Bagaimana Dialisis Peritoneum Mengubah Peritoneum Dan Pembuluh Darah pada Anak-anak Dengan Penyakit Ginjal Kronis — Apa yang Dapat Kita Pelajari Untuk Perawatan di Masa Depan?

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}

Abstrak

Anak-anak denganpenyakit ginjal kronis (CKD) menderita peradangan dan stres akibat metabolit reaktif, yang secara besar-besaran mempercepat penuaan jaringan dan pembuluh darah. Dialisis peritoneal (PD) adalah mode dialisis yang disukai pada anak-anak tetapi cairan PD yang digunakan saat ini mengandung konsentrasi glukosa suprafisiologis yang jauh untuk pembuangan cairan dan toksin dan produk degradasi glukosa (GDP). Sementara membran peritoneum anak-anak dengan CKD G5 hanya menunjukkan perubahan kecil, cairan PD memicu banyak kaskade molekuler yang mengakibatkan peradangan membran peritoneum utama, hipervaskularisasi, dan fibrosis, dengan pola molekuler dan morfologi yang berbeda tergantung pada kandungan GDP dari cairan PD, yang digunakan. PD semakin memperburuk sistemikpenyakit pembuluh darah. Proses penuaan vaskular sistemik terutama terlihat ketika cairan PD dengan konsentrasi PDB tinggi digunakan. GDP menginduksi disintegrasi sambungan endotel, apoptosis, fibrosis, dan penebalan intima. Tinjauan ini meninjau mekanisme molekuler transformasi peritoneal dan vaskular dan strategi untuk meningkatkan kesehatan peritoneal dan vaskular pada pasien dengan PD.

Kata kunci: Penyakit ginjal kronis, Dialisis peritoneal, Membran peritoneum, Penyakit vaskular, Produk degradasi glukosa, Endotel, Mesotel

Dialisis peritoneal (PD) adalah terapi penggantian ginjal yang menyelamatkan jiwa dengan memanfaatkan sifat peritoneum sebagai biomembran semipermeabel yang memfasilitasi pembersihan air, zat terlarut, dan racun yang berlebihan pada pasien dengan gagal ginjal. PD adalah modalitas pilihan dan paling banyak digunakan pada anak-anak denganpenyakit ginjal kronis(CKD), terutama pada bayi dan anak kecil di mana akses vaskular permanen untuk hemodialisis bisa sangat menantang. Dialisis pengendara sepeda otomatis dalam semalam memberikan kompatibilitas tinggi dengan kehidupan sosial dan sekolah. Selain itu, karena penyakit yang memerlukan terapi penggantian ginjal kronis jarang terjadi, hanya beberapa pusat dialisis pediatrik khusus yang tersedia di sebagian besar negara; jarak sering jauh, dan tindak lanjut tiga kali seminggu seperti yang diperlukan untuk hemodialisis hampir tidak mungkin dilakukan pada banyak anak. PD juga lebih disukai bila ada kontraindikasi untuk antikoagulan sistemik seperti yang diperlukan dalam hemodialisis dan pada pasien dengan ketidakstabilan kardiovaskular, yang dapat diperburuk dalam hemodialisis oleh volume darah ekstrakorporeal dan tingginya tingkat pembuangan cairan (ultrafiltrasi) dalam beberapa jam. Pada orang dewasa, kelangsungan hidup dini lebih unggul dengan PD dibandingkan dengan hemodialisis.

Hasil standar dalam inisiatif nefrologi (SONG) menyatukan pasien, perawat, dan profesional perawatan kesehatan untuk mengidentifikasi hasil inti. Inisiatif SONG-PD mengidentifikasi infeksi terkait PD,penyakit kardiovaskular, mortalitas, kegagalan teknik PD, dan partisipasi hidup sebagai parameter hasil inti, yang harus dilaporkan dalam setiap uji klinis terkait PD. Efisiensi dan keberlanjutan terapi PD, yaitu, pelestarian integritas dan fungsi membran peritoneum relevan untuk semua hasil ini. Sayangnya, cairan PD saat ini bioinkompatibel, mengandung glukosa dalam jumlah tinggi, dan produk degradasi glukosa (GDP) berdampak negatif terhadap integritas peritoneum parietal lokal dan kesehatan sistemik, misalnya arteriol yang tidak terpapar langsung dengan cairan PD. Kejadian kardiovaskular mungkin sudah terjadi pada awal masa dewasa dan merupakan penyebab utama kematian di kemudian hari [4]. Pemahaman mendalam tentang patofisiologi peritoneum dan vaskular yang diinduksi PD sangat penting untuk meningkatkan hasil pasien. Anak-anak secara unik cocok untuk studi sensitif dan spesifik tentang mekanisme molekuler yang mendasari transformasi peritoneal dan vaskular, karena mereka sebagian besar tidak memiliki perubahan gaya hidup dan penuaan, dan penyakit yang mendasari pada sebagian besar kasus terbatas pada ginjal dan saluran kemih. Tinjauan ini merangkum temuan terbaru tentang kerusakan peritoneum parietal terkait PD serta efek terkait pada penyakit vaskular sistemik, patomekanisme molekuler yang mendasarinya, dan strategi terapi untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan ini.

