Sinapsis Simetris Dan Asimetris Mendorong Gangguan Neurodegeneratif Bagian 1

Abstrak:

Pada tahun 1959, EG Gray mendeskripsikan dua jenis sinapsis berbeda di otak untuk pertama kalinya: simetris dan asimetris. Kemudian, sinapsis simetris dikaitkan dengan terminal penghambatan, dan sinapsis asimetris dikaitkan dengan sinyal rangsang.

Sinapsis simetris adalah bentuk hubungan antar neuron dan salah satu struktur kunci untuk transmisi informasi antar neuron. Menurut penelitian terbaru, sinapsis simetris berperan sangat penting dalam menjaga dan meningkatkan daya ingat di otak.

Sinapsis simetris adalah struktur plastik yang dapat diubah dan disesuaikan melalui berbagai bentuk pembelajaran dan pengalaman. Oleh karena itu, untuk meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar, melalui pembelajaran dan pelatihan berkelanjutan, pembentukan dan pengembangan sinapsis simetris di otak dapat ditingkatkan, sehingga meningkatkan efisiensi dan kecepatan transmisi informasi antar neuron.

Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa jumlah dan kualitas sinapsis simetris berkaitan erat dengan kesehatan fungsi otak dan kemampuan kognitif. Perkembangan dan perbaikan sinapsis simetris di otak dapat ditingkatkan dengan menjaga tidur yang cukup dan nutrisi yang tepat. Oleh karena itu, membentuk pola hidup dan pola makan yang sehat, serta menjaga mental dan emosi yang baik, berperan penting dalam menjaga dan meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar.

Dalam penelitian di masa depan, kita dapat mengharapkan lebih banyak penemuan, dan melalui pemahaman mendalam dan eksplorasi sinapsis simetris, metode dan teknologi yang lebih efektif dapat dikembangkan untuk membantu manusia meningkatkan fungsi otak dan kemampuan kognitif. Secara umum, dengan menjaga sikap positif dan gaya hidup sehat, kita dapat meningkatkan kuantitas dan kualitas sinapsis simetris di otak melalui pembelajaran dan pelatihan yang berkelanjutan, sehingga meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar, serta meletakkan landasan yang kokoh untuk masa depan kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Keseimbangan antara kedua sistem ini sangat penting untuk menjaga fungsi otak yang benar. Demikian pula, modulasi kedua jenis sinapsis juga penting untuk menjaga keseimbangan yang sehat.

Sirkuit otak memberikan respons yang berbeda-beda, bergantung pada jenis kerusakan dan jangka waktu cedera. Misalnya, meningkatkan sinyal simetris setelah kerusakan iskemik hanya bermanfaat selama fase akut; setelah itu, itu semakin meningkatkan kerusakan awal.

Sinapsis juga dapat diubah oleh pemain yang tidak berhubungan langsung dengannya; degenerasi saraf kronis dan jangka panjang yang dimediasi oleh protein tau terutama menargetkan sinapsis asimetris dengan menurunkan plastisitas dan fungsi saraf.

Dopamin mewakili sistem modulasi utama dalam sistem saraf pusat. Memang benar, kematian neuron-neuron paminergik otak tengah mengganggu gerak, yang mendasari penyakit Parkinson yang menghancurkan.

Di sini, kami akan meninjau studi tentang plastisitas sinapsis simetris dan asimetris setelah tiga pemicu stres berbeda: sinyal simetris pada kerusakan akut-stroke iskemik; sinyal asimetris pada penyakit neurodegenerasi-Alzheimer yang kronis dan jangka panjang; sinapsis simetris dan asimetris tanpa modulasi-penyakit Parkinson.

Kata Kunci: penyakit Alzheimer; sinapsis asimetris; dopamin; transmisi GABAergik; transmisi glutamatergik; penyakit parkinson; stroke; sinapsis simetris; tahu.

