Sirtuins Dalam Kesehatan Dan Penyakit GinjalⅣ

cedera ginjal akut

Terlepas dari cedera awal, disfungsi, dan hilangnya sel epitel tubulus memainkan peran penting dalam evolusi cedera ginjal akut (AKI). Dalam konteks ini, disfungsi mitokondria telah diidentifikasi sebagai tanda patologis paling awal sebelum hilangnya sel tubulus. Konsisten dengan pengamatan ini, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa SIRT1 memiliki peran protektif pada AKI. Ekspresi berlebih SIRT1 spesifik sel tubular ginjal cukup untuk melindungi terhadap AKI yang diinduksi cisplatin pada tikus. Dalam model AKI cedera iskemia-reperfusi (IRI), deasetilasi PGC1 yang bergantung pada SIRT1- diperlukan untuk mendorong biogenesis mitokondria dan respirasi oksidatif. Pertahankan pasokan energi untuk perbaikan kanalikuli setelah cedera. Konsisten dengan hasil ini, pembungkaman SIRT1 secara signifikan memperburuk IRI ginjal. Kemampuan SIRT1 untuk melindungi ginjal dari cedera juga dikaitkan dengan perannya dalam menekan respon inflamasi sel epitel tubulus ginjal dengan menargetkan jalur NF-κB dan Nrf2. Temuan ini memberikan landasan teori penggunaan aktivator SIRT1 untuk mencegah AKI, termasuk flavonoid, agonis AMPK 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR), dan Resveratrol.

Klik ke Cistanche untuk penyakit ginjal

Ekspresi berlebihan SIRT6 telah terbukti melemahkan cedera ginjal yang disebabkan oleh cisplatin. SIRT6 menghambat ekspresi ERK1 dan ERK2 dengan mendeasetilasi histone H3K9, sehingga menghambat peradangan dan apoptosis. Signifikansi klinis yang potensial, SIRT6 diekspresikan pada ginjal tikus betina yang terluka tetapi tidak pada tikus jantan, menunjukkan bahwa SIRT6 mungkin merupakan penentu molekuler perlindungan perempuan pada AKI.

Karena perubahan homeostasis mitokondria mendominasi pada AKI, peran SIRT mitokondria, terutama SIRT3, adalah topik yang sangat menarik. Dalam model tikus AKI yang diinduksi cisplatin, penurunan ekspresi protein SIRT3 ginjal dikaitkan dengan akumulasi penanda stres oksidatif dan peningkatan fisi mitokondria akibat hiperasetilasi dan downregulasi Opa1. SIRT3 telah terbukti mengatur ekspresi Opa1 melalui deasetilasi dan inaktivasi zinc metalloprotease YME1L1 yang bergantung pada ATP, mempercepat pembelahan Opa1, dan menyebabkan fragmentasi jaringan mitokondria. Demikian pula, SIRT3 mempertahankan keberadaan dan degradasi Mfn2 di IRI ginjal. Data ini menunjukkan bahwa ketidakseimbangan dinamika mitokondria terhadap fragmentasi yang disebabkan oleh defisiensi SIRT3 merupakan fitur pemersatu dalam berbagai model eksperimental AKI, yang menyebabkan permeabilitas mitokondria, penipisan ATP, produksi ROS berlebih, dan pelepasan faktor apoptosis. Peran SIRT3 yang tidak berlebihan pada AKI dipastikan karena tikus yang kekurangan SIRT3-menunjukkan penyakit yang lebih parah dan kematian dini setelah pemberian cisplatin dibandingkan dengan tikus tipe liar. Hasil dari penelitian ini adalah bahwa SIRT3 merupakan target potensial intervensi farmakologis untuk meringankan AKI. AICAR dapat mengembalikan ekspresi dan aktivitas SIRT3 pada tikus tipe liar, meningkatkan fungsi ginjal, dan mengurangi kerusakan tubulus ginjal, tetapi tidak memiliki efek seperti itu pada tikus knockout SIRT3. Aktivator SIRT3 potensial lainnya, seperti kurkumin, flavonoid, resveratrol, silibinin, dan stannocalcin juga memiliki efek perlindungan terhadap AKI eksperimental.

Strategi alternatif untuk memulihkan dan mengaktifkan SIRT3 adalah suplementasi NAD+. Pada model tikus, suplementasi dengan prekursor NAD+ nicotinamide mononucleotide (NAMN) dan nicotinamide riboside (NR) memiliki efek perlindungan pada AKI. Ketersediaan hayati NAD+ berkurang secara signifikan ketika cisplatin menginduksi AKI dalam sel epitel tubulus ginjal, sehingga berdampak negatif pada aktivitas SIRT3. Ko-inkubasi sel induk mesenkim yang diturunkan dari tali pusat manusia (UC-MSCs) dengan sel tubulus ginjal yang rusak cisplatin menginduksi peningkatan regulasi beberapa enzim kunci dalam jalur biosintetik NAD+, termasuk enzim yang berperan dalam jalur penyelamatan Nicotinamide fosforibosiltransferase ( NAMPT) dan fungsi kynureninase di jalur de novo (Gambar 2c). Peningkatan regulasi enzim ini disertai dengan pemulihan kadar NAD+ dan aktivitas SIRT3 di jaringan ginjal tikus yang diobati dengan cisplatin. Para peneliti juga menemukan bahwa UC-MSC meningkatkan aktivitas SIRT3, memungkinkan mitokondria yang sehat untuk menjalani transfer antar sel antara sel-sel epitel tubulus melalui proyeksi kaya tubulin, yang memfasilitasi crosstalk bioenergi antara sel-sel tubulus yang rusak. Efek ini diterjemahkan menjadi efek perlindungan UC-MSC pada fungsi ginjal dan homeostasis mitokondria pada tikus AKI melalui peningkatan regulasi SIRT3 NAMPT dan PGC1. Berbeda dengan efek perlindungan SIRT lainnya, dua penelitian pada tikus menunjukkan bahwa SIRT7 memiliki peran buruk dalam proses AKI, namun mekanisme patologisnya belum jelas.

Sebaliknya, SIRT1 mendorong produksi autoantibodi dan pembentukan kista pada penyakit ginjal autoimun dan penyakit ginjal polikistik, sedangkan SIRT7 menginduksi respons inflamasi pada cedera ginjal akut.

Sedikit yang diketahui tentang peran SIRT pada pasien AKI. Namun, biosintesis NAD telah dilaporkan terganggu pada pasien rawat inap yang berisiko tinggi terkena AKI. Temuan ini menunjukkan bahwa penggunaan pengobatan yang meningkatkan kadar NAD+, serupa dengan yang diteliti dalam model eksperimental, mungkin merupakan strategi perlindungan ginjal yang berharga untuk pasien AKI.

nefropati diabetik

Penyakit ginjal diabetik (DKD) merupakan penyebab utama gagal ginjal di seluruh dunia dan juga merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular. SIRT telah dipelajari secara ekstensif di DKD karena perannya yang penting dalam mengatur metabolisme sel.

Agonis SIRT1 dapat meningkatkan parameter metabolisme seperti toleransi glukosa dan resistensi insulin serta memperpanjang waktu kelangsungan hidup hewan penderita diabetes. Selain efek metabolik positif ini, SIRT1 secara langsung membatasi kerusakan podosit. Pada tikus DKD, penghapusan podosit bersyarat SIRT1 meningkatkan proteinuria dan memperburuk kerusakan ginjal. Efek perlindungan SIRT1 dikaitkan dengan peningkatan asetilasi subunit STAT3 dan NF-κB p65 dalam podosit. Selain itu, berkurangnya ekspresi SIRT1 dapat menyebabkan hiperasetilasi FOXO4 glomerulus dan induksi faktor pro-apoptosis pada tikus DKD. Penerapan jangka pendek dari prekursor NAD+ NAMN mencapai perlindungan ginjal melalui peningkatan regulasi jalur penyelamatan SIRT1 dan NAD+ pada model tikus DKD awal. Konsisten dengan bukti ini, SIRT1 diturunkan regulasinya di glomeruli pasien diabetes, dan intervensi diet bertujuan untuk meningkatkan SIRT1, mengurangi tingkat produk akhir glikasi lanjutan dan memulihkan pertahanan antioksidan pada pasien DKD.

Tikus penderita diabetes mengalami penurunan ekspresi SIRT6 dan tingkat defosforilasi AMPK, disertai dengan morfologi mitokondria yang abnormal dan kerusakan ginjal yang progresif. Dalam sel mesangial tikus yang terpajan glukosa tinggi, model DKD in vitro, SIRT6 diturunkan regulasinya oleh jalur yang bergantung pada miR-33a-5p. Pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin (STZ), circRNA E3 ubiquitin-protein ligase (circRNA circ ITCH) meningkatkan peradangan ginjal dan fibrosis dengan menghambat miR-33a{-5p dan dengan demikian meningkatkan ekspresi SIRT6. SIRT6 mengatur fibrosis dengan mengikat dan mendeasetilasi Smad3 secara langsung, mencegah akumulasi nuklir dan aktivitas transkripsi gen yang terkait dengan transisi epitel ke mesenkim dan fibrosis ginjal. Pada tikus diabetes yang diinduksi STZ, penghapusan SIRT6 spesifik sel tubular meningkatkan fenotip fibrotik dengan meningkatkan ekspresi matriks metalloproteinase Timp1 dan deposisi matriks ekstraseluler. Ekspresi berlebih SIRT6 juga melindungi kerusakan podosit yang diinduksi STZ pada tikus DKD dengan mempolarisasi makrofag menjadi fenotip M2 yang protektif dan membatasi produksi interleukin dan sitokin. SIRT6 disarankan berperan dalam mengatur respon imun dan melindungi ginjal dari kerusakan inflamasi pada DKD. Ekspresi SIRT6 juga dihambat pada podosit pasien DKD.

SIRT3 juga mempunyai peran protektif pada DKD. Ekspresi SIRT3 yang berlebihan dalam sel tubulus ginjal menghambat akumulasi ROS dengan meningkatkan regulasi jalur pensinyalan Akt-FoxO, sehingga menolak apoptosis sel ginjal yang dimediasi oleh hiperglikemia. Ekspresi SIRT3 berkurang pada ginjal tikus dan pasien DKD. Honokiol secara selektif dapat mengaktifkan SIRT3, mengurangi proteinuria, dan memperbaiki kerusakan glomerulus pada model tikus diabetes (tikus BTBR ob/ob). Efek renoprotektif ini bergantung pada aktivasi SIRT3 yang diinduksi honokiol, yang melindungi fungsi dan ultrastruktur mitokondria dengan mengaktifkan SOD2 dan memulihkan ekspresi PGC1 sel glomerulus.

Di sisi lain, kekurangan Sirt3 meningkatkan keparahan penyakit ginjal yang disebabkan oleh pola makan tinggi lemak pada tikus, suatu kondisi yang mirip dengan sindrom metabolik pada manusia. Dalam hal ini, defisiensi Sirt3 menyebabkan akumulasi lipid dan kerusakan mitokondria pada sel tubulus ginjal. Akumulasi lipid ektopik di tubulus ginjal merupakan gambaran patologis yang signifikan pada pasien DKD, yang terjadi karena berkurangnya kadar hormon meteorite-like protein (Metrnl) yang diproduksi oleh otot rangka dan jaringan adiposa. Metrnl dapat mengaktifkan sumbu sinyal SIRT3-AMPK, mempertahankan homeostasis mitokondria, meningkatkan termogenesis, dan dengan demikian mengurangi akumulasi lipid. Penerapan Metrnl rekombinan dapat mengurangi akumulasi lipid dan memperbaiki kerusakan ginjal pada tikus diabetes, menunjukkan bahwa SIRT3 dapat menunda perkembangan DKD melalui mekanisme baru.

Bagaimana Cistanche Mengobati Penyakit Ginjal?

Cistancheadalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasukginjalpenyakit. Itu berasal dari batang keringCistanchegurunicola, tanaman asli gurun Tiongkok dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche adalahfeniletanoidglikosida, echinacoside, Danakteosida, yang terbukti memiliki efek menguntungkan pada kesehatan ginjal.

Penyakit ginjal atau dikenal juga dengan penyakit ginjal adalah suatu kondisi dimana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Hal ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun di dalam tubuh sehingga menimbulkan berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche diketahui memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Hal ini dapat membantu meringankan beban ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan meningkatkan diuresis, cistanche juga dapat membantu Mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, berperan penting dalam perkembangan penyakit ginjal. Ini membantu menetralisir radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida feniletanoid yang ditemukan di cistanche sangat efektif dalam menangkal radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche diketahui memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulator. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat mengalami disregulasi sehingga menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respon imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mendorong regenerasi saluran ginjal dengan sel. Sel epitel tubulus ginjal memainkan peran penting dalam filtrasi dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel-sel ini dapat rusak sehingga menyebabkan rusaknya fungsi ginjal. Kemampuan Cistanche untuk mendorong regenerasi sel-sel ini membantu memulihkan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung pada ginjal, cistanche diketahui memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain di dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting terutama pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering kali memengaruhi banyak organ dan sistem. che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya terkena penyakit ginjal. Dengan meningkatkan kesehatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Kesimpulannya, cistanche merupakan obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.