Peritoneum parietal, biomembran semipermeabel, secara kronis terpapar cairan PD beracun

Membran peritoneum parietal menutupi dinding abdomen dan organ intraperitoneal. Ini terdiri dari monolayer sel mesotel yang melapisi ruang interstisial submesotel, yang mencapai otot, lemak, dan jaringan organ di bawahnya. Submesothelium terdiri dari serat kolagen dan mengandung kapiler darah dan pembuluh limfatik bersama-sama dengan saraf dan jaringan yang jarang.inflamasisel. Ketebalan submesotel peritoneum pada individu denganfungsi ginjalbergantung pada usia, dengan nilai rata-rata 230 m pada bayi hingga 400 m pada masa pubertas dan 170 m pada masa dewasa akhir. Kepadatan kapiler darah mengikuti kurva berbentuk U dengan kepadatan sekitar 2-kali lipat lebih tinggi pada bayi dan dewasa akhir dibandingkan dengan remaja. Kepadatan pembuluh limfatik peritoneum rendah di semua kelompok umur. Pembuluh darah dan limfatik serta saraf tersusun dalam tiga lapisan di dalam ruang submesotel. Pada dua lapisan pertama, kapiler hadir bersama dengan limfatik dan berkas saraf, sedangkan arteriol dengan diameter sekitar 100 um kebanyakan ditemukan di lapisan submesotelial ketiga yang dalam [5]. Cairan PD mengandung natrium, klorida, dan magnesium pada konsentrasi fisiologis rendah dan kalsium pada konsentrasi 1,25-1,75 mmol/l. Konsentrasi kalsium yang tinggi dalam dialisat memungkinkan kompensasi

kehilangan kalsium terkait ultrafiltrasi dan melayani permintaan kerangka yang sedang tumbuh. Senyawa penyangga, laktat atau bikarbonat, hadir pada konsentrasi 34-35 mmol/l dan mengoreksi asidosis metabolik CKD. Glukosa hadir pada konsentrasi supra-fisiologis jauh hingga 4250 mg/dl untuk membentuk gradien osmotik kristaloid untuk menghilangkan air. Kelebihan elektrolit dan toksin uremik kecil yang larut dalam air berdifusi melintasi gradien konsentrasi ke dalam cairan PD, bersama dengan zat terlarut terlarut dalam ultrafiltrat (pemurnian konvektif). Pembersihan molekul menengah yang lebih besar secara substansial lebih rendah; dan toksin yang terikat protein sulit dibersihkan [6,7] dan pembuangan efektifnya sangat bergantung pada sisa fungsi ginjal. Endotelium kapiler dianggap sebagai penghalang utama pertukaran pada PD, sedangkan interstitium submesotel bukan penghalang kecuali telah terjadi fibrosis besar [8]. Fungsi penghalang dari monolayer sel mesothelial tidak pasti.

Membran peritoneum dan pembuluh darah pada CKD G5

Pada anak-anak dengan CKD grade 5 sebelum dialisis, hanya terjadi sedikit perubahan pada membran peritoneum [9]. Ini termasuk infiltrasi sel inflamasi positif CD45 yang terisolasi ke dalam ruang submesotel dan deposit fibrin peritoneal. Hanya beberapa sel mesothelial yang dapat dideteksi di ruang submesothelial. Ini memiliki transisi epitel ke mesenkim (EMT) yang kurang dan memperoleh fenotipe yang bermigrasi. Kepadatan pembuluh darah mikro meningkat sebesar 30 persen , terutama karena peningkatan kepadatan pembuluh darah, sedangkan kepadatan pembuluh limfatik tidak berubah. Dibandingkan dengan anak-anak sehat dengan usia yang sama, jumlah molekul efektor transforming growth factor-B (TGF-B) pSMAD2/3, yang mencerminkan pensinyalan pro-fibrotik, meningkat, sementara kelimpahan peritoneal dari faktor pertumbuhan endotel vaskular sitokin pro-angiogenik (VEGF) sebanding. Pembuluh darah peritoneum sudah menunjukkan obliterasi lumen vaskular yang ringan namun signifikan, bahkan pada anak yang lebih kecil; temuan mencolok yang sejalan dengan studi pencitraan vaskular pada anak-anak dengan CKD [10]. Pembuluh darah pasien dengan CKD menunjukkan lesi arteriosklerotik, obliterasi lumen, dan kalsifikasi vaskular. Banyak faktor risiko klasik seperti hipertensi, merokok, hiperkolesterolemia, obesitas, dan faktor spesifik CKD seperti akumulasi toksin uremik dan penyakit tulang mineral CKD mengakibatkan penyakit vaskular yang dipercepat. Mekanisme awal termasuk kerusakan dan disfungsi endotel [11], yang tercermin pada tingkat molekuler dengan reorganisasi sambungan endotel interseluler, yang memastikan polarisasi dan fungsi yang tepat, sambungan patuh dan sitoskeleton aktin, dan akhirnya mengakibatkan hilangnya sel endotel [12] . Dalam arteri ukuran sedang yang diperoleh dari anak-anak dengan CKD G5, set gen yang terlibat dalam organisasi matriks ekstraseluler termasuk elastin, kolagen tipe I, versican, dan penghambat jaringan matriks metalloproteinase 2, wase downer regulated, dan gen terkait kalsifikasi osterix, runt- terkait faktor transkripsi 2, dan cyclin-dependent kinase Inhibitor 2A diregulasi dibandingkan dengan anak-anak dengan fungsi ginjal normal. Kandungan kalsium jaringan meningkat secara substansial [13]. Secara keseluruhan, perubahan patofisiologis yang mendalam pada anak-anak dengan CKD menunjukkan perlunya pemahaman yang mendalam dan komprehensif tentang patomekanisme molekuler penyakit vaskular pada anak-anak dengan CKD dan, fokus dari tinjauan ini, dampak spesifik dari PD.

Transformasi membran peritoneum parietal selama PD

Cairan PD konvensional, asam, ruang tunggal masih digunakan di banyak negara termasuk Inggris dan AS. Di samping glukosa dengan konsentrasi tinggi, mereka mengandung banyak PDB yang sangat reaktif yang dihasilkan selama proses sterilisasi panas dan penyimpanan yang lama, seperti methylglyoxal dan 3,4-dideoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) . Dalam makalah penting, Williams et al menunjukkan hilangnya progresif dari monolayer sel mesotel peritoneum, fibrosis submesotel, dan penyempitan lumen pembuluh darah dengan PD kronis [14]. Dibandingkan dengan beberapa kontrol sehat, tetapi tidak untuk pasien dengan CKD G5, yang menunjukkan beberapa peningkatan vaskularisasi [9], jumlah pembuluh darah per mm panjang bagian meningkat hanya pada subkelompok pasien yang membutuhkan intervensi bedah dan pada pasien dengan kegagalan ultrafiltrasi [14] .

Mekanisme molekuler yang mendasari perubahan peritoneum parietal yang disebabkan oleh cairan PD PDB tinggi dipelajari pada hewan pengerat. Paparan harian terhadap cairan GDP meningkatkan deposisi peritoneal dan vaskular dari produk akhir glikasi lanjut (AGE), dan aktivasi RAGE terkait AGE, dan mengakibatkan apoptosis sel peritoneal, fibrosis, dan angiogenesis [15]. Jalur terkait fibrosis termasuk induksi TGF-ß dan sinyal faktor pertumbuhan jaringan ikat bersama dengan peradangan dan EMT. Banyak modulator farmakologis yang menargetkan proses pro-fibrotik dan angiogenik telah diusulkan dan termasuk interferensi dengan pensinyalan AGE dengan menetralkan antibodi anti-RAGE[16], penghambat siklooksigenase-2, penghambat sistem renin-angiotensin, dan protein morfogenik tulang. [17]. Namun, terjemahan ke dalam pengaturan manusia menantang karena diduga efek sistemik yang tidak diinginkan [18].

Dua puluh tahun yang lalu, pH netral, flu-id PD ruang ganda diperkenalkan, yang memisahkan glukosa pada pH yang sangat rendah dari buffer. Pembentukan GDP sebagian besar dicegah, setelah campuran kedua kompartemen sebelum pemasangan ke dalam rongga peritoneum, pH netral hingga fisiologis.

Studi in vitro dan eksperimental in vivo menunjukkan lebih sedikit GDP peritoneal dan akumulasi AGE, meningkatkan pertahanan host lokal, mengurangi kerusakan mesothelial, fibrosis submesothelial lebih sedikit, dan angiogenesis, yaitu pelestarian membran peritoneal yang lebih baik. Sebuah studi baru-baru ini pada tikus, bagaimanapun, menunjukkan infiltrasi sel utama, yaitu makrofag M1 pro-inflamasi dan interleukin-17 yang mengekspresikan sel CD4, dengan cairan PDB rendah dibandingkan dengan cairan PDB tinggi[19]. Dengan demikian, profil biokompatibilitas yang lebih baik dengan paparan PDB toksik yang lebih rendah meningkatkan respons inflamasi terhadap cairan PD, yang mengandung glukosa konsentrasi tinggi.

Pada manusia, beberapa studi observasional membandingkan transformasi membran peritoneum dengan cairan PD PDB rendah dan tinggi. Delapan puluh empat anak dengan cairan PD PDB rendah secara sistematis dibandingkan tentang perubahan histo-morfometrik dan mekanisme molekuler dari waktu ke waktu pada PD dengan 90 anak dengan CKD G5 (waktu pemasangan kateter). Hanya dalam 4 bulan PD, kepadatan pembuluh peritoneum dua kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan CKD G5. Kelimpahan VEGF-A meningkat dan infiltrasi signifikan dari fibroblas aktif aktin positif otot alfa, leukosit positif CD45-, makrofag positif CD68-, dan sel EMT berkembang [9]. Aktivasi TGF- -yang diinduksi pSMAD2/3 dan penebalan sub-mesotel kurang terlihat; fibrosis signifikan berkembang dengan PD PDB rendah jangka panjang dan muncul pada sebagian besar pasien setelah lebih dari 4 tahun PD. Dalam analisis multivariabel, kepadatan pembuluh peritoneum secara independen memprediksi fungsi transpor peritoneal (D/Doglucose dan D/Pereatinine). Fibrosis submesotel diprediksi oleh durasi PD dan adanya EMT, kepadatan pembuluh darah mikro peritoneal dengan paparan glukosa dialitik [9]. Berbeda dari pasien yang diobati dengan cairan PDB PD tinggi, dampak episode peritonitis pada histomorfologi peritoneal [20] dan fungsi transportasi tampak kurang jelas [21], dan keparahan klinis episode peritonitis berkurang.

Temuan peningkatan awal dan besar dalam kepadatan pembuluh darah peritoneal dengan kaya glukosa, cairan PDB rendah tersedia untuk zat terlarut dan transportasi glukosa, dibandingkan dengan kepadatan pembuluh sebagian besar tidak berubah pada pasien yang diobati dengan cairan PDB PD tinggi, sejalan dengan data fungsional. diperoleh dalam percobaan BalANZ [23]. Selama tahun pertama PD, pasien yang diacak dengan PDB rendah, cairan pH netral memiliki tingkat transpor zat terlarut yang lebih tinggi yang diukur setiap 3 bulan dan tingkat ultrafiltrasi yang lebih rendah daripada pasien dengan PDB tinggi, cairan PD asam. Perbedaan-perbedaan ini menghilang setelahnya. Fungsi membran PD keseluruhan stabil pada kelompok pasien cairan PDB rendah sambil meningkatkan status transportasi dengan tingkat ultrafiltrasi yang lebih rendah yang dikembangkan dengan penggunaan cairan PDB tinggi jangka panjang. Perbedaan fungsional serupa dari waktu ke waktu ditunjukkan dalam percobaan lebih lanjut yang terdiri dari total 430 pasien yang mencerminkan perubahan morfologi spesifik cairan PD (Tabel 1) [21,24]. Studi pada orang dewasa secara sistematis membandingkan dampak cairan PD PDB tinggi vs rendah pada membran peritoneal menunjukkan deposisi AGE peritoneal yang lebih sedikit, pelestarian lapisan sel mesothelial yang lebih baik, dan vaskulopati peritoneal yang lebih sedikit dengan cairan PD PDB rendah [25-27]. anak-anak, penggunaan cairan PDB PD yang tinggi dikaitkan dengan fibrosis submesotelial yang lebih banyak, kepadatan pembuluh darah peritoneum yang lebih rendah, dan invasi sel inflamasi yang lebih sedikit.

Di samping kandungan GDP, senyawa buffer PD dapat mempengaruhi fungsi jangka panjang membran peritoneum. Sebuah percobaan acak ukuran kecil pada anak-anak menunjukkan pelestarian yang lebih baik dari kapasitas ultrafiltrasi per gram paparan glukosa dialitik dengan bikarbonat murni dibandingkan dengan cairan PDB rendah buffer laktat [28]. In vitro, angiogenesis endotel yang diinduksi cairan dengan buffer bikarbonat rendah GDP PD lebih sedikit daripada cairan berbasis laktat. Cairan bikarbonat meningkatkan rasio angiopoietin 1/2, yaitu, menginduksi pergeseran menuju pematangan pembuluh darah, serta translokasi reseptor tirosin kinase ke membran sel endotel, di mana ia terlokalisasi dengan VE-cadherin, mempromosikan pematangan endotel. Sejalan dengan temuan in vitro, pembuluh peritoneal dari anak-anak yang diobati dengan cairan PD bikarbonat menunjukkan area penampang yang lebih besar yang mencerminkan pematangan pembuluh darah, dibandingkan dengan anak-anak yang cocok dengan usia dan paparan glukosa yang diobati dengan cairan PD laktat masing-masing [29] .

Solusi berbasis icodextrin adalah alternatif untuk solusi PD berbasis glukosa untuk satu lama tinggal per hari. Sebuah meta-analisis Cochrane baru-baru ini menegaskan kembali peningkatan tingkat ultrafiltrasi, lebih sedikit episode kelebihan cairan bersama dengan pengurangan penyerapan glukosa harian, yang semuanya mungkin menurunkan risiko kematian pada orang dewasa [30]. Tidak ada perbedaan morfologi yang diamati pada biopsi peritoneal dari pasien yang menggunakan cairan GDP rendah bersama dengan cairan icodextrin [9, 31], tetapi jumlah pasien yang diteliti rendah dan sensitivitas efek peritoneal spesifik icodextrin dengan pemberian sekali sehari mungkin rendah. Secara in vitro, kerusakan signifikan pada sel mesothelial telah ditunjukkan dengan paparan icodextrin. Dalam sel mesothelial yang diturunkan dari pasien dan biopsi peritoneal dari pasien anak, mesothelial aB-crystallin (CRYAB) secara khusus diregulasi dalam menanggapi cairan icodextrin PD dan berkorelasi dengan penanda angiogenesis dan fibrosis [32]. Secara keseluruhan, ada bukti kuat dari uji klinis acak bahwa pemberian icodextrin sekali sehari untuk waktu yang lama meningkatkan ultrafiltrasi, status hidrasi, dan tekanan darah dan ini mungkin menurunkan risiko kematian. Studi ex vivo dan in vitro, bagaimanapun, tidak secara bulat mendukung biokompatibilitas peritoneal lokal dari cairan icodextrin, studi jangka panjang masing-masing diperlukan.

Asam amino mewakili alternatif lain, bebas GDP untuk glukosa, yang selain itu dapat meningkatkan status gizi pasien PD jika diberikan dengan rasio satu banding tiga bersama dengan larutan berbasis glukosa. Mirip dengan icodextrin, mereka diterapkan sekali sehari untuk mencegah risiko asidosis dan azotemia. Pada orang dewasa, beberapa penelitian menyarankan peningkatan sintesis protein bersama dengan pemeliharaan keseimbangan nitrogen [33], tetapi meta-analisis baru-baru ini termasuk 14 penelitian, sembilan di antaranya secara acak, tidak menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam ukuran antropometrik dan menghasilkan sedikit penurunan albumin serum dengan penggunaan cairan asam amino [34]. Mengingat efek terbatas dari cairan PD berbasis asam amino pada status gizi dan pentingnya nutrisi yang memadai, pemberian makanan melalui selang enteral biasanya lebih disukai pada anak kecil [35]. Dampak cairan asam amino pada membran peritoneum belum dipelajari secara sistematis. Secara in vitro, analisis transkriptom sel mesotel menunjukkan naik turunnya regulasi 464 gen dalam 24 jam inkubasi dengan cairan PD berbasis asam amino, dibandingkan dengan 208 dengan cairan PD PDB tinggi dan 45 hingga 71 dengan cairan PD PDB rendah yang berbeda. Gen yang diatur terutama terkait dengan proses siklus sel [36]. Pada tikus, cairan PD yang mengandung asam amino menginduksi lebih sedikit peradangan dan angiogenesis dibandingkan dengan cairan PD yang mengandung glukosa [15,37]. Dalam studi crossover acak pada enam pasien dengan PD otomatis, IL -6 limbah meningkat dalam limbah siang hari setelah bermalam dengan larutan asam amino [38]. Efek jangka panjang dari asam amino flu-id pada membran peritoneum tidak pasti.

Penyakit vaskular sistemik terkait cairan PD GDP cepat diserap dari rongga peritoneum dan meningkatkan konsentrasi AGE sistemik. Beralih dari cairan PDB tinggi ke rendah mengurangi konsentrasi AGE yang bersirkulasi sebesar 20 persen pada anak-anak [39] dan orang dewasa [40], dan sebaliknya. Ada semakin banyak bukti bahwa beban metabolit reaktif tambahan yang terkait dengan cairan PDB PD yang tinggi memiliki efek sistemik yang tidak diinginkan. Beberapa percobaan acak menunjukkan pelestarian yang unggul dari fungsi ginjal sisa dengan rendah dibandingkan dengan penggunaan cairan PDB tinggi, prediktor kunci dari hasil [40]. Berkurangnya kerusakan glomerulus, tubulus, dan/atau vaskular seharusnya sudah terjadi. Patomekanisme molekuler vaskular baru-baru ini telah ditunjukkan pada anak-anak dengan PD dengan cairan PD PDB rendah dan tinggi yang sesuai dengan usia, paparan glukosa dialisis dan dialisis pada arteriol mental yang dilindungi dari efek cairan PD langsung oleh jaringan lemak di sekitarnya dan dengan demikian mewakili penyakit vaskular sistemik [27] . Arteriol ini menjalani mikrodiseksi teliti dari jaringan lemak dan menjalani analisis transkriptom dan proteom. Kelompok dicocokkan untuk usia, PD vintage, paparan glukosa dialitik, dan riwayat peritonitis, sementara paparan PDB dialitik 10-kali lipat lebih tinggi dengan cairan PD kaya PDB. Cairan PD yang kaya GDP menghasilkan konsentrasi AGE arteriolar tiga kali lipat lebih tinggi, peningkatan regulasi jalur kematian sel/apoptosis, dan penekanan viabilitas/kelangsungan hidup sel, organisasi sitoskeleton, dan fungsi bio respons imun. Jalur kanonik terkait vaskulopati secara selaras diatur pada tingkat gen dan protein dengan paparan PDB tinggi termasuk kematian/proliferasi sel, apoptosis, organisasi sitoskeleton, metabolisme dan detoksifikasi, pensinyalan sambungan sel, dan respons imun. Validasi pada arteriol peritoneal parietal, yang terpapar GDP dan konsentrasi glukosa yang tinggi dari cairan PD, dalam kohort independen menegaskan kembali gangguan persimpangan ketat dalam analisis cluster molekul tunggal dan apoptosis sel endotel. Jumlah sel endotel per panjang permukaan endotel berkorelasi terbalik dengan paparan GDP dialitik, dengan kelimpahan AGE, RAGE, IL-6, dan p16. TGF- -menginduksi fosforilasi pSMAD2/3 berkorelasi positif dengan IL-6, p16, dan AGE/RAGE. Kelimpahan ZO-1 berbanding terbalik dengan penyempitan lumen, yaitu penebalan intima [27]. Terlepas dari PD, gangguan junctional dan pemecahan penghalang endotel di daerah rawan aterosklerosis telah ditunjukkan untuk memungkinkan akumulasi subendotel lipid aterogenik [41,42]. Dalam arah yang sama, sitoskeleton aktin memainkan peran kunci dalam mengatur stabilitas kontak sel endotel dan permeabilitas vaskular dengan reorganisasi sitoskeleton menjadi dasar remodeling vaskular dan vaskulopati. Pembentukan serat stres kontraktil, misalnya dalam kondisi inflamasi, berkontribusi pada destabilisasi sambungan dan inisiasi serta progresi proses aterosklerotik. Secara in vitro, kami mendemonstrasikan pengurangan antiapoptotic Lamin-A/C dan membran ZO-1 perakitan sebesar 3,4-DGE, sedangkan pSMAD2/3, ion, dan 4 dan 10 kDa dekstran permeabilitas sel endotel arteri meningkat [27]. Secara keseluruhan, temuan ini sangat menyarankan penyakit vaskular kurang sistemik dengan paparan PDB dialitik berkurang.

Patomekanisme molekuler vaskular pada anak-anak dengan GDP PD rendah, bagaimanapun, masih berbeda dari mereka dengan CKD G5. Dibandingkan dengan CKD G5, kami menunjukkan aktivasi komplemen arteriolar omentum yang ditandai, yang pada peritoneum parietal berkorelasi dengan paparan glukosa dialitik, induksi TGF-ß arteriolar, dan penyempitan lumen [44].

Langkah maju untuk meningkatkan hasil klinis

Ada semakin banyak bukti bahwa cairan PD dengan kandungan GDP rendah memiliki efek merugikan jangka panjang yang lebih sedikit pada morfologi membran peritoneal [26, 45] dan lebih baik mempertahankan fungsi membran peritoneal jangka panjang [23, 24, 46]. Beralih dari cairan PDB tinggi ke rendah di beberapa negara dikaitkan dengan penurunan insiden enkapsulasi peritoneal sclerosis, komplikasi yang mengancam jiwa dari PD jangka panjang [47, 48]. Di samping berkurangnya kerusakan peritoneum lokal, semakin banyak bukti yang menunjukkan manfaat sistemik dari berkurangnya paparan PDB dialitik. Ini terdiri dari pelestarian superior fungsi ginjal sisa dengan penggunaan cairan PDB rendah [49] dan patomekanisme molekul yang berbeda secara keseluruhan mengakibatkan penyakit pembuluh darah kurang jelas. Apakah keuntungan ini diterjemahkan ke dalam peningkatan hasil pasien PD jangka panjang, bagaimanapun, masih perlu dibuktikan. Studi prospektif yang mengkonfirmasi peningkatan titik akhir yang relevan secara klinis dengan cairan PDB rendah masih kurang. Sebaliknya, penggantian glukosa oleh icodextrin untuk satu lama tinggal per hari tidak hanya mengurangi kelebihan cairan tetapi telah ditunjukkan dalam uji coba secara acak untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien PD. Secara keseluruhan, pengenalan jenis cairan PD baru telah menjadi langkah maju yang besar untuk meningkatkan biokompatibilitas PD, meskipun tanpa menyelesaikan kebutuhan mendesak akan agen osmotik inert, tanpa toksisitas peritoneal dan sistemik lokal, sepenuhnya menggantikan glukosa. Untuk mencapai ultrafiltrasi yang memadai, pasien masih terpapar konsentrasi glukosa dialisat yang sangat tinggi 1300-2500 mg/dl) di sebagian besar pertukaran, dan kasus penurunan kapasitas ultrafiltrasi bahkan hingga 4250 mg/dl. Hal ini menciptakan lingkungan diabetes yang parah di rongga peritoneum dan memicu kerusakan lokal dan sistemik yang masif seperti dijelaskan di atas dan pada Tabel 1 dan Gambar.1 [9,44,45]. Apakah manfaat pengobatan PD yang dicapai sejauh ini menghasilkan hasil pasien PD yang unggul dibandingkan dengan hemodialisis tidak pasti, karena pengobatan hemodialisis telah meningkat pada saat yang sama, misalnya dengan diperkenalkannya hemodialisis aliran konvektif tinggi pada anak-anak [50, 51]. Perbandingan acak dari kedua mode dialisis yang dioptimalkan kurang.

