan mTORC1.

Aktivasi mTORCl mempromosikan DDR yang bergantung pada ROS, dan, melalui koaktivator transkripsi biogenesis mitokondria koaktivator peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor-gamma koaktivator-1beta (PGC-1), mempromosikan fenotipe penuaan (misalnya, ASAP) , akhirnya menghasilkan aktivasi DDR yang dimediasi ROS (upregulasi protein DR yH2A.X) dan penghentian siklus sel (dengan penurunan ekspresi p21Maf1/Cipl dan p16INK4a) [4]. Lingkaran setan yang nyata ini, jika tidak diputus, menghasilkan peningkatan penuaan. Dengan demikian, peningkatan fungsi mitokondria dan perubahan status redoks adalah faktor kunci dalam memecahkan kebuntuan ini.

Penuaan terkait disfungsi mitokondria (MiDAS) menyebabkan penurunan rasio NAD*/NADH, yang mengarah pada aktivasi AMPK dan p53, yang mengarah pada penghentian pertumbuhan sel tua (disebabkan oleh aktivasi p53, dengan piruvat mencegah penghentian pertumbuhan MiDAS tetapi memulihkan aktivitas NF-kB) dan aktivasi p53 yang dimediasi AMPK mengurangi sekresi IL-1 [3]. Ini menyiratkan bahwa ada banyak dan pola ASAP yang rumit sehingga strategi pemrograman ulang yang bergantung pada IL -6 meningkatkan efisiensi dapat memutus siklus setan DR yang bergantung pada mitokondria (MiD) -ROS dengan memodulasi rasio NAD plus / NADH (mungkin secara paralel dengan respons piruvat) sambil menanggapi promosi lingkungan mikro penuaan. Ini menyiratkan bahwa kemunculan dan persistensi lingkungan mikro peremajaan dalam darah [30] (misalnya, lingkungan mikro peremajaan endokrin), serta lingkungan mikro peremajaan kekebalan, sangat penting karena sifat sistemiknya (mempengaruhi hampir semua sel) dan luasnya efeknya. (berpartisipasi dalam hampir semua jalur terkait peremajaan).

Paparan jangka pendek terhadap Oct4, Sox2, Klf4, dan c-Myc (OSKM) (juga disebut "faktor Yamanaka") membalikkan fenotipe penuaan sel[31], menunjukkan bahwa penuaan adalah reversibel [32]. Ini berarti bahwa meremajakan sel-sel tua adalah strategi baru untuk mengganggu lingkaran setan penuaan dengan menciptakan homeostasis peremajaan dinamis di berbagai jalur bersama-sama. Namun, penting untuk dicatat bahwa penghentian prematur pemrograman ulang dapat menyebabkan kegagalan dalam peremajaan MSC [3]. Jadi, pemrograman ulang parsial (didefinisikan sebagai menginduksi ekspresi faktor Yamanaka untuk membalikkan fenotipe penuaan sel tetapi tanpa pembentukan sel punca pluripoten yang diinduksi iPSCs) adalah intervensi anti-penuaan yang potensial [31] (Gambar 1).

