Sel Induk dalam Pengobatan Fibrosis Ginjal

Kontak:{0}}/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche bisa meredakanFibrosis ginjal

Abstrak

Fibrosis ginjal biasanya menyebabkan glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial ginjal dan dasar patologis utama melibatkan atrofi tubulus dan peningkatan abnormal dan deposisi matriks ekstraseluler (ECM) yang berlebihan. Fibrosis ginjal dapat berkembang menjadi penyakit ginjal kronis. Sel punca memiliki potensi diferensiasi multilineage dalam kondisi yang sesuai dan mudah diperoleh. Saat ini, ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa sel punca dapat mengurangi akumulasi ECM dan fibrosis ginjal. Namun, sumber sel punca dan jenis fibrosis ginjal atau model fibrosis ginjal yang digunakan dalam penelitian ini berbeda. Dalam ulasan ini, kami merangkum patogenesis (termasuk jalur pensinyalan) fibrosis ginjal dan efek terapi sel induk pada fibrosis ginjal seperti yang dijelaskan dalam studi praklinis dan klinis. Kami menemukan bahwa sel punca dari berbagai sumber memiliki efek tertentu dalam meningkatkan fungsi ginjal dan mengurangi fibrosis ginjal. Namun, studi klinis tambahan harus dilakukan untuk mengkonfirmasi kesimpulan ini di masa depan.

Kata kunci: Stem cell, Fibrosis ginjal, Signaling pathway, Makrofag

pengantar

Penyakit ginjal kronis (PGK) merupakan tantangan epidemiologis, klinis, dan biomedis utama yang memiliki prevalensi dan mortalitas tinggi. CKD dapat berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir dan mengakibatkan beban ekonomi dan sosial yang serius [1]. Penyebab utama CKD adalah nefropati diabetik, nefropati hipertensi, glomerulonefritis kronis primer, glomerulonefritis interstisial kronis, dan penyakit tubulus kronis, dan penyakit ini dapat menyebabkan perubahan dan disfungsi struktural ginjal. Peradangan kronis dapat merangsang fibrosis ginjal dan juga merupakan faktor predisposisi dan progresif penting untuk CKD [2, 3], dan di antara berbagai sel,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Yiping Liu dan Yan-Yan Su harus dianggap sebagai Penulis Pertama bersama. 1Department of Nephrology, Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, No. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, China Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel, makrofag terlibat dalam modulasi fibrosis ginjal pada pasien CKD [4– 6].

Fibrosis ginjal biasanya menyebabkan glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial ginjal dan dasar patologis utamanya melibatkan atrofi tubulus dan peningkatan abnormal dan deposisi matriks ekstraseluler (ECM) yang berlebihan [7]. Infiltrasi sel inflamasi, aktivasi dan ekspansi fibroblas, deposisi komponen ECM, atrofi tubulus, dan penipisan mikrovaskular adalah peristiwa patologis utama fibrosis ginjal [8]. Senyawa yang dapat meningkatkan komitmen progenitor ginjal untuk regeneratif dapat meringankan fibrosis ginjal dan ada bukti meyakinkan yang menunjukkan bahwa senyawa tertentu dapat memodulasi jaringan ginjal dengan potensi regeneratif intrinsik. Pengurangan fibrosis saja tidak cukup untuk memperbaiki fungsi ginjal tanpa adanya pemulihan jaringan nefron yang hilang setelah kerusakan. Akibatnya, merangsang regenerasi jaringan endogen mungkin merupakan strategi yang menarik untuk mengobati gangguan ginjal [8, 9]. Bukti saat ini

Artikel ini dilisensikan di bawah Creative Commons Attribution 4.0 Lisensi Internasional, yang mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis aslinya. ) dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk data.

menunjukkan bahwa aktivitas komplemen melampaui pertahanan inang bawaan, dan sistem komplemen mengatur proses seperti diferensiasi sel induk, perbaikan jaringan, dan perkembangan menjadi fibrosis.

Sel punca memiliki kemampuan diferensiasi multilineage dan potensi regeneratif dalam kondisi yang sesuai dan mudah diperoleh. Saat ini, ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa sel punca dapat mengurangi akumulasi ECM dan fibrosis ginjal. Sel punca dapat dibagi menjadi dua jenis berdasarkan tahap perkembangannya: sel punca embrionik dan sel punca dewasa. Tergantung pada potensi diferensiasinya, sel punca juga dapat dibagi menjadi sel punca totipoten, sel punca pluripoten, dan sel punca monogenik, yang dicirikan oleh diferensiasi multiarah, serta pembelahan dan proliferasi tak terbatas. Saat ini, sebagian besar sel punca yang digunakan untuk mengobati fibrosis ginjal adalah sel punca mesenkimal (MSCs), yang meliputi sel punca mesenkim sumsum tulang (BM-MSCs), sel punca mesenkim darah tali pusat (UC-MSCs), sel punca mesenkimal cairan ketuban. (AF-MSC), sel punca mesenkim adiposa (AMSC), MSC turunan jeli Wharton (WJ-MSC), dan sel punca mesenkim gigi (DMSC).

Salah satu ciri dari fibrosis ginjal adalah berlebihan

Deposisi ECM dan akumulasi ECM dapat menyebabkan gagal ginjal. Dengan demikian, ketidakseimbangan antara produksi dan pengurangan ECM yang berlebihan dapat menyebabkan glomerulosklerosis dan fibrosis tubulointerstitial. Cedera podosit dan sel endotel dan proliferasi sel mesangial terlibat dalam patogenesis glomerulosklerosis [10]. Beberapa jalur sinyal terlibat dalam fibrosis ginjal, termasuk faktor nuklir-κB (NF-κB) [11], faktor pertumbuhan transformasi- 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Hedgehog [13], phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K/AKT), transduser transkripsi/sinyal dan aktivator transkripsi (JAK-STAT), RHO/Rho coil kinase (ROCK), dan tumor necrosis factor (TNF- ). Namun, di antara jalur ini, jalur pensinyalan TGF- 1/Smad dianggap sebagai jalur sentral yang memediasi perkembangan fibrosis ginjal dan penyakit ginjal kronis, dan jalur pensinyalan TGF- 1/Smad secara luas terkait dengan jalur sinyal lainnya selama fibrosis [14]. Kerusakan sel epitel ginjal dapat disebabkan oleh iskemia dan toksin, menginduksi proteinuria pada banyak penyakit, seperti glomerulonefritis, nefropati diabetes, atau nefropati hipertensi, dan dapat mengakibatkan proliferasi fibroblas dan infiltrasi makrofag. TGF- 1 dilepaskan dari sel yang rusak dan terinfiltrasi dan bekerja pada fibroblas ginjal [17], kemudian menyebabkan transformasi epitel menjadi mesenkim (EMT) dan deposisi ECM yang abnormal. Lebih lanjut, molekul yang mempromosikan fibrosis, termasuk kolagen, fibronektin, dan inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1), dapat berkontribusi pada gagal ginjal. Sel induk dapat menunda perkembangan fibrosis ginjal. MSC dapat mempengaruhi aktivasi sitokin proinflamasi dan menghambat jalur sinyal fibrosis, terutama TGF- 1/Smad, NF-κB, mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK, dan PI3K/AKT [18–22] . Selain itu, AMSC dapat mengurangi IL-1 , TNF- , dan IL-6 selama pengobatan fibrosis interstisial ginjal dan menghambat aktivasi jalur pensinyalan TGF- 1/Smad2/3/7 [ 23]. MSC dapat menghambat fibrosis dengan mengurangi EMT dan dapat memperbaiki fibrosis ginjal dengan mengurangi akumulasi ECM (Gbr. 1).