1. Pendahuluan

Pada akhir tahun 19500an, EG Gray menggunakan mikroskop elektron untuk mendefinisikan dua jenis sinapsis berbeda di sistem saraf pusat (SSP): sinapsis asimetris dan simetris [1]. Berdasarkan pencapaiannya, sinapsis asimetris (atau tipe I) ditentukan oleh kepadatan postsinaptik (PSD), lebih tebal dari fraksi prasinaptik, sedangkan sinapsis simetris (atau tipe II) menghadirkan PSD yang lebarnya serupa dengan membran prasinaptik.

Selanjutnya, sinapsis asimetris dan simetris masing-masing berkorelasi dengan sinyal rangsang atau penghambatan [2]. Meskipun kontroversial [3], saat ini terminologi ini masih digunakan untuk mengidentifikasi sinapsis rangsang dan penghambatan di sepanjang SSP.

Seperti disebutkan, PSD adalah fraksi kepadatan tinggi di membran pascasinaps dengan peran berbeda seperti memediasi aposisi membran pra dan pasca sinaptik, mengelompokkan reseptor pascasinaps, atau menggabungkan aktivasi reseptor ini ke sinyal seluler [4-6].

PSD dalam sinapsis asimetris terdiri dari protein membran (misalnya, -amino-3-hidroksi-5-metilo-4-isoxazolpropionic receptor [AMPAR], N-methyl-D-aspartate receptor [NMDAR], reseptor metabotropik, saluran ion dan molekul adhesi), scaffoldprotein (seperti protein kepadatan postsinaptik 95 [PSD-95]), dan protein pemberi sinyal [6,7].

PSD-95 adalah protein perancah paling melimpah di pascasinaps, yang memainkan peran penting dalam organisasi dengan berinteraksi dengan molekul adhesi, reseptor glutamat, dan protein pemberi sinyal melalui domain PDZ-nya [8,9].

Oleh karena itu, tingkat PSD yang tinggi-95 berkorelasi dengan PSD yang lebih besar dan peningkatan kekuatan sinaptik [10]. Sebaliknya, sinapsis simetris menampilkan komposisi berbeda dalam PSDnya, di mana reseptor asam gamma-aminobutirat (GABA)A (GABAA, ionotropik) dan GABA B (GABAB, metabotropik) bertanggung jawab untuk memediasi respons penghambatan.

Menariknya, jumlah reseptor GABAA pada membran biasanya menentukan kekuatan sinyal sinaptik penghambatan [11]. Mirip dengan PSD-95, gephyrin memainkan peran penting dalam struktur penghambatan PSD dengan mengelompokkan reseptor GABA dan bertindak sebagai protein perancah [12,13].

PSD asimetris dan simetris tidak tetap tetapi terus berubah, mencerminkan tingginya plastisitas yang ada dalam jaringan ini. Kekuatan sinapsis ini dapat dimodifikasi secara dua arah melalui mekanisme seperti potensiasi jangka panjang (LTP) atau depresi jangka panjang (LTD), antara lain [14]. Demikian pula, neurotransmiter modulasi juga dapat mempengaruhi dan mengatur transmisi sinaptik [15].

LTP dan LTD adalah bentuk plastisitas sinaptik yang terkenal. Sebagian besar pengetahuan kita tentang LTP/LTD berasal dari laporan sinapsis asimetris, dimana LTP/LTD yang dimediasi NMDA adalah yang paling banyak dipelajari [14].

Dalam sinapsis rangsang, LTP diinduksi hanya ketika neuron pra dan pasca sinaptik aktif, dan neuron pascasinaps harus sudah terdepolarisasi pada saat glutamat berikatan dengan NMDAR. Hal ini penting karena diperlukan untuk mencapai masuknya kalsium tertinggi untuk mengaktifkan jalur sinyal intraseluler yang mendasari modifikasi sinaptik ini [16].