3. Strategi untuk Membalikkan Penuaan dan Mekanisme Potensial yang Mendasari

3.1.Terapi Berbasis Pemrograman Ulang untuk Membalikkan Penuaan

Pemrograman ulang parsial secara bersamaan memperpanjang telomer, menghambat p53, dan mengembalikan fungsi mitokondria [31]. Menariknya, telomerase reverse transcriptase overexpression pada tikus transgenik (tikus Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) menunjukkan peningkatan resistensi tumor dan ditemukan untuk mencegah degenerasi terkait penuaan (terutama atrofi) dan proses inflamasi, tingkat darah yang lebih tinggi dari IGF1, dan pengurangan fokus y-H2AX. Peningkatan toleransi glukosa dan koordinasi neuromuskular menyebabkan umur rata-rata lebih lama [40].batang cistancheJalur telomer-p53-PGC dan jaringan gen hilirnya yang mengatur status fungsional berbagai organ dan penuaan: peningkatan kadar p53(Trp53) menyebabkan penghambatan peroksisom proliferator-activated receptor-gamma coactivator-l alpha (PGC) -1o) Penghapusan germline p53 sepenuhnya mengembalikan ekspresi jaringan PGC; Ekspresi PGC-1mengembalikan respirasi mitokondria, fungsi jantung, dan alosterik glukosa [41]. Lebih lanjut, pengurangan peroksisom proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1beta (PGC-1b) melemahkan fenotipe terkait penuaan seluler [4]. Ini menyiratkan bahwa ekspresi siklik jangka pendek OSKM dapat meremajakan epigenom sel tua secara in vivo, mengurangi p16lnk4a dan SASP, dan mempengaruhi berbagai jalur regulasi terkait penuaan (seperti disfungsi mitokondria, kerusakan DNA, gangguan pelipatan protein, pemendekan telomer, dan peradangan. [31]), sehingga memberikan efek anti-penuaan yang sinergis.

Gambar 1. Kemajuan penting dalam peremajaan melalui pemrograman ulang parsial. Manukyan et al: Sembilan hari ekspresi OSKML memulihkan tingkat protein heterokromatin 1 (HP1) pada fibroblas manusia tua [32]. Ocampo et al: Ekspresi OSKM jangka pendek mengurangi fenotipe penuaan dan meningkatkan umur tikus progeria (tikus LAKI4F) [31]. Oliva et al.: Pemrograman ulang parsial (OSKM) menginduksi peremajaan stabil fibroblas manusia dewasa sebelum iPSCs terbentuk [ 34]. Horvath dkk: Steve Horvath mengembangkan "jam epigenetik" berdasarkan metilasi DNA untuk memperkirakan tingkat usia (jam Horvath)[35]. Sarkar et al.: Ekspresi OSKMNL jangka pendek memulihkan usia epigenetik (jam Horvath) dari fibroblas manusia yang sudah tua dan sel-sel endotel dengan transfeksi mRNA [36]. Lu Y et al.: Perawatan OSK mengatur ulang usia epigenetik (jam Horvath) dan memulihkan penglihatan tikus melalui vektor adeno-associated virus (AAV)[37]. Gill et al: Transient reprogramming (OSKM) meremajakan sel manusia dewasa [38]. Alle et al: Pengobatan OSKM meningkatkan umur dan meningkatkan fenotipe prematur pada tikus progeria [39].

Karena karakter penuaan "asinkron", pemrograman ulang sel tua secara istimewa mempengaruhi jaringan yang pertama kali dipengaruhi oleh penuaan (misalnya, jaringan adiposa, sistem kekebalan, dan fibroblas [1,2]). Oleh karena itu, kami memulai diskusi kami dengan jaringan adiposa (Gambar 2). Penuaan sering disertai dengan penurunan adiposit subkutan yang ditandai dengan penipisan sel prekursor adiposa [42], yang pada gilirannya menyebabkan perubahan distribusi jaringan lemak—yaitu, lebih banyak lemak putih visceral dan lebih sedikit lemak coklat [43,44] juga sebagai timbunan lemak ektopik [45].manfaat dan efek samping cistanche tubulosaTransformasi ini mengarah ke lingkaran setan yang menghasilkan lingkungan mikro yang menua melalui ketidakseimbangan dalam keadaan inflamasi dan keadaan metabolisme seluler yang terkait dengan penuaan dan, akibatnya, gangguan homeostasis seluler (proteostasis) [46].

Penuaan sel prekursor adiposa (disebabkan oleh pengurangan sirtuin 1) menyebabkan akumulasi adiposit tua [43], yang mengeluarkan faktor pro-inflamasi yang merupakan bagian pertama dari lingkungan mikro tua dan menyebabkan infiltrasi inflamasi kronis jaringan adiposa [47]. Saat penuaan mendistribusikan kembali lemak (lemak visceral meningkat), jaringan adiposa tua membawa keadaan inflamasi kronis yang terkait dengan penuaan (Mcp-1 dan l-6) ke seluruh tubuh dan secara bertahap terakumulasi.