Namun, sumber sel punca dan jenis fibrosis ginjal atau model fibrosis ginjal yang digunakan dalam penelitian ini bervariasi. Dalam ulasan ini, kami merangkum patogenesis (termasuk jalur pensinyalan) fibrosis ginjal dan efek terapi sel induk pada fibrosis ginjal dalam studi praklinis dan klinis.

Jalur pensinyalan pada fibrosis ginjal

Jalur pensinyalan TGF- /Smad

Fibrosis jaringan adalah karakteristik umum dari penyakit kronis yang menyebabkan kegagalan organ. Jenis sel utama yang berkontribusi terhadap peningkatan deposisi kolagen fibrosis jaringan tidak aktif adalah subkelompok miofibroblas dari fibroblas teraktivasi, yang ditandai dengan ekspresi aktin otot polos (-SMA) [24, 25]. Myofibroblast adalah populasi heterogen yang mungkin berasal dari lebih dari satu populasi prekursor [26] dan dapat muncul melalui proses termasuk EMT [27, 28], transformasi endotel-mesenkim (EndoMT) [29-31], dan proliferasi lokal fibroblas residen. atau perisit. Studi oleh Wang et al. [32] menunjukkan bahwa transisi makrofag-miofibroblas (MMT) adalah sumber utama miofibroblas. Proses ini terjadi di ginjal fibrotik dan diatur oleh jalur pensinyalan TGF-/Smad3 [33].

Ada empat mekanisme utama dimana TGF- 1 mempromosikan fibrosis.

(1) TGF- 1 meningkatkan pembentukan komponen ECM (kolagen tipe I dan fibronektin) melalui mekanisme Smad3-dependen atau Smad3-independen [34–36].

(2) TGF- 1 menekan degradasi ECM dengan menekan matrix metalloproteinases (MMPs) [37-39]. Inhibitor jaringan metalloproteinase (TIMPs) adalah inhibitor alami MMPs [40].

(3) TGF- 1 diyakini memainkan peran penting dalam transformasi sel epitel, sel endotel, dan perisit menjadi miofibroblas [25, 41].

(4) TGF- 1 dapat segera bekerja pada berbagai jenis sel ginjal residen dan meningkatkan proliferasi sel mesangial glomerulus, meningkatkan matriks

TGF- 1 bekerja melalui reseptor TGF- dan faktor transkripsi Smad2/ 3 [42, 44, 45]. Smad3 dapat langsung mengikat ke daerah promotor gen kolagen untuk memicu produksi kolagen, menginduksi TIMP-1 untuk mengurangi aktivitas MMP-1 di fibroblas, menghambat degradasi ECM, dan mempromosikan fibrosis karena berbagai penyebab [46-48], sementara beberapa penelitian menunjukkan bahwa peran smad2 dalam fibrosis ginjal adalah kebalikan dari smad3 [49-51]. Selama fibrogenesis, downregulasi Smad7 dihambat oleh mekanisme degradasi yang bergantung pada ligase E3 di mana-mana, dan pergeseran keseimbangan antara Smad3 dan Smad7 menyebabkan akumulasi dan aktivasi myofibroblast, produksi berlebih ECM, dan penurunan degradasi ECM. Selain itu, penelitian saat ini telah menunjukkan bahwa Smad3 memediasi fibrosis ginjal dengan menurunkan regulasi miR-29 dan miR-200 dan meningkatkan regulasi miR-21 dan miR-192. MiR-21 dan miR192 mempercepat ECM

deposisi, yang pada gilirannya mempromosikan fibrosis ginjal [52, 53]. Ekspresi berlebihan miR-29 mengurangi derajat fibrosis ginjal in vivo dan menghambat gen fibrotik in vitro dalam konteks nefropati diabetik terkait deposisi ECM [53-55]. MiR-200 dapat menghambat EMT yang diinduksi TGF- 1-dalam sel mesotel peritoneal dengan mengatur ZEB1/2 [56] (Gbr. 2 dan 6).

Jalur pensinyalan TGF- / Smad-independen pada fibrosis ginjal

Jalur pensinyalan Notch pada fibrosis ginjal

Dalam beberapa tahun terakhir, Notch dipastikan terlibat langsung dalam fibrosis ginjal dalam model tikus knockout gen [57-59]. In vitro, pensinyalan Notch terlibat langsung dalam proses EMT [60, 61] dengan berinteraksi dengan pensinyalan TGF- / Smad2/3 atau secara langsung mengatur molekul EMT kunci, seperti Snail dan Slug [62, 63]. Selain itu, jalur pensinyalan Notch dapat mengaktifkan ekspresi TGF- dalam sel mesangial glomerulus yang dirangsang oleh glukosa tinggi, menunjukkan bahwa Notch dapat berpartisipasi dalam perkembangan fibrosis dengan mengatur faktor kunci fibrosis. Memblokir jalur pensinyalan Notch mengurangi derajat fibrosis ginjal dalam model fibrosis ginjal yang diinduksi obstruksi ureter unilateral (UUO), dan efek ini dicapai dengan menghambat aktivasi jalur pensinyalan TGF- / Smad [64]. Selain itu, sebuah penelitian juga menunjukkan bahwa memblokir jalur pensinyalan Notch dalam sel endotel ginjal dalam konteks EMT ginjal menghambat terjadinya gagal ginjal arteriovenosa fistula [65], menunjukkan bahwa Notch mungkin juga memainkan peran penting dalam EMT ginjal. Selanjutnya, jalur pensinyalan Notch mengatur makrofag pada fibrosis ginjal.

keterlibatan Ada 29-36 pengulangan EGF dan 3 pengulangan Lin-Notch dalam domain ekstraseluler dari reseptor Notch, yang dapat berikatan dengan ligan untuk mengaktifkan jalur pensinyalan. Ada tiga situs pembelahan (S1, S2, S3, dan S4) di wilayah transmembran, yang dapat dibelah oleh furin convertase, ADAM-protease, dan -secretase untuk menghasilkan

thdomain intraseluler Notch (NICD) [66]. TLR4 berpartisipasi dalam aktivasi pensinyalan Notch dengan mengatur sumbu IRAK2-Mnk1-eIF4E dan aktivasi NF-κB, dan ekspresi berlebih dari molekul hilir pada gilirannya dapat menghambat regulasi aktivasi makrofag yang dimediasi Notch [67 ]. Wang dkk. [32] menunjukkan bahwa makrofag M1 yang diturunkan dari sumsum tulang menghambat pertumbuhan tumor dalam kondisi yang mengandung tumor, sementara makrofag M2 memiliki efek sebaliknya, dan makrofag M1 rentan terhadap regulasi pensinyalan Notch. Pensinyalan takik berpartisipasi dalam aktivasi makrofag M1/M2 dengan mengatur SOCS3 [68, 69]. Jalur pensinyalan Notch-RBP-J juga dapat mempromosikan aktivasi makrofag M1 inflamasi dengan mengatur IRF8, dan mekanisme regulasi dimediasi oleh jalur pensinyalan TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E [67] (Gbr. 3 dan 6).