Berlawanan dengan LTP, LTD umumnya diinduksi oleh aktivasi berulang dari neuron prasinaptik tanpa aktivitas pascasinaps, yang menyebabkan masuknya kalsium yang dimediasi NMDA lebih kecil dan endositosis sinaptik AMPAR [16,17]. Mengenai transmisi penghambatan, mekanisme LTP/LTD juga terdapat dalam sinapsis penghambatan di seluruh otak [18].

Penghambatan LTP atau LTD membutuhkan kehadiran sinapsis glutamatergik, dan oleh karena itu, aktivasi reseptor glutamat yang sesuai untuk memicu mekanisme seluler yang mendasarinya [19]. Neuromodulator adalah senyawa yang memodifikasi transmisi sinaptik dengan mengatur rangsangan dari neuron pra dan pasca sinaptik serta responsnya. reseptor terhadap neurotransmitter [20].

Dalam neuromodulator, dopamin (DA) adalah salah satu yang paling banyak dipelajari karena fungsinya sangat penting sehingga defisit sinyal dopaminergik (DAergik) menyebabkan gangguan neurologis [15]. Neuron DAergik otak tengah mewakili sumber utama DA di SSP, substantia nigra pars compacta (SNc) dan area tegmental ventral menjadi dua pusat penting yang menyediakan sejumlah besar DA ke basal ganglia (BG) dan otak depan [21].

Melalui aktivasi reseptor metabotropik (D1-D5), DA dapat memodifikasi rangsangan neuron dengan mengatur saluran gerbang tegangan atau ligan [15], serta mengatur fungsi dan perdagangan reseptor GABA, NMDAR, dan AMPAR [22].

Dengan cara ini, DA dapat mempengaruhi dinamika sinaptik yang berbeda [23]. Sinapsis asimetris dan simetris memiliki peran penting dalam membentuk hasil struktural dan fungsional otak.

Oleh karena itu, keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi merupakan modal untuk fungsi otak yang normal.

Di sini, kami memanfaatkan definisi Gray untuk meninjau kemajuan terkini dalam pemahaman perubahan sinaptik pada pensinyalan asimetris dan/atau simetris dalam tiga kondisi berbeda: pensinyalan simetris setelah serangan kerusakan akut; sinyal asimetris pada penyakit degenerasi saraf jangka panjang-Alzheimer; keduanya memberi sinyal tanpa modulasi-penyakit Parkinson.

2. Stroke Iskemik

Stroke menjadi salah satu penyebab kematian paling umum di negara-negara maju, yang merupakan penyebab utama kecacatan jangka panjang karena terbatasnya kapasitas otak manusia untuk melakukan perbaikan.

Stroke iskemik, penyumbatan pembuluh darah yang menyebabkan kurangnya aliran darah, mempunyai konsekuensi fatal bahkan dalam penyumbatan jangka pendek dan mewakili 85% dari total kasus di Eropa [24,25].

Setelah cedera, dua area besar dapat dibedakan: inti iskemik, jaringan nekrotik dengan kerusakan yang tidak dapat diperbaiki; dan peri-infark, atau penumbra, suatu area yang mengandung jaringan hipoperfusi yang masih dapat bertahan selama beberapa jam dan dapat diselamatkan dengan pemulihan aliran darah. Selama beberapa jam hingga beberapa hari berikutnya, jaringan periinfark ini mengalami kerusakan sekunder akibat aktivasi kaskade iskemik yang akhirnya menyebabkan kematian neuron.

Respon terhadap kerusakan bervariasi tergantung pada area otak mana yang terkena, dengan korteks dan hipokampus merupakan dua area yang paling rentan [26,27]. Garis waktu kematian neuron berbeda di antara kedua area ini, dengan neuron kortikal menunjukkan kematian yang cepat dibandingkan dengan neuron hipokampus yang menunjukkan kematian tertunda yang terjadi 3-5 hari setelah penghinaan [26].