Peningkatan jaringan adiposa putih menyebabkan penurunan kadar glutamin dalam jaringan adiposa, menyebabkan peningkatan glikolisis makrofag di jaringan adiposa, peningkatan transkripsi pro-inflamasi, dan sekresi sejumlah besar SASP ke dalam mikrosirkulasi perifer, menghasilkan bagian kedua dari lingkungan mikro tua. 48].

Makrofag M1 dalam jaringan adiposa putih tua mengkonsumsi sejumlah besar NAD plus [11,12], dan adiposit mengeluarkan lebih sedikit en amp karena penuaan [49,50], menghasilkan ketidakseimbangan rasio NAD plus /NADH sistemik (lebih rendah), yang mempercepat penuaan terkait disfungsi mitokondria dalam sel di seluruh tubuh [3], mengakibatkan ketidakseimbangan status metabolisme energi (peningkatan glikolisis) dan menciptakan bagian ketiga dari lingkungan mikro penuaan.

Gangguan metabolisme mitokondria menyebabkan peningkatan jalur glikolitik dan gangguan redoks seluler, yang mengakibatkan gangguan redoks sistemik [3,4]. Fibroblas sistemik di bawah pengaruh tiga bagian pertama dari penuaan dan penuaan mereka sendiri, mengurangi sekresi GST, memperburuk peroksidasi sistemik dan menciptakan bagian keempat dari lingkungan mikro penuaan [51].

Gangguan redoks sangat mempengaruhi stabilitas genom [5], menghasilkan banyak protein yang salah konfigurasi, yang membentuk agregat yang dikeluarkan dari sel dan adiposit, yang juga melepaskan mitokondria tua, membentuk bagian kelima dari lingkungan mikro tua [52-54].

jalur oleh overekspresi Sirt1 [43,55]) oleh overekspresi OSKM yang diinduksi doksisiklin. Pembalikan penuaan dengan pemrograman ulang dapat secara komprehensif meningkatkan indikator penuaan (penurunan p16, p21, -galaktosidase terkait penuaan, dll.) dan dapat, pada saat yang sama, memperbaiki fenotipe sekretori terkait penuaan (menurunkan Mcp-1 dan Il-6, MMP13) dan bahkan meningkatkan status metilasi histone (penurunan H3K9me3, H4K20me3)[31]. Dengan peremajaan jaringan adiposa (pemanjangan telomer, remodeling peremajaan fenotipik, dan promosi perbaikan kerusakan gen), upregulasi adiposit glutaminase 1 [56] dibalik dan oleh karena itu jaringan diselamatkan dari keadaan deplesi glutamin yang disebabkan oleh penuaan. Peningkatan kadar glutamin akan memperbaiki keadaan inflamasi kronis yang berhubungan dengan penuaan pada skala sistemik dengan mengurangi transkripsi gen proinflamasi pada makrofag di jaringan adiposa [48]. Ini berarti bahwa produksi fenotipe sekretori terkait penuaan berkurang, sehingga mendukung pemeliharaan keadaan muda di sekitar fibroblas, adiposit, dan diri mereka sendiri. Pemrograman ulang juga mendorong produksi sekretori en amp dalam vesikel ekstraseluler. Dengan mengubah NAD plus isi sel untuk mengatur keadaan metabolisme mitokondria dan homeostasis redoks, en amp mendorong peremajaan berbagai sel di seluruh tubuh (meningkatkan fenotipe sekresi pankreas dan hipotalamus, sehingga memperkuat efek anti-penuaan melalui hormon)[49,57 ]. Peremajaan makrofag tidak hanya meningkatkan peremajaan fenotipe sekretori sistemik tetapi juga melemahkan degradasi NADf melalui penurunan ekspresi CD38 [11]. Ini mungkin memiliki efek anti-penuaan sinergis dengan en amp. NAD plus dan fenotipe sekretori yang diremajakan (mungkin melalui pemrograman ulang metabolik atau peremajaan sel melalui regulasi ERK-AMPK P16 dan P53) meningkatkan kapasitas sekretori GST fibroblas. Pengiriman GSTI ke organ di seluruh tubuh melalui vesikel ekstraseluler meningkatkan homeostasis redoks seluler, menghasilkan efek anti-penuaan yang menjanjikan (meningkatkan status redoks hati dan penuaan ginjal) [51]. Secara bersama-sama, pemrograman ulang lokal melalui komunikasi seluler sistemik (en amp, YSAP, GST, dll.) menghasilkan efek anti-penuaan yang sinergis (peningkatan redoks dan ketidakseimbangan metabolisme yang disebabkan oleh penuaan mitokondria dan ketidakstabilan protein yang disebabkan oleh penuaan ribosom). Namun, perlu dicatat bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah pemrograman ulang dapat menghasilkan perubahan yang cukup dalam fenotipe sekretori dan apakah komunikasi antar sel dapat mengubah fenotipe sekretori sel yang berdekatan. (panah hitam: stimulasi langsung, panah bulat: siklus, panah putus-putus: stimulasi tentatif, panah pudar bawah: penurunan, panah pudar atas: peningkatan; garis putus-putus abu-abu menggambarkan peningkatan tingkat makro di sebelah kiri dan peningkatan tingkat mikro di sebelah kanan , keduanya dipisahkan oleh garis putus-putus hijau).

