Sirtuins Dalam Kesehatan Dan Penyakit GinjalⅡ

Sirtuin dalam fisiologi mamalia

Studi awal SIRT berfokus pada identifikasi substrat spesifik untuk aktivitas enzimatiknya, untuk mengungkap kontribusi uniknya terhadap berbagai proses seluler. Ketika pemahaman tentang SIRT terus berkembang, paradigma yang muncul menunjukkan bahwa SIRT mengatur kelompok fungsional protein target, mengatur respons fisiologis yang disesuaikan dengan baik di berbagai proses seluler, termasuk regulasi metabolisme, stres oksidatif, kelangsungan hidup sel, dan pemeliharaan stabilitas genom. seks. Keterlibatan mereka dalam jalur biologis multifaset menjadikan SIRT sebagai pengatur utama homeostasis seluler.

Klik ke Cistanche untuk penyakit ginjal

regulasi metabolisme

SIRT awalnya menarik perhatian karena efek menguntungkannya dalam memodulasi pembatasan kalori, satu-satunya intervensi fisiologis untuk memperpanjang umur dalam berbagai model eksperimental. Studi mendalam telah menjelaskan jaringan protein pengatur SIRT yang mengontrol homeostasis energi, menunjukkan bahwa semua SIRT mengatur metabolisme sel pada tingkat yang berbeda-beda.

Peran potensial SIRT3 dalam metabolisme sel telah mendapat perhatian luas karena lokalisasi mitokondria yang menonjol. Secara khusus, SIRT3 ditemukan mengatur deasetilasi dan transkripsi beberapa target dalam kompleks rantai transpor elektron (ETC) melalui deasetilasi protein ribosom mitokondria 10 (MRPL10). SIRT3 mengoordinasikan homeostasis metabolik dengan merangsang oksidasi asam lemak dan produksi tubuh keton. SIRT nuklir juga berperan dalam regulasi metabolisme. SIRT1 mengatur aktivitas faktor transkripsi, termasuk peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR ), peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator 1- (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1- , PGC{{14} } ) dan faktor transkripsi tipe O kotak forkhead (FOXO), yang mengatur berbagai jalur, termasuk metabolisme lipid, homeostasis glukosa, dan Glukoneogenesis. SIRT6 menghambat aktivitas transkripsi faktor yang diinduksi hipoksia 1 (HIF-1 ) melalui deasetilasi H3K9 pada promotor HIF-1, sehingga menghambat ekspresi gen glikolisis dan dengan demikian berfungsi sebagai pengatur utama glukosa homeostatis. faktor pengatur. Mekanisme ini memungkinkan SIRT6 mempertahankan aliran glukosa yang efisien ke dalam siklus TCA dalam kondisi nutrisi