Hal ini memperlihatkan kompleksitas koneksi saraf karena setiap sirkuit mikro kortikal merespons secara berbeda setelah kerusakan, dan hasil setelah pengobatan mungkin tidak sama di seluruh lapisan kortikal yang berbeda [28,29].

Dua fase berbeda dapat dibedakan dari permulaan serangan iskemik, dan masing-masing fase menunjukkan bagaimana ketidakseimbangan antara sinyal rangsang dan penghambatan dapat berdampak negatif pada keluaran neuronal/fungsional [30].

Selama fase akut, dalam lingkungan hipoksia, terjadi pelepasan glutamat prasinaps dalam jumlah besar yang mengaktifkan NMDAR pascasinaps secara berlebihan. Hal ini menyebabkan masuknya Ca2+ dalam jumlah besar selama menit hingga jam pertama, yang menstimulasi berbagai proses seluler yang pada akhirnya menghasilkan kerusakan saraf dan kematian sel yang tidak dapat diperbaiki (Gambar 1) [25,30].

Baru-baru ini, Tanaka dkk. [31] melaporkan peningkatan kadar glutamat dengan menggunakan pencitraan spektrometri massa MALDI di peri-infark pada model tikus. Selain itu, pengambilan kembali glutamat yang dimediasi astroglial berkurang setelah cedera, sehingga selanjutnya meningkatkan kadar glutamat ekstraseluler [26]. Dalam situasi seperti ini, peningkatan sinyal GABA mengimbangi masukan rangsang yang mendorong perlindungan saraf (Gambar 1) [32].

Sebaliknya, selama fase pasca-akut/kronik, sinyal GABA sangat meningkat dan membatasi perbaikan saraf dengan menurunkan rangsangan saraf dan mengganggu LTP [33,34]. Hal ini terjadi bersamaan dengan penataan ulang jaringan kortikal yang mendasari plastisitas neuron dengan meningkatkan kemampuan untuk menginduksi LTP melalui sinyal rangsang yang berkepanjangan selama minggu pertama pasca stroke [33,35,36].

Oleh karena itu, pengobatan yang memblokir sinyal GABA selama fase ini mungkin merupakan terapi yang menjanjikan untuk membantu pemulihan pasien setelah stroke [28,34,37,38]. Secara keseluruhan, menghindari transformasi penumbra menjadi jaringan infark adalah target utama untuk mengatasi kerusakan saraf, dan itu dapat meningkatkan hasil pasien setelah stroke.

Selain itu, tampaknya penting untuk memahami bagaimana dan kapan peralihan dari fase akut ke fase pasca-akut/kronis terjadi pada manusia untuk mengatasi mekanisme seluler berbeda yang mendasari kerusakan saraf dari waktu ke waktu. Prestasi di bidang ini akan memungkinkan terjadinya penerjemahan dari model hewan ke manusia.

2.1. Reseptor GABA

Pensinyalan GABA melalui reseptor GABAA lebih relevan dibandingkan dengan sinyal yang dimediasi oleh reseptor GABAp dalam patofisiologi stroke. Oleh karena itu, kami akan fokus terutama pada reseptor GABA, hanya mengutip informasi yang paling relevan mengenai reseptor GABAp.

Subunit berbeda yang membentuk reseptor GABAA ionotropik menentukan sifat dan lokasi reseptor. Perubahan komposisi subunit ini bertanggung jawab atas lokasi sinaptik dan ekstrasinaptik dari reseptor GABAA, yang masing-masing memediasi penghambatan fasik (sinaptik) dan tonik (ekstrasinaptik) [32].

Selama penghambatan fasa, GABA dilepaskan dari terminal prasinaps mencapai membran pascasinaps di mana ia berikatan dengan reseptor GABA dan memicu arus klorida ke dalam, menyebabkan hiperpolarisasi neuron.