Ketidakcocokan protein mencapai batas atas pelepasan seluler dan terus menumpuk, merusak mekanisme perbaikan genetik sel, yang pada gilirannya mengganggu semua fungsi seluler menjadi keadaan kematian yang tidak dapat diubah, melepaskan limbah setelah kematiannya dan dengan demikian menciptakan bagian keenam dari lingkungan mikro tua. . (Oleh karena itu, penghapusan sederhana sel-sel tua mungkin tidak menghindari proses pelepasan sinyal penuaan selama kematian sel tua).

3.2.Mekanisme Kunci Potensial Terkait dengan Terapi Berbasis Pemrograman Ulang

3.2.1. Inhibitor Kinase Bergantung Siklin (p16INK4A)

Berbagai bukti menunjukkan keterlibatan luas p16INK4A dalam proses penuaan, yang dapat berfungsi sebagai pusat pengaturan alternatif dalam strategi anti-penuaan. Tikus dengan tingkat rendah ekspresi siklus sel kinase BubR1 mengalami percepatan penuaan serta tingkat tinggi p16NK4A dalam jaringan dengan histopatologi terkait usia [58]. Mutasi p16INK4A yang ditargetkan menyebabkan penundaan penuaan pada tikus BubR1. Penundaan ini berlangsung bersamaan dengan berkurangnya tingkat sel-sel tua. Ini mengungkapkan hubungan antara penuaan biologis dan penuaan seluler [59]. Pada tikus INK-ATTAC, di mana sel-sel tua yang mengekspresikan p16NKA secara khusus dibunuh, hilangnya sel-sel tua meningkatkan umur dan rentang kesehatan [60]. Telah diamati bahwa p16NK4A memblok fungsi E2F dan dengan demikian menghambat aktivitas promotor a-klotho untuk mempercepat penuaan [61]. P16INK4l mencegah inaktivasi fosforilasi retinoblastoma(Rb) dengan menghambat kinase yang bergantung pada cyclin D. Kemudian Rb menekan ekspresi faktor transkripsi E2F dengan merekrut histone deacetylases ke promotornya. Jalur retinoblastoma (Rb) yang diaktifkan secara bersamaan mendorong pembentukan fokus heterokromatik terkait penuaan (SAHF), yang juga menyempurnakan mekanisme pemicu penuaan p16INK4a [62].

Hal ini kontroversial apakah ada efek samping dari ablasi sel p16INK4a-positif. Penghapusan sel positif p16NK4a dapat menyebabkan efek samping fibrosis di hati dan jaringan perivaskular, yang pada gilirannya mengurangi harapan hidup [63]. Pemrograman ulang sebagian sel-sel tua merupakan salah satu solusi yang mungkin untuk masalah ini.

Artikel ini diambil dari Cells 2022, 11,830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells