GTPase Kecil Keluarga Rab dan Arf: Pengatur Utama Perdagangan Intraseluler dalam NeurodegenerasiⅠ

Abstrak:

Trifosfatase guanosin kecil (GTPases) dari keluarga Rab dan Arf adalah pengatur utama pembentukan vesikel dan perdagangan membran. Transportasi membran memainkan peran penting dalam sistem saraf pusat. Dalam hal ini, neuron membutuhkan aliran membran yang konstan untuk distribusi reseptor yang benar, untuk komposisi protein dan organel yang tepat dalam dendrit dan akson, untuk eksositosis/endositosis vesikel sinaptik yang berkelanjutan dan eliminasi protein disfungsional. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa Rab dan Arf GTPase telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson.

Klik untuk produk efek peningkatan memori cistanche tubulosa

Kedua patologi berbagi karakteristik seperti adanya agregat protein dan/atau fragmentasi aparatus Golgi, ciri khas yang terkait dengan fungsi Rab dan Arf GTPase. Terlepas dari hubungannya dengan gangguan neurodegeneratif, sangat sedikit penelitian yang berfokus pada peran GTPase ini dalam patogenesis neurodegenerasi. Dalam ulasan ini, kami meringkas pentingnya mereka dalam timbulnya dan perkembangan penyakit Alzheimer dan Parkinson, serta kemunculannya sebagai target terapi potensial untuk degenerasi saraf.

Kata kunci: Rab GTPase; Arf GTPase; GTPase kecil; Alzheimer; Parkinson; degenerasi saraf; perdagangan membran; gelembung; mengangkut

1. Perkenalan

Sel eukariotik secara konstan menerima informasi dari media ekstraseluler dengan mengikat faktor pertumbuhan, hormon, peptida, dan ion ke reseptor spesifik. Pengikatan ini memicu transmisi pesan melalui kaskade pensinyalan di sitoplasma untuk menginduksi respons biologis yang tepat [1]. Salah satu elemen sentral yang bertanggung jawab atas difusi pesan ini adalah guanosin kecil trifosfatase (GTPases) dari superfamili Ras. GTPase kecil ini berpartisipasi dalam kaskade pensinyalan yang mengontrol berbagai respons sel, seperti proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis [2,3]. GTPase kecil adalah sakelar molekuler yang dapat ditemukan di dua keadaan: keadaan tidak aktif di mana GTPase kecil terikat pada GDP, dan keadaan aktif di mana ia terikat pada GTP. Proses dimana GTPase berubah dari keadaan tidak aktif menjadi aktif dikenal sebagai siklus aktivasi GTPase. Tiga molekul utama mengontrol siklus aktivasi/deaktivasi.

Faktor pertukaran guanin (GEFs) bertugas mengaktifkan GTPase dengan mendukung pelepasan PDB dan pengikatan GTP. Protein pengaktif GTPase (GAPs), sebaliknya, bertanggung jawab atas inaktivasi GTPase dengan menginduksi aktivitas GTPase intrinsik yang menghasilkan hidrolisis GTP. Akhirnya, penghambat disosiasi nukleotida guanin (GDI) mencegah disosiasi GDP dari GTPase, oleh karena itu menjaga GTPase dalam keadaan tidak aktif [4,5]. Selain itu, GTPase kecil juga dapat diatur oleh modifikasi pasca-translasi yang memungkinkan pengikatannya pada protein atau membran spesifik. Dengan demikian, mereka dapat farnesylated, geranylgeranylated, atau palmitoylated di wilayah C-terminal dan myristoylated di wilayah N-terminal [5,6]. Superfamili Ras dari GTPase kecil dibagi menjadi lima famili: Ras, Rho, Rab, Arf, dan Ran [2,3]. Keluarga Ras berspesialisasi dalam pengendalian pertumbuhan dan metabolisme sel. Selain itu, GTPases keluarga Ras bekerja sama dengan keluarga Rho untuk mengatur siklus sel, ekspresi gen, dan transformasi sel. Terlepas dari fungsi-fungsi tersebut, keluarga Rho dari GTPases bertanggung jawab atas organisasi sitoskeleton aktin, sedangkan keluarga Rab dan Arf masing-masing mengontrol lalu lintas intraseluler vesikel dan membran serta pembentukan dan transportasi intraseluler vesikel. Terakhir, GTPase dari keluarga Ran bertanggung jawab atas transportasi nukleositoplasma [2,3,5,7].