Mekanisme seluler ini mewakili respons sementara yang ditentukan oleh desensitisasi cepat GABA sinaptik, reseptor, dan penghapusan GABA ekstrasinaptik oleh transporter GABA (GATs).

Di sisi lain, penghambatan tonik memediasi arus penghambatan yang terus-menerus mengendalikan potensi membran saraf dan dengan demikian potensi kebakarannya, pensinyalan GABAergik tersebut dipicu ketika reseptor GABAA ekstrasinaptik dengan afinitas tinggi dan desensitisasi lambat untuk GABA merespons tingkat GABA ambien di luar sinapsis atau limpahan sinaptik. dari GABA.

Mengenai reseptor GABA metabotropik, mereka adalah pengatur utama pelepasan glutamat prasinaptik di neuron rangsang; mereka juga mengontrol aktivitas reseptor glutamat pascasinaps [39].

Pada reseptor GABAA, perdagangan ke dan dari membran plasma hanya terjadi pada ruang ekstrasinaptik, difusi lateral menjadi mekanisme utama yang mengendalikan kumpulan sinaptiknya, dan oleh karena itu kekuatan sinyal simetris [32].

Berdasarkan lokasinya, pengelompokan reseptor GABAA dimodulasi oleh gephyrin (situs sinaptik) atau radixin (situs ekstrasinaptik), dan kedua protein perancah diatur secara positif oleh fosforilasi, memperkuat pengelompokan pada membran [32,40,41].

Mele dan rekannya [40] menyatakan bahwa defosforilasi reseptor GABAA yang mengandung subunit 1 terlibat langsung dalam internalisasinya, kemungkinan besar karena hilangnya hubungan dengan gephyrin, setelah kerusakan iskemik in vitro.

Demikian pula, telah diusulkan bahwa aktivasi calpain yang dimediasi kalsium menyebabkan pembelahan kisi gephyrin dan selanjutnya pengurangan pengelompokan sinaptik reseptor GABAA di neuron hipokampus dari tikus dalam kondisi eksitotoksik in vitro [42].

Oleh karena itu, kondisi iskemik menyebabkan penurunan kadar reseptor GABAA terfosforilasi, serta reseptor GABAB, menunjukkan bahwa inilah alasan yang mendasari endositosis reseptor yang diinduksi iskemia. Selain itu, penurunan ini juga dapat menjelaskan mengapa reseptor GABAB tidak dapat melawan eksitasi berlebihan yang dimediasi glutamat [43,44].

Segera setelah kejadian iskemik, sejumlah besar glutamat berkontribusi terhadap aktivasi NMDAR yang kuat yang menurunkan regulasi ekspresi reseptor GABAA dan GABAB melalui proses fosforilasi yang diaktifkan oleh Ca2+tingkat tinggi (Gambar 1) [32,43–46 ]. Oleh karena itu, sinyal GABA fasik berkurang pada minggu-minggu pertama setelah stroke [28,40].

Situasi ini semakin meningkatkan depolarisasi saraf dan kerusakan sel berikutnya. Baru-baru ini, dua penelitian proteomik telah mengungkapkan peningkatan kadar GABA aminotransferase GABT, serta penurunan kadar reseptor GABA dan transporter asam amino eksitatorik EAA2, di area inti infark dari sampel jaringan postmortem pasien stroke [47,48].

Hasil ini memvalidasi hasil dari model hewan dengan menunjukkan penurunan sinyal GABAergik secara keseluruhan (peningkatan katabolisme GABA dan penurunan reseptor GABA) dan peningkatan sinyal glutamatergik (pengurangan penghapusan celah sinaptik oleh EAA2). Itulah sebabnya peningkatan sinyal GABA pada titik ini dapat memberikan peran neuroprotektif dengan menurunkan rangsangan seluler (Gambar 1).