Jalur pensinyalan Hedgehog pada fibrosis ginjal

Dalam perkembangan fibrosis, gen Hedgehog (Hh) pada mamalia dapat dibagi menjadi tiga kategori: Sonic hedgehog (Shh), Desert hedgehog (Dhh), dan Indian hedgehog (Ihh), yang mengkode protein Shh, Ihh, dan Dhh, masing-masing [70]. Dia adalah tipe yang paling banyak diekspresikan dan terutama berperan dalam jalur pensinyalan; Ihh terutama berpartisipasi dalam proliferasi dan diferensiasi sel tulang, dan Dhh berpartisipasi dalam pengembangan sel reproduksi. Protein Shh adalah

terdiri dari reseptor transmembran protein patched homolog (PTCH), protein hilirnya Smoothened (Smo), dan Zinc finger protein (Gli). Selama perkembangan embrio, protein Shh memberi sinyal melalui jalur pensinyalan Hedgehog [71, 72]. Protein jalur pensinyalan landak diekspresikan pada tahap awal cedera ginjal dan berpartisipasi dalam perbaikan jaringan setelah cedera ginjal. Sel interstisial ginjal yang diinduksi oleh gen Shh berhubungan erat dengan fibrosis ginjal. Jalur pensinyalan Shh mempengaruhi transformasi tidak hanya fibroblas menjadi miofibroblas, tetapi juga perisit menjadi miofibroblas. Fabian dkk. [73] menunjukkan bahwa ligan Shh memicu proliferasi sel dan menginduksi perisit untuk mengatur miofibroblas, dan prekursor sel diubah menjadi miofibroblas.

Karena kurangnya molekul Hh, homeostasis protein Gli terganggu oleh KiF7/KiF27 dan fusion inhibitor (Sufu), diikuti oleh fosforilasi kompleks Gli, Smo, dan Sufu oleh protein kinase A (PKA), glikogen sintase kinase 3B ( GSK3B), dan kasein kinase 1 (CK1). Protein transduksi yang mengandung ulang protein TrCP memotong Gli, dan ujung C dari Gli dipersingkat. C-terminal penekan Gli yang diperpendek memasuki nukleus dan berikatan dengan DNA untuk menghambat transkripsi gen target Shh. Molekul Hh hadir di ginjal fibrotik, di mana molekul Shh mengikat reseptor Patched1 (PTCH1), dan Ptc kehilangan penghambatannya

Jadi. Sufu terfosforilasi kehilangan penghalangnya terhadap Gli, dan Gli memasuki nukleus dan berikatan dengan DNA untuk mengaktifkan

Gen target hh. Gen target Hh yang diaktifkan dapat mempromosikan EMT. Dengan demikian, jalur pensinyalan Hedgehog dapat memicu fibrosis ginjal [74] (Gbr. 4 dan 6).

Jalur pensinyalan Wnt pada fibrosis ginjal

Jalur pensinyalan Wnt memainkan peran penting dalam tumorigenesis, dan jalur ini juga penting dalam perkembangan embrio [75, 76] dan diferensiasi sel induk [73, 77]. Dalam model fibrosis ginjal UUO, mayoritas protein Wnt (kecuali Wnt5b, Wnt8b, dan Wnt9b) dan 10 reseptor Fzd (kecuali Fzd4 dan Fzd5) diregulasi [78]. Secara mekanis, Wnt dan - catenin berpartisipasi dalam perkembangan fibrosis. Karena kurangnya ligan Wnt pada ginjal fibrotik, -catenin dalam sitoplasma difosforilasi oleh "kompleks destruktif" yang mengandung GSK-3b, protein scaffold Axin, dan kasein kinase 1a (CK1a) dan kemudian dipecah oleh proteasome yang dimediasi ubiquitin. Translokasi sitoplasma dari -catenin terfosforilasi menyebabkan akumulasi sinyal non sitoplasma, yang memungkinkan -catenin memasuki nukleus, berikatan dengan TCF/LEF dan mengaktifkan gen target Wnt [13, 73] (Gbr. 5 dan 6).

Jalur pensinyalan RHO/ROCK pada fibrosis ginjal

Rho coil kinase (rock) adalah efektor hilir penting GTPase-RHOA dan termasuk Rock1 (juga dikenal sebagai p160 rock and rock ) dan Rock2 (juga dikenal sebagai Rho kinase dan rock ). Gen ROCK terletak pada kromosom 18 (18q11.1) dan kromosom 2 (2p24). Batuan memiliki efek vital pada pembentukan kontraktilitas aktin-miosin dan pengaturan dinamika sitoskeleton aktin. Faktor-faktor ini memainkan peran penting dalam mengatur berbagai fungsi sel, seperti pertumbuhan, migrasi, apoptosis, regulasi metabolisme sintesis aktin sitoskeletal, dan kontraksi sel melalui fosforilasi banyak target hilir [79]. Aktivasi RHOA merangsang Rho-terkait dengan curl protein kinase (rock), efektor hilir, untuk memfosforilasi LIMK, MLC, dan MLCP, sehingga mempengaruhi banyak proses seluler [80]. LIMK difosforilasi dan diinduksi untuk memfosforilasi cofilin (protein pengikat aktin). Cofilin memainkan peran penting dalam regulasi dinamis aktin, yang menyebabkan penipisan kumpulan G-aktin, mempromosikan polimerisasi aktin (F-aktin), dan menghasilkan pembentukan serat stres, ekspresi gen, dan transformasi sel (fibroblast ke myofibroblast , EMT) [81]. EMT merupakan langkah penting dalam perkembangan fibrosis ginjal dan mungkin terlibat dalam regulasi fibrosis ginjal, tetapi mekanisme spesifiknya masih harus dipelajari lebih lanjut (Gbr. 6).

Jalur pensinyalan JAK/STAT pada fibrosis ginjal

Jalur JAK/STAT terlibat dalam pertumbuhan pleiotropik dan transduksi sinyal kaskade sitokin. Saat ini, model transduksi sinyal JAK/STAT menunjukkan bahwa JAK diaktifkan oleh pengikatan sitokin atau hormon pertumbuhan ke reseptor, yang memfosforilasi domain intraseluler reseptor dan memungkinkan perekrutan dan fosforilasi STAT [82]. Itu

Aktivasi STAT3 dikaitkan dengan fibrosis jaringan dan meningkatkan produksi TGF- 1. Hasil studi model hewan [83, 84] menunjukkan bahwa STAT3 memediasi fibrosis ginjal dengan menghambat infiltrasi leukosit dan ekspresi sitokin pro-inflamasi dan aktivasi fibrosis interstisial ginjal. Jalur pensinyalan JAK/STAT mungkin terlibat dalam regulasi fibrosis ginjal, tetapi mekanisme spesifiknya masih harus dipelajari lebih lanjut (Gbr. 6).

Jalur pensinyalan PI3K/AKT pada fibrosis ginjal

Jalur PI3K/AKT memainkan peran penting dalam pertumbuhan sel, kelangsungan hidup, dan metabolisme. PI3K adalah salah satu jalur kunci dalam fosforilasi Ptdlns (3,4,5) P3 dan AKT. Delesi fosfatase dan tensin homolog (PTEN) dari gen kromosom 10 merupakan enzim fosfatidilinositol 3'-fosfatidilinositol yang dapat mengubah Ptdlns (3,4,5) P3 menjadi fosfatidilinositol (4,5)-difosfat. Untuk waktu yang lama, PTEN dianggap memiliki aktivitas antiphosphatase terhadap phosphatidylinositol PIP3 dan phosphatidylinositol PI3Ks [85]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa PI3K/AKT memiliki efek regulasi penting pada fibrosis organ, termasuk fibrosis paru [86], fibrosis miokard, fibrosis ginjal [87], dan fibrosis hati [88]. Baru-baru ini, sebuah penelitian [89] menunjukkan bahwa fluridone menghambat nikotinamida adenin dinukleotida fosfat oksidase melalui jalur pensinyalan PI3K/AKT selama patogenesis fibrosis interstisial ginjal, yang menunjukkan bahwa jalur pensinyalan PI3K/AKT terlibat dalam proses EMT fibrosis interstisial ginjal. Fungsi PI3K/AKT adalah mengkatalisis pembentukan fosfatidilinositol trifosfat intraseluler dan fosforilasi AKT, yang merupakan salah satu jalur hilir utama PI3K. Pensinyalan PI3K/AKT adalah

terlibat dalam fibrosis EMT dalam matriks antar sel. Secara khusus, jalur pensinyalan PI3K/AKT/mTOR dan banyak faktor hulu dan hilir memainkan peran pengaturan penting dalam fibrosis ginjal [90]. Selain itu, PI3K dapat dimodulasi oleh TGF- 1 dan memainkan peran biologis [91]. PI3K/AKT dapat berpartisipasi dalam regulasi fibrosis ginjal, tetapi mekanisme konkretnya masih harus dipelajari lebih lanjut (Gbr. 6).

TNF- pada fibrosis ginjal

EMT memainkan peran penting dalam patogenesis fibrosis ginjal, dan TNF- dapat bekerja sama dengan TGF- untuk mengatur EMT [92]. Telah terbukti bahwa TNF- dapat secara signifikan meningkatkan promosi EMT yang dimediasi TGF- -. Dalam sebuah studi tentang garis sel epitel adenokarsinoma manusia A549, TGF yang dipromosikan TGF- -menginduksi EMT, menginduksi fenotipe sel interstisial, meningkatkan ekspresi penanda sel interstisial -SMA dan kolagen tipe I, menurunkan ekspresi penanda epitel E-cadherin, dan peningkatan invasi sel dan sekresi matriks metaloproteinase. Mekanisme yang mungkin melibatkan peningkatan efek jalur pensinyalan Smad, MAPK, dan NF-kB pada EMT [93].

TNF- mungkin terlibat dalam regulasi fibrosis ginjal, tetapi mekanisme spesifiknya masih harus dipelajari lebih lanjut (Gbr. 6).

Jalur pensinyalan MAPK pada fibrosis ginjal

Subset utama dari jalur pensinyalan MAPK adalah ERK, P38 kinase, dan JNK. Jalur pensinyalan MAPK dan TGF bersama-sama mendorong perkembangan EMT [94]. Faktor transkripsi ini dapat menghambat E-cadherin dan menginduksi ekspresi reseptor TGF-. Jalur pensinyalan MAPK dan TGF bersama-sama mendorong perkembangan EMT [95]. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa komposisi siput dan protein pengikat CREB (CBP) dapat merangsang respon inflamasi terhadap fibrosis ginjal [96] (Gbr. 6).

NF-κB pada fibrosis ginjal

NF-κB adalah salah satu faktor transkripsi inti utama yang mengatur peradangan dan respon imun. Di dalam sitoplasma, NF-κB tidak aktif karena berikatan dengan protein penghambat (IKK , IKK , dan IKK ). Ketika tubuh distimulasi, IKK difosforilasi oleh protein fosforilase, dan IKK terfosforilasi didegradasi oleh protein kinase dan berdisosiasi dari dimer NF-κB. NF-κB diaktifkan, mengekspos p50 dan p65, dan mentranslokasi ke nukleus untuk mengikat dengan urutan gen target B yang sesuai untuk menginduksi dan meningkatkan ekspresi protein terkait EMT. Huber dan lain-lain menegaskan bahwa menghambat pensinyalan NF-kB dalam sel epitel yang ditransfusikan Ras dapat mencegah terjadinya EMT, dan aktivasi jalur ini dapat mendorong transformasi morfologi sel menjadi sel mesenkim tanpa adanya TGF-. Selain itu, penghambatan aktivitas NF-kB dalam sel mesenkim dapat menyebabkan pembalikan proses EMT, menunjukkan bahwa NF-kB diperlukan untuk induksi dan pemeliharaan EMT [97]. NF-kB mungkin terlibat dalam regulasi fibrosis ginjal, tetapi mekanisme spesifiknya masih harus dipelajari lebih lanjut (Gbr. 6).

Makrofag dan fibrosis ginjal

Bukti saat ini menunjukkan bahwa aktivasi makrofag dapat menginduksi berbagai jalur pensinyalan dan meningkatkan fibrosis. Dalam model UUO, infiltrasi makrofag terlihat jelas pada 4 jam setelah cedera, memuncak pada 24 jam, dan dipertahankan sekitar 10 kali lebih tinggi dari level normal 3 hari kemudian [98]. Makrofag dibagi menjadi makrofag M1 yang diaktifkan secara klasik dan makrofag M2 yang diaktifkan berdasarkan mekanisme aktivasi atau fungsi seluler [99]. Makrofag M1 dirangsang oleh lipopolisakarida (LPS), interferon- (IFN- ), dan TNF- . Makrofag M1 terlibat dalam tahap awal peradangan. Makrofag M2 diaktifkan oleh IL-4/10/13, TGF- , dan sphingosine 1-fosfat (SP1). Makrofag M2 menghasilkan faktor pertumbuhan, faktor anti inflamasi, dan sitokin proangiogenik, dan makrofag M2 terlibat dalam proses penyembuhan luka (tahap perbaikan). Telah dikonfirmasi bahwa pelepasan MCP-1 dan kemokin lainnya disebabkan oleh tingginya tingkat infiltrasi makrofag setelah cedera ginjal [100]. Infiltrasi makrofag selanjutnya dapat secara langsung menyebabkan apoptosis dan kerusakan jaringan melalui produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan ekspresi berbagai cathepsin. Infiltrasi makrofag juga dapat menurunkan apoptosis melalui ekspresi faktor inflamasi seperti TNF- , IL-1/6/12, dan CS2/3/4. Selain itu, makrofag dapat menghasilkan banyak kemokin dan faktor proinflamasi dan selanjutnya merekrut sel imun bawaan dan didapat lainnya ke jaringan yang terluka untuk meningkatkan kerusakan jaringan. Ciri khas aktivasi makrofag adalah heterogenitas. Dalam beberapa tahun terakhir, makrofag telah terbukti tidak hanya menghasilkan faktor proinflamasi untuk memperburuk kerusakan jaringan dan mendorong perkembangan fibrosis tetapi juga mempercepat perkembangan fibrosis dengan secara langsung memproduksi faktor profibrotik [101-103]. Selain itu, makrofag dapat memproduksi IL-10 dan TGF- setelah fagositosis sel apoptosis, dan faktor-faktor ini dapat menginduksi proliferasi miofibroblas dan mendorong terjadinya fibrosis ginjal [104, 105]. Namun, penelitian saat ini telah menunjukkan bahwa makrofag M2 adalah makrofag infiltrasi utama di ginjal pada hari ke-10 UUO, dan makrofag M2 ini mempromosikan perkembangan fibrosis lanjut dengan melepaskan sejumlah besar TGF- [106, 107].

Singkatnya, makrofag pada fibrosis ginjal dapat diklasifikasikan menjadi tiga jenis: makrofag proinflamasi, makrofag fibrogenik, dan makrofag fibrinolitik. Temuan ini tidak hanya memberikan petunjuk baru untuk memahami mekanisme terjadinya dan perkembangan fibrosis ginjal tetapi juga menunjukkan bahwa makrofag mungkin menjadi target baru untuk pengobatan fibrosis ginjal (Gbr. 7).

Studi praklinis terapi sel induk untuk fibrosis ginjal

Efek terapeutik BM-MSC pada fibrosis ginjal

Pada tahun 1966, BM-MSC pertama kali diidentifikasi oleh Friedenstein et al. [108]. Da Silva dkk. [109] menemukan bahwa BM-MSCs dan media terkondisinya (CM) dapat mengurangi produksi kolagen 1, TNF-, -SMA, antigen nuklir sel yang berproliferasi (PCNA), dan caspase 3 untuk menghambat EMT dalam model tikus UUO. Selanjutnya, injeksi arteri ginjal BM-MSCs juga mengurangi EMT dalam model tikus UUO. Asa-Numa dkk. [110] menyuntikkan MSC melalui arteri ginjal dalam model tikus UUO dan menunjukkan bahwa MSC dapat menurunkan -SMA, FSP plus sel, TNF-, dan kadar kolagen total, EMT, dan fibrosis ginjal; dan meningkatkan E-cadherin. Namun, EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF, dan faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) tidak berubah. Hasil percobaan pada hewan oleh Lang dan Dai [111] menunjukkan bahwa BM-MSC dapat secara signifikan mengurangi fibrosis ginjal pada model tikus nefropati diabetik dan mekanismenya mungkin terkait dengan penghambatan jalur TGF- 1/Smad3, penurunan Ekspresi protein PAI-1, penurunan akumulasi ECM, dan keseimbangan sistem fibrinolitik. BM-MSC juga dapat menurunkan protein urin dan Scr. Wu dkk. [112] menunjukkan bahwa setelah pengobatan sel induk, tingkat BUN menurun, CCL tubular -2 dan CCL-5 menurun, dan akumulasi kolagen -SMA dan tipe IV menurun secara signifikan, dan BM-MSC memiliki anti- efek inflamasi dan antifibrotik pada sel tubulus ginjal. Milk globule epidermal growth factor 8 (MFG-E8) adalah glikoprotein multi-fungsi sekretorik yang biasanya ada dalam butiran susu manusia. Shi dkk. [113] menunjukkan bahwa BM-MSC-EVs dapat menurunkan fibrosis ginjal dengan memproduksi MFG-E8, yang menekan jalur RhoA/ROCK. Ninichuk dkk. [114] menyuntikkan BM-MSC melalui vena ekor pada tikus yang kekurangan COL4A3-(model penyakit Alport) dan menunjukkan bahwa BM-MSC dapat menurunkan BUN dan Scr dan menghambat glomerulosklerosis dan fibrosis ginjal, tetapi EVGF dan BMP7 tidak berubah . Wang dkk. [115] menyuntikkan BM-MSCs melalui vena ke tikus UUO dan menunjukkan bahwa BM-MSCs dapat menurunkan Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF- R1, -SMA, dan fibrosis ginjal. Matsui dkk. [116] menyuntikkan BM-MSCs melalui arteri ginjal pada model tikus UUO, dan hasilnya menunjukkan bahwa BM-MSCs dapat menurunkan Col-I, Col-III, fibronektin, -SMA, p-STAT3, MMP-9 , TIMP-1, dan fibrosis ginjal serta meningkatkan TIMP-1/MMP-9 (Tabel 1).

Efek terapeutik AMSC pada fibrosis ginjal

Pada tahun 2001, Zuk et al. [139] berhasil mengisolasi MSC dari jaringan adiposa untuk pertama kalinya. Dalam studi transplantasi AMSC autologus, Song et al. [23] mentransplantasikan AMSC ke tikus model UUO dengan injeksi vena ekor dan melaporkan bahwa AMSC menurunkan MCP-1, TLR4, TNF-, IL-1, IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, protein spesifik fibroblast 1 (FSP-1), dan FN dan menghambat fibrosis ginjal. Namun, AMSC dapat meningkatkan Smad7 dan E-cadherin, tetapi Scr dan BUN tidak berubah. Burgos-Silva dkk. [128] menyuntikkan AMSC ke tikus FVB dengan injeksi intraperitoneal untuk membandingkan kemanjuran AMSC pada ginjal akut

cedera (AKI) dan CKD. Hasil penelitian menunjukkan bahwa AMSCs menurunkan CXCL1, CCL-5, MPO, dan PCNA, tetapi MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6 }}a, dan BUN tidak diubah. Donizetti-Oliveira dkk. [117] melakukan penelitian pada model tikus yang diinduksi oleh cedera iskemia-reperfusi (IRI), dan pengobatan dengan AMSC alogenik mengurangi IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I, dan Hypoxyprobe dan menghambat fibrosis ginjal. Namun, ekspresi IL-10 dan HO-1 ditingkatkan oleh AMSC. Selanjutnya, KC, IL-1 , dan IL-13 tidak diubah. Quimby dkk. [122] menyuntikkan AMSC secara intravena dalam model CKD kucing dan menunjukkan bahwa AMSC tidak dapat mengubah Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1, atau VEGF. Zou dkk. [138] menyuntikkan AMSCs melalui arteri karotis pada tikus IRI, dan hasilnya menunjukkan bahwa AMSCs dapat menurunkan BAX dan CTGF dan menghambat apoptosis dan fibrosis ginjal, tetapi ekspresi PAI dan TIMP1 tidak berubah. Studi kucing serupa yang dilakukan oleh tim yang sama menunjukkan tidak ada perubahan signifikan pada BUN, kreatinin serum, fosfor, kalium, laju filtrasi glomerulus (GFR), rasio albumin/kreatinin urin (UACR), atau volume sel yang terisi pada kucing yang disuntik dengan AMSC alogenik [140].

Dalam studi transplantasi AMSC xenogeneic, Katsuno et al. [121] kultur AMSCs manusia dengan serum rendah dan serum tinggi, dan AMSCs dan AMSCs serum tinggi ini disuntikkan ke dalam model tikus AKI yang diinduksi oleh asam folat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa derajat fibrosis mesenkim pada kelompok sel punca mesenkim adiposa serum rendah lebih rendah dibandingkan dengan kelompok sel punca mesenkim adiposa serum tinggi. Namun, AMSC tidak mengubah level Scr, BUN, HGF, atau VEGF. Selain itu, Zhu et al. [135] menyuntikkan AMSC manusia ke dalam model tikus IRI, dan hasilnya menunjukkan bahwa AMSCs menurunkan -SMA, PDGFR- , FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1 , TNF- , dan FACS dan menghambat fibrosis ginjal, tetapi meningkatkan Sox9 dan IL-10. Iwai dkk. [126] menyuntikkan AMSC secara sistemik melalui vena penis atau melalui arteri ginjal pada model transplantasi ginjal DCD tikus dan menunjukkan bahwa MSC dapat menurunkan Scr, BUN, dan fibrosis ginjal serta meningkatkan kelangsungan hidup tikus. Erin dkk. [132] menyuntikkan AMSC melalui arteri ginjal dalam model babi RAS. Hasil penelitian menunjukkan bahwa AMSCs menurunkan Scr, makrofag M1, makrofag M1/M2, TNF- , IL-6, IL-1 , dan fibrosis ginjal dan meningkatkan IL-10 dan jumlah makrofag M2 (Tabel 1).

Efek terapi WJ-MSC pada fibrosis ginjal

Fungsi WJ-MSCs dalam pengobatan fibrosis ginjal telah dipelajari secara khusus. Ekstraksi WJ-MSCs dapat dilakukan di daerah intervaskular, peri-vaskular, dan subamniotik dari Wharton's jelly [141]. Du dkk. [22] melakukan penelitian pada model tikus IRI dengan infus intravena WJ-MSCs dan menunjukkan bahwa WJ-MSCs menurunkan konsentrasi total kolagen ginjal, tingkat -SMA, dan fibrosis ginjal dan meningkatkan E-cadherin dan HGF/TGF. Du et al [119] juga menilai efek WJ-MSCs pada cedera ginjal akut dan kronis yang disebabkan oleh IRI dan melaporkan bahwa WJ-MSCs menghambat Scr, BUN, kolagen, -SMA, fibrosis ginjal, dan apoptosis sel tubulus ginjal dan peningkatan p -Akt, HGF, H O-1, IL-10, dan proliferasi sel tubulus ginjal.

Selanjutnya, Zhang et al. [127] menyuntikkan WJ-MSCs-MVs manusia ke tikus IRI dan menemukan bahwa MV dapat menghilangkan fibrosis yang diinduksi IRI dan meningkatkan fungsi ginjal. Selanjutnya, hasil menunjukkan bahwa WJ-MSCs-MVs menurunkan Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS, dan Ki67 dan mengurangi apoptosis. Wu dkk. [137] menyuntikkan WJ-MSCs-MVs melalui vena ekor setelah transplantasi ginjal dalam model IRI transplantasi ginjal tikus, dan hasilnya menunjukkan WJ-MSCs-MVs mengurangi tingkat ekspresi Scr, BUN, vWF, IL-10 , TNF- , -SMA, dan TGF- 1, menghambat apoptosis sel dan fibrosis ginjal serta meningkatkan Ki67 dan HGF. Seperti disebutkan sebelumnya, WJ-MSC-MVs manusia dapat secara signifikan mengurangi fibrosis ginjal (Tabel 1).

Efek terapeutik AF-MSC pada fibrosis ginjal

Sedrakyan dkk. [118] membentuk model hewan sindrom Alport untuk transplantasi intrakardiak AF-MSCs homogen. Hasilnya menunjukkan bahwa AF-MSCs menghambat perkembangan fibrosis interstisial dan glomerulosklerosis sebelum timbulnya proteinuria. Polarisasi makrofag M2 juga ditemukan pada ginjal model tikus. Setelah transplantasi ginjal, AF-MSC autologus disuntikkan langsung ke ginjal yang ditransplantasikan melalui arteri ginjal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa injeksi AF-MSCs meningkatkan Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4, dan Col4a5, tetapi Col4a6 tidak berubah. Matahari dkk. [123] menyuntikkan AF-MSCs melalui vena ekor dalam model tikus UUO dan menunjukkan bahwa AF-MSCs menurunkan HIF-1 , TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, apoptosis, dan fibrosis ginjal dan peningkatan VEGF, E-cadherin, dan PCNA. Boulier dkk. [125] menunjukkan bahwa AF-MSC dapat mengobati fibrosis ginjal pada model hewan, dan efek ini mungkin terkait dengan peningkatan fungsi glomerulus dan tubulus yang dimediasi AF-MSC melalui jalur TGF-/Smad3, yang secara efektif meningkatkan fibrosis ginjal. Para peneliti juga menunjukkan bahwa AF-MSCs dapat menurunkan Scr, proteinuria, -SMA, VEGF-A, Ang 1, dan Flt-1. Monteiro Carvalho Mori da Cunha dkk. [129] menyuntikkan AF-MSCs ke dalam arteri ginjal pada model tikus IRI, dan hasilnya menunjukkan bahwa AF-MSCs menurunkan Ki67, - SMA, CD68, nekrosis tubular, gips hialin tubular, dan fibrosis ginjal, tetapi Scr tidak berubah ( Tabel 1).

Efek terapeutik sel punca mesenkim dari sumber lain pada fibrosis ginjal

Huang dkk. [120] menyuntikkan UC-MSC melalui vena ekor pada model tikus UUO, dan hasilnya menunjukkan bahwa MSC menghambat fibrosis ginjal. Zhou dkk. [124] menyuntikkan eksosom turunan UC-MSC ke dalam model tikus AKI yang diinduksi cisplatin, dan hasilnya menunjukkan bahwa eksosom turunan UC-MSC menurunkan 8-OhdG, MDA, dan caspase 3 dan meningkatkan GSH. Zou dkk. [131] menyuntikkan UC-MSCs-MVs melalui vena caudal setelah IRI, dan hasilnya menunjukkan bahwa hu-MSCs menurunkan Scr, BUN, apoptosis, HIF-1 , - SMA, dan fibrosis ginjal dan meningkatkan Ki67, VEGF, PHD2, dan VHL. Liu dkk. [133] menyuntikkan UC-MSC-conditioned medium (CM) (500 L) melalui arteri ginjal kiri setelah operasi pada tikus UUO, dan hasilnya menunjukkan bahwa UC-MSC-CM menurunkan ROS, MDA, -SMA, TGF{{25 }}, TNF- , Col-I, apoptosis, dan fibrosis interstisial ginjal dan peningkatan GSH, E-cadherin, dan PCNA. Rota dkk. [136] UC-MSC yang diinfuskan secara intravena dalam model tikus athymic nephropathic yang diinduksi ADR dan menunjukkan bahwa UC-MSCs melemahkan podosit glomerulus dan cedera sel endotel. Rodrigues dkk. [134] menyuntikkan hu-MSCs melalui injeksi vena pada model tikus IRI, dan hasilnya menunjukkan bahwa hu-MSCs dapat menurunkan BUN, Scr, FENa, TGF- 1, HO-1, miR{{38 }}a, miR-34a, dan fibrosis ginjal, tetapi miR-29b dan miR-335 tidak berubah. DMSC adalah sel mirip MSC yang ada dalam tubuh manusia seumur hidup [142]. Penelitian telah menunjukkan bahwa kriopreservasi DMSC dapat mendorong regenerasi struktur tubulus ginjal pada tikus dengan gagal ginjal akut. Selain itu, Hattori et al. [130] menegaskan bahwa DMSC dapat mengurangi sitokin inflamasi dan meningkatkan fungsi ginjal pada cedera ginjal akut yang disebabkan oleh cedera reperfusi iskemia. Para peneliti menunjukkan bahwa DMSC mengurangi Scr, BUN, MIP-2, IL-1 , dan MCP-1 dan mengurangi infiltrasi makrofag dan neutrofil ginjal (Tabel 1).