Beberapa solusi osmotik alternatif sedang dikembangkan. L-karnitin adalah senyawa yang larut dalam air, stabil secara kimia yang memiliki kapasitas osmotik yang sama seperti glukosa, pada dasarnya terlibat dalam oksidasi asam lemak mitokondria dan produksi energi. In vitro, karnitin memiliki dampak yang berkurang pada sel mesotel dan endotel dan pada kelinci, karnitin mempertahankan peritoneum lebih baik daripada glukosa bikarbonat dan cairan PD icodekstrin. Sebuah uji klinis terkontrol secara acak menunjukkan peningkatan sensitivitas insulin, sehingga membuat solusi PD ini menjadi terapi yang menjanjikan, terutama pada pasien diabetes. Xylitol adalah alkohol gula lima karbon, pentitol, pengganti gula glukosa yang digunakan dalam nutrisi parenteral. Studi in vitro menunjukkan viabilitas sel mesotel dan endotel yang unggul, transdiferensiasi mesenkim yang lebih sedikit, stres oksidatif yang berkurang, sekresi sitokin inflamasi yang berkurang, pembentukan tabung endotel yang berkurang, dan fungsi sawar mesotel yang dipertahankan. Uji klinis yang lebih besar sedang berlangsung menggabungkan berbagai konsentrasi xylitol dengan L-karnitin dan konsentrasi rendah glukosa dalam satu kantong (NCT04001036 dan NCTO3994471). Dalam uji praklinis taurin, asam beta-amino sulfonat, dan poligliserol bercabang menyebabkan efek yang lebih sedikit, dalam kasus yang terakhir termasuk pelestarian yang lebih baik dari membran peritoneum dan fungsi ginjal bersama dengan efek metabolik sistemik yang kurang merugikan, tetapi terjemahan ke dalam uji klinis masih tertunda .

Strategi lain untuk mengurangi dampak negatif dari larutan PD berbasis glukosa adalah menambahkan senyawa pelindung. Suplementasi alanil-glutamin pada cairan GDP PD rendah memberikan hasil yang menjanjikan yaitu uji klinis fase II. Ini meningkatkan penanda massa sel mesothelial CA125, meningkatkan imunokompetensi sel efluen, dan, yang menarik, mengurangi kehilangan protein dialitik dan meningkatkan pembersihan zat terlarut kecil, semuanya menunjukkan peningkatan semi permeabilitas membran PD [56]. Sejalan dengan ini, penambahan alanyl-glutamine meningkatkan fungsi penghalang sel endotel dan meregulasi kelimpahan dan pengelompokan tight junction in vitro, dan upregulated sealing junction claudin-5 pada tikus yang diobati dengan alanyl-glutamine yang ditambah cairan PD PDB tinggi [57 , 58]. Uji coba fase II sedang berlangsung. Aditif cairan PD lain yang menjanjikan dengan efek menguntungkan adalah lithium klorida, modulator jalur GSK-3ß, yang dalam studi pra-klinis mengurangi EMT dan angiogenesis melalui downregulasi mediator angiogenesis, protein kejutan panas kecil CRYAB. Berdasarkan studi eksperimental, penambahan lithium menjanjikan tetapi memerlukan studi lanjutan tentang penyerapan sistemik, akumulasi, dan potensi toksisitas jangka panjang pada pasien dengan PD kronis.

Di samping meningkatkan biokompatibilitas cairan PD dan mengurangi efek yang tidak diinginkan dari suplemen pelindung, penelitian saat ini difokuskan untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko tertentu dari terapi PD yang tidak efisien dan penyakit kardiovaskular. Sebuah studi asosiasi genom-wide mengidentifikasi 23 varian nukleotida tunggal di empat lokus yang terkait dengan laju transpor zat terlarut peritoneal dan perkiraan heritabilitas fungsi transpor peritoneal sebesar 19 persen [59]. Selama fase awal ultrafiltrasi diam terutama terjadi melalui saluran selektif air aquaporin-1; tikus knock-out AQP-1 global memiliki 50 persen pengurangan ultrafiltrasi. Sebuah studi tengara skala besar baru-baru ini menunjukkan hasil pasien yang bergantung pada varian genetik AQP1. Varian promotor TT AQP1 hadir pada 10 hingga 16 persen pasien PD, dan menyebabkan penurunan aktivitas promotor AQP1, dikaitkan dengan 20-35 persen tingkat ultrafiltrasi lebih rendah dan peningkatan risiko 70 persen kegagalan teknik atau kematian dibandingkan dengan 35 hingga 35 persen. 47 persen pasien membawa varian CC AQP-1 umum [61]. Anehnya, AQP-1 saat ini adalah satu-satunya transporter membran peritoneal yang ditandai dengan baik; transporter transeluler lainnya seperti co-transporter natrium-glukosa SGLT-2 [62] telah ditunjukkan; dan peran yang tepat, bagaimanapun, tidak pasti. Kontribusi relatif dari sambungan ketat paraseluler tidak diketahui. Ini harus menentukan semi-permeabilitas membran peritoneum dan mengerahkan transportasi utama zat terlarut dan air dan dengan demikian mewakili target terapi yang menjanjikan.