Sebagian besar kompartemen intraseluler, seperti nukleus, mitokondria, atau aparatus Golgi (GA), dipisahkan oleh membran. Jadi, sel eukariotik membutuhkan mekanisme khusus untuk lalu lintas antar organel ini. Selanjutnya, perdagangan membran terkoordinasi antara jenis sel yang berbeda diperlukan dalam organisme multisel [8]. Rab GTPase, keluarga terbesar dari superfamili Ras, adalah pengatur utama penyortiran vesikel dan perdagangan membran. Mereka dapat mengontrol lalu lintas ini dengan berinteraksi dengan molekul efektor seperti protein mantel (COPI, COPII, dan clathrin), protein motor (kinesin dan dynein), kompleks penambatan (antigen endosom awal 1 (EEA1), Golgin, eksokista, dan homotipik. fusion and protein sorting (HOPS) complex), dan SNAREs [8]. Sebaliknya, Arf GTPase berpartisipasi dalam pembentukan vesikel, terutama di GA [9], tetapi mereka juga ada di membran plasma, endosom, dan tetesan lipid [9]. Untuk mengatur pembentukan vesikel, seperti Rab, GTPase Arf berinteraksi dengan molekul efektor seperti protein mantel dan adaptornya (COPI, -telinga terlokalisasi Golgi yang mengandung protein pengikat Arf (GGA), dan protein interaksi Munc18-( DAUN MINT)). Oleh karena itu, keluarga GTPase Rab dan Arf mengatur sistem endomembran (Gambar 1).

Perdagangan membran memainkan peran penting dalam neuron. Neuron memiliki morfologi spesifik yang membutuhkan perdagangan membran konstan antara akson dan dendrit untuk mempertahankan fungsi sinaptik [8]. Ini memungkinkan transmisi sinaptik, distribusi reseptor membran yang benar, dan komposisi organel dan protein yang tepat dalam dendrit dan akson [8]. Fungsi sinaptik menuntut fluks membran yang terus menerus, karena vesikel sinaptik secara konstan mengalami eksositosis dan endositosis. Selain itu, protein harus diangkut antara akson, dendrit, dan badan sel untuk mengirimkan pesan pensinyalan atau untuk didegradasi. Selain itu, transpor retrograde endosom akhir dan autofagosom memungkinkan penghilangan protein disfungsional, yang penting untuk fungsi saraf dan kelangsungan hidup yang benar. Oleh karena itu, perdagangan membran terlibat dalam semua aspek fungsi saraf, dan disfungsinya telah dikaitkan dengan degenerasi saraf [8].

Neurodegenerasi terdiri dari hilangnya progresif subset spesifik neuron [10]. Penyakit neurodegeneratif utama adalah penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD). AD adalah bentuk paling umum dari demensia [11]. Ini ditandai dengan hilangnya neuron secara progresif yang mengakibatkan hilangnya memori dan fungsi kognitif. Ciri utama dari penyakit ini adalah plak amiloid- (A) ekstraseluler dan akumulasi intraseluler dari neurofibrillary tangles (NFTs), yang dibentuk oleh agregasi pTau. Meskipun merupakan gambaran klasik, patologi molekuler AD tidak sepenuhnya dipahami. Di satu sisi, pemrosesan amiloidogenik dari protein prekursor amiloid (APP) yang mengarah pada pembentukan peptida A terjadi di kompartemen intraseluler yang membutuhkan perdagangan endositik. Dalam kondisi fisiologis, APP diproses oleh -secretase (BACE1) di Rab5-endosom awal positif, sehingga memunculkan fragmen C-terminal -cleavage ( -CTFs). Fragmen tersebut kemudian diproses di endosom akhir atau jaringan trans-Golgi (TGN) untuk menghasilkan peptida A [12]. Ini menyoroti pentingnya GTPase dan perdagangan membran ini dalam patologi AD. Selain itu, berbagai gen yang terkait dengan perdagangan endositik telah dikaitkan dengan risiko pengembangan AD [12].

Misalnya, ekspresi rendah phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein (PICALM) telah dijelaskan pada AD, yang memainkan peran penting dalam internalisasi, perdagangan, dan pembersihan peptida A [12,13]. Mengenai PD, itu adalah penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum. Hal ini ditandai dengan akumulasi badan Lewy, dibentuk oleh agregasi -synuclein ( -syn), dan oleh degenerasi selektif neuron dopaminergik dari substantia nigra pars compacta [14]. Hal ini menyebabkan kecacatan dalam gerakan, termasuk tremor istirahat dan kekakuan otot. Mutasi pada -syn, pada putative kinase 1 (PINK1) yang diinduksi PTEN, dan pada repeat kinase 2 yang kaya leucine (LRRK2) telah dikaitkan dengan risiko pengembangan PD [14]. Terlepas dari mutasi ini, mutasi pada Rab39B GTPase telah dikaitkan dengan perkembangan penyakit ini [15]. Rab39B mengontrol perdagangan subunit GluA2 dari reseptor AMPA dan secara eksklusif diekspresikan dalam neuron [15]. Selanjutnya, berbagai GTPase telah dikaitkan dengan kerusakan pada perdagangan membran yang muncul karena akumulasi -syn [15]. Jadi, dengan cara yang sama seperti pada AD, GTPase dan perdagangan membran ini terkait dengan patologi PD. Singkatnya, perdagangan membran kecil yang bergantung pada GTPase memainkan peran penting dalam sistem saraf, dan disregulasi dari proses tersebut telah berkorelasi dengan penyakit neurodegeneratif seperti AD dan PD (Tabel 1). Akibatnya, dengan cara yang mirip dengan keluarga Ras dan Rho [5], keluarga GTPase Rab dan Arf telah muncul sebagai target terapi untuk patologi ini.

mengapa cistanche memiliki efek perlindungan saraf?

Cistanche adalah tanaman obat tradisional Tiongkok yang telah digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa cistanche memiliki efek neuroprotektif, yang berarti dapat membantu melindungi otak dan sistem saraf dari kerusakan. Cistanche mengandung beberapa senyawa aktif, termasuk echinacoside, phenylethanoid glycosides, dan acteoside, yang dianggap bertanggung jawab atas efek neuroprotektifnya. Senyawa ini membantu mengurangi stres oksidatif dan peradangan di otak, yang merupakan dua faktor utama yang berkontribusi terhadap penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson. Selain itu, cistanche telah terbukti meningkatkan aktivitas faktor pertumbuhan saraf, yaitu protein yang membantu mengatur pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron di otak. Ini dapat membantu mencegah kematian neuron dan mendorong pertumbuhan neuron baru, yang dapat meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangi risiko gangguan neurologis. Secara keseluruhan, efek neuroprotektif cistanche dianggap karena kemampuannya untuk mengurangi stres oksidatif, dan peradangan, serta meningkatkan aktivitas faktor pertumbuhan saraf di otak.

Referensi

1Berridge, MJ Kalsium menandakan renovasi dan penyakit. Biokimia. Soc. Trans. 2012, 40, 297–309. [Referensi Silang] [PubMed]

2. Gondok, L.; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF Ras Superfamili dari GTPases Kecil: Rahasia yang Tidak Terkunci. Metode Mol. Biol. 2014, 1120, 1–18.

3. Lagu, S.; Cong, W.; Zhou, S.; Shi, Y.; Dai, W.; Zhang, H.; Wang, X.; Dia b.; Zhang, Q. GTPase Kecil: Struktur, fungsi biologis, dan interaksinya dengan partikel nano. Asian J.Pharm. Sains. 2019, 14, 30–39. [Referensi Silang] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Wawasan struktural tentang mekanisme regulasi GTPase kecil oleh GEF. Molekul 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Lucia, AM; Llavero, F.; Zugaza, JL GTPases Kecil Keluarga Ras dan Rho Mengaktifkan/menonaktifkan Jalur Pensinyalan pada Penyakit Neurodegeneratif. Int. J.Mol. Sains. 2020, 21, 6312. [Ref Silang]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. GTPase kecil mengikat perifer ke membran: Penentu molekuler dan organisasi supramolekul. Biokimia. Soc. Trans. 2018, 47, 13–22. [Referensi Silang]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Martin, MA; Arenas, J.; Lucia, A.; Zugaza, JL Small GTPase dari superfamili Ras dan regulasi glikogen fosforilase dalam sel T. GTPase Kecil 2021, 12, 106–113. [Referensi Silang] [PubMed]

8. Kiral, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPase dan Perdagangan Membran dalam Neurodegenerasi. Kur. Biol. 2018, 28, R471–R486. [Referensi Silang]

9. Sztul, E.; Chen, P.-W.; Casanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, Dirjen; Lee, F.-JS; Randazzo, PA; Santy, LC; Schurmann, A.; et al. GTPase ARF dan GEF dan GAP mereka: Konsep dan tantangan. Mol. Biol. Sel 2019, 30, 1249–1271. [Referensi Silang]

10. Gan, L.; Cookson, MR; Petrucelli, L.; La Spada, AR Jalur konvergen dalam degenerasi saraf, dari genetika hingga mekanisme. Nat. Ilmu saraf. 2018, 21, 1300–1309. [Referensi Silang]

11. Soria Lopez, JA; González, HM; Leger, penyakit Alzheimer GC. Handb. Klinik. Neurol. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, W.; Fang, F.; Ding, J.; Wu, C. Disregulasi Rab5-memediasi jalur endositik pada penyakit Alzheimer. Lalu Lintas 2018, 19, 253–262. [Referensi Silang]

13. Parikh, I.; Fardo, DW; Estus, S. Genetika ekspresi PICALM dan penyakit Alzheimer. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L.; Mao, K.; Yu,H.; Chen, J. Tanggapan Neuroinflamasi dan Penyakit Parkinson: Mekanisme Patogen dan Target Terapi. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830–837. [Referensi Silang]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPases: Beralih ke Penyakit Manusia. Sel 2019, 8, 909. [Referensi Silang] [PubMed]

16. Mohamed, N.-V.; Desjardins, A.; Sekresi Leclerc, N. Tau berkorelasi dengan peningkatan dinamika Golgi. PLoS SATU 2017, 12, e0178288. [Referensi Silang]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A Over-Expression Mencegah Fragmentasi Aparatus Golgi dan Mengoreksi Sebagian Defisit Motorik dalam Model Tikus Penyakit Parkinson Berbasis Alpha-Synuclein. J. Parkinson Dis. 2011, 1, 373–387. [Referensi Silang]

18. Tomás, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Fragmentasi kompleks Golgi dari neuron dopaminergik pada substansia nigra manusia: Temuan sitopatologis baru pada penyakit Parkinson. Histol. Histopatol. 2020, 36, 47–60.

Bersambung...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* dan José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Pusat Ilmu Saraf Achucarro Basque, Taman Sains UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanyol; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Departemen Genetika, Antropologi Fisik dan Fisiologi Hewan, Universitas Negara Basque UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanyol

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Rumah Sakit 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spanyol

5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spanyol * Korespondensi: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)