Aplikasi klinis MSC dalam pengobatan fibrosis ginjal (keamanan dan kemanjuran)

Seperti disebutkan sebelumnya, dalam sebagian besar uji praklinis, BM-MSC hampir tidak menimbulkan reaksi merugikan dan dianggap aman, tetapi kemanjurannya masih kontroversial [122, 140, 143]. Namun, untuk penerjemahan manusia, keselamatan merupakan masalah serius dan hambatan untuk kelancaran transisi dari laboratorium. Yang memprihatinkan, pasien rentan terhadap infeksi karena kondisi fisik dan masalah teknis. Efek imunomodulator, potensi karsinogenisitas, proliferasi aktif sel punca, emboli sel, imunogenisitas sel akut dan kronis, dan zoonosis yang diinduksi oleh reagen kultur sel [144]. Uji klinis fase I menunjukkan bahwa setelah operasi jantung, pasien dengan risiko tinggi AKI menerima MSC alogenik, dan MSC alogenik dianggap layak dan aman [145]. Tan dkk. [146] menemukan bahwa, dibandingkan dengan terapi induksi antibodi reseptor anti-IL-2, BM-MSC autologus dapat mengurangi risiko infeksi oportunistik, mengurangi insiden penolakan ginjal akut, dan memprediksi fungsi ginjal dengan lebih baik. Selanjutnya, BM-MSC tidak meningkatkan efek samping dan tidak berdampak negatif pada tingkat kelangsungan hidup transplantasi ginjal. Reinder dkk. [147] mengekstrak BM-MSC dari pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) dan kontrol sehat yang sesuai dengan usia dan menemukan bahwa sel-sel ini memiliki karakteristik fenotipik dan fungsional yang serupa. Selain itu, para peneliti juga mengevaluasi efek BM-MSC autologus pada penolakan setelah transplantasi ginjal dan menemukan bahwa fibrosis interstisial/atrofi tubulus ginjal (IF/TA) berkurang pada 2 pasien dengan tubulitis ginjal tanpa penolakan, dan penggunaan BM autologus -MSC dalam transplantasi, IF/TA, dan penolakan subklinis secara klinis praktis dan aman [148]. Para peneliti juga menunjukkan bahwa BM-MSC autologus dalam kombinasi dengan penghambat mTOR everolimus dapat mendorong penarikan tacrolimus dan mengurangi fibrosis ginjal pada penerima transplantasi ginjal. Hasil yang baik diperoleh untuk BM-MSC dalam pencegahan fibrosis ginjal, yang terbukti aman dan melindungi struktur dan fungsi ginjal, menunjukkan bahwa pasien dalam daftar tunggu untuk transplantasi ginjal telah membuat kemajuan yang baik [149]. Kami khawatir tentang respons imun alogenik terhadap terapi sel yang diturunkan dari donor pada pasien dengan transplantasi ginjal. MSC alogenik dapat menimbulkan respons imun terhadap donor, yang akan meningkatkan insiden penolakan organ dan berdampak pada kelangsungan hidup allograft. Reinder dkk. [150] mencoba menggunakan BM-MSC alogenik untuk mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanannya pada penerima transplantasi ginjal, dan mereka menunjukkan bahwa BM-MSC alogenik adalah pengobatan yang efektif dan aman. Dalam penelitian kami sebelumnya [151], kami menemukan bahwa pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik, kelompok MSC memiliki proteinuria lebih rendah daripada kelompok kontrol, dan kelompok MSC juga menunjukkan tingkat efek samping yang lebih rendah daripada kelompok kontrol.

Namun, sebuah penelitian menunjukkan bahwa pengobatan MSC mungkin tidak mencapai kemanjuran yang baik dalam studi klinis. Kim dkk. [152] memeriksa pasien dengan CKD untuk menilai kemanjuran AMSC autologus. Fungsi ginjal pasien stabil selama bertahun-tahun sebelum pemberian AMSC. Insufisiensi ginjal yang sudah ada sebelumnya dengan cepat diperburuk 1 minggu setelah infus MSC autologus, dan biopsi ginjal menunjukkan infiltrasi sel inflamasi dan fibrosis interstisial ginjal yang parah, dengan beberapa sel punca. Hasil penelitian menunjukkan potensi nefrotoksisitas terapi AMSC autologus pada pasien CKD.

Seperti disebutkan sebelumnya, saat ini, hanya ada sedikit studi klinis tentang sel punca dalam pengobatan fibrosis ginjal. Studi tambahan harus con-

disalurkan untuk menilai keamanan dan kemanjuran MSC dalam pengobatan fibrosis ginjal.

Kesimpulan

Terjadinya fibrosis ginjal mungkin terkait dengan jalur pensinyalan TGF- /Smad, Notch, Hedgehog, Wnt, TNF-, NF-κB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT, dan RHO/ROCK. Sampai saat ini, beberapa makalah telah menunjukkan bahwa sel punca dapat mengatur jalur pensinyalan TGF-/Smad, NF-κB, MAPK/ERK, PI3K/AKT, dan TNF- untuk meringankan fibrosis ginjal. Tidak ada penelitian yang menunjukkan bahwa sel punca mengatur jalur pensinyalan Notch, Hedgehog, Wnt, RHO/ROCK, atau JAK/STAT untuk mengobati fibrosis ginjal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi bahwa sel punca

dapat bertindak melalui jalur pensinyalan Notch, Hedgehog, Wnt, JAK/STAT, dan RHO/ROCK untuk mengobati fibrosis ginjal.

Diskusi

Saat ini, ide penggunaan sel punca dalam pengobatan fibrosis ginjal terutama difokuskan pada mekanisme fibrosis untuk tujuan pengobatan fibrosis ginjal dengan menghambat jalur sinyal fibrotik. Dibandingkan dengan pengobatan lain untuk fibrosis ginjal, sel punca memiliki beberapa keunggulan.

(1) Sel punca memiliki kemampuan proliferasi yang kuat dan potensi diferensiasi multiarah serta dapat berproliferasi, berdiferensiasi, dan menghasilkan berbagai keturunan.

(2) Menghambat proliferasi sel T dan respon imun melalui interaksi antar sel dan produksi sitokin memodulasi respon imun.

(3) Sel punca nyaman dan mudah diisolasi, dikultur, diperkuat, dan dimurnikan, dan sel-sel ini mempertahankan karakteristik sel punca setelah melewati amplifikasi berulang kali.