Memang benar, penelitian awal yang dilakukan oleh Costa dan rekannya [49] mengungkapkan bahwa koaktivasi reseptor GABAA dan GABAB meningkatkan perlindungan saraf pada model stroke iskemik in vitro. Demikian pula, aktivasi reseptor GABAA atau GABAB secara terpisah juga memiliki hasil yang prosurvival. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa reseptor GABAB yang tersisa dapat diaktifkan antara hari 1-3 pasca stroke dan hal ini meningkatkan perlindungan saraf [42,50].

Sejak tahun 19900an, peran neuroprotektif dalam meningkatkan sinyal GABA fasik pada fase akut telah dipelajari melalui pengobatan farmakologis baik dalam model in vitro dan in vivo [39,51].

Demikian pula, beberapa penelitian menunjukkan manfaat peningkatan sinyal GABA fasik selama fase kronis stroke pada manusia [52,53]. Telah dilaporkan bahwa sinyal GABA fasik meningkat pada neuron piramidal kortikal selama fase kronis stroke [29].

Peningkatan farmakologis dari 1 arus yang dimediasi subunit pada 3 hari pasca stroke mendorong pemulihan fungsional dengan menargetkan plastisitas kortikal [29].

Meskipun glutamat bersifat eksitotoksik selama fase akut setelah stroke, glutamat memainkan peran yang bermanfaat selama fase pemulihan dengan menginduksi LTP [33,34]. Memang benar, penelitian pada manusia menunjukkan bahwa stimulasi korteks penumbra dengan meningkatkan rangsangan lokal segera setelah 7 hari pasca stroke meningkatkan hasil fungsional [54].

Namun, terdapat peningkatan kadar GABA ekstrasinaptik akibat penurunan jumlah transporter GABA asrogial pada hari ke 7 pasca stroke pada tikus [28]. Peristiwa ini menyebabkan hiperpolarisasi neuron di daerah penumbra dan secara negatif memodulasi induksi LTP [32,34,55]. Memang benar, penelitian terbaru yang menggunakan spektroskopi resonansi magnetik menunjukkan bahwa pasien dengan rasio rangsang-inhibisi rendah pasca stroke mempunyai hasil motorik yang lebih buruk [56 ].

Penerapan pengobatan farmakologis secara negatif menargetkan semua subunit atau hanya 5 subunit yang dimediasi arus tonik GABA pada 3 hari pasca stroke telah menunjukkan pemulihan perilaku yang signifikan pada model tikus [28,34,37].

Menariknya, telah dilaporkan bahwa ada kemungkinan peran reseptor GABAC ekstrasinaptik, subkelas reseptor GABAA yang terkenal, dalam peningkatan arus tonik selama fase pasca-akut dan kronis. Penerapan antagonis yang menargetkan reseptor GABAC sejak hari ke 3 pasca stroke meningkatkan fungsi motorik tikus yang terluka [38].

Hasil ini bersama-sama menunjukkan bahwa jangka waktu pemberian penghambat reseptor GABAA ekstrasinaptik tanpa mempengaruhi peran neuroprotektif awalnya adalah sekitar 3 hari setelah infark, setidaknya pada tikus. Secara keseluruhan, potensiasi sinyal simetris segera setelah stroke iskemik melawan keadaan seluler rangsang yang menonjol. mempromosikan kelangsungan hidup neuron.

Berdasarkan model murine, fase akut berlangsung selama 3 hari, dan salah satu pertanyaan terpenting yang harus dipecahkan adalah durasi pasti fase ini pada manusia untuk mereplikasi hasil dari model hewan ke pasien. Sebaliknya, selama fase pasca-akut dan kronis, peningkatan sinyal tonik GABAergik harus diblokir untuk mencapai hasil fungsional yang lebih baik.

Anehnya, potensiasi penghambatan fasa bermanfaat selama masa pemulihan. Akan menarik untuk menggabungkan obat pro-GABA selama fase akut dan kemudian mengubahnya secara progresif menjadi sinyal profasik dan arus antitonik.

For more information:1950477648nn@gmail.com