(4) Sel induk memiliki imunogenisitas rendah. Karena sel-sel ini dalam keadaan primitif, mereka tidak mudah dikenali, sehingga tidak ada masalah mengenai pencocokan golongan darah dan tidak ada karakteristik penolakan kekebalan.

(5) Lintasan jangka panjang dapat digunakan untuk membedakan sel-sel ini menjadi berbagai jenis sel, seperti sel bawaan ginjal, sel otot, sel hati, osteoblas, dan kondrosit, tanpa mengubah karakteristik biologisnya.

(6) Homing (penargetan penargetan --) adalah karakteristik dari sel-sel ini. Sinyal kerusakan dapat merangsang migrasi dan diferensiasi sel punca ke organ dan jaringan yang rusak, memfasilitasi lokasi lesi yang rusak dan perbaikan sel yang rusak.

Namun, ada juga tantangan dalam penggunaan terapi sel punca untuk fibrosis interstisial ginjal.

(1) Mekanisme dimana sel punca mengurangi fibrosis interstisial ginjal terbatas pada kesimpulan yang diambil dari bukti eksperimental, dan tidak ada teori spesifik terpadu yang dikembangkan.

(2) Sebagian besar penelitian di bidang sel punca di ginjal terbatas pada hewan atau percobaan in vitro, sumber sel punca dan pemurniannya tidak distandarisasi, dan hanya ada sedikit laporan tentang sel punca asli yang digunakan dalam klinis. pengobatan fibrosis ginjal. Kurangnya standar pengobatan penyakit ginjal di klinik. Sel induk spesifik yang digunakan untuk pengobatan klinis fibrosis ginjal konsisten dengan model hewan, dan kesimpulannya masih memerlukan uji klinis untuk dikonfirmasi.

(3) Perbedaan metode yang digunakan untuk mendapatkan sel punca tidak dapat diabaikan, dan protokol yang ketat untuk karakterisasi, penanganan, dan pengiriman sel punca masih kurang. Media kultur sel induk tidak dapat dibersihkan sepenuhnya. Setelah memasuki tubuh manusia, media ini dapat menyebabkan reaksi alergi

(4) Sel punca memiliki sifat multidiferensiasi, dan jika diterapkan dalam praktik klinis, sel punca eksogen dapat berdiferensiasi menjadi nontarget

produk seperti tumor dan lemak setelah implantasi in vivo. Keamanan sel induk yang ditransplantasikan belum diperiksa dengan jelas, dan uji klinis tambahan diperlukan untuk menarik kesimpulan.

Ekspektasi

Sampai saat ini, meskipun tidak ada penelitian yang mengkonfirmasi bahwa sel punca dapat meringankan fibrosis ginjal melalui jalur pensinyalan Notch, Hedgehog, Wnt, Rho/Rock, atau JAK/STAT, kami percaya bahwa mekanisme ini akan dikonfirmasi melalui studi eksperimental berkelanjutan. Jika data eksperimen menunjukkan bahwa sel punca efektif dalam pengobatan fibrosis ginjal, maka aplikasi klinis sel punca akan menjadi pilihan baru untuk pengobatan fibrosis ginjal.

Singkatan

BM-MSC: Sel punca mesenkim sumsum tulang; UC-MSC: Sel punca mesenkim darah tali pusat; AF-MSC: Sel punca mesenkim cairan ketuban; AMSCs: Sel punca mesenkim adiposa; WJ-MSC: MSC turunan jeli Wharton; DMSC: Sel punca mesenkim gigi; ECM: Matriks ekstraseluler; CKD: Penyakit ginjal kronis; EMT: Transformasi epitel ke mesenkim; TIMPs: Penghambat jaringan metaloproteinase; MMPs: Matriks metaloproteinase; PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3 kinase; TGF-

1: Mengubah faktor pertumbuhan- 1; NF-κB: Faktor nuklir-κB;

PTCH1: Ditambal1; GSK3B: Glikogen sintase kinase 3B; CK1: Kasein kinase 1; PKA: Protein kinase A; Smo: Dihaluskan; Gli: Protein jari seng;

CK1 : Kasein kinase 1 ; Batu: Rho coil kinase; JAK-STAT: Transduser/transduser sinyal dan aktivator transkripsi; MAPK: Protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen; TNF- : Faktor nekrosis tumor ; SP1: Spingosin 1-fosfat; PTEN: Homolog fosfatase dan tensin; MMT: Transisi makrofag-miofibroblas; EndoMT: Transformasi endotel-mesenkim; -SMA: - Aktin otot polos; PAI-1: Penghambat aktivator plasminogen-1;

PCNA: Antigen inti sel yang berproliferasi; LPS: Lipopolisakarida; IFN- : Interferon- ; ROS: Spesies oksigen reaktif; HGF: Faktor pertumbuhan hepatosit; MFG-E8: Faktor pertumbuhan epidermal globul susu 8; GFR: Laju filtrasi glomerulus; UACR: Rasio albumin/kreatinin urin; AKI: Cedera ginjal akut; FSP- 1: Protein spesifik fibroblas 1; CBP: protein pengikat CREB; Sst: Landak sonik; Ihh: landak India; Dhh: Landak gurun; UUO: Obstruksi ureter unilateral; IRI: Cedera iskemia-reperfusi; CM: Media yang dikondisikan; JIKA/TA: Fibrosis interstisial ginjal/atrofi tubulus; NICD: Domain intraseluler takik

Ucapan Terima Kasih

Tidak ada.

Kontribusi penulis

YPL mencari banyak makalah terkait dan menulis manuskripnya. YYS dan QY meninjau dan memeriksa artikel tersebut. TBZ memodifikasi dan memoles artikel, dan mengulas artikel tersebut. Para penulis telah membaca dan menyetujui naskah akhir.

Informasi penulis

YPL adalah mahasiswa pascasarjana tahun pertama jurusan Nefrologi di Rumah Sakit Afiliasi Kedua Universitas Shantou. YYZ adalah pemimpin di Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Rakyat Distrik Huadu Guangzhou, Universitas Kedokteran Selatan, Guangzhou, Cina. QY adalah mahasiswa pascasarjana tahun pertama jurusan Nefrologi di Rumah Sakit Afiliasi Kedua Universitas Shantou. TBZ adalah Dokter Kepala Associate di Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Afiliasi Kedua dari Fakultas Kedokteran Universitas Shantou, yang terletak di 69 Dongxia North Road, Distrik Jinping, Kota Shantou, Provinsi Guangdong.

Pendanaan

Tak dapat diterapkan.

Ketersediaan data dan bahan

Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini, karena tidak ada kumpulan data yang dihasilkan atau dianalisis selama penelitian ini.

Liu dkk. Penelitian & Terapi Sel Punca (2021) 12:333 Halaman 15 dari 18

Deklarasi

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Kepentingan bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.

Detail Penulis

1Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Afiliasi Kedua dari Fakultas Kedokteran Universitas Shantou, Jalan Dongsha No. 69, Shantou 515041, Tiongkok. 2Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Rakyat Distrik Huadu Guangzhou, Universitas Kedokteran Selatan, Guangzhou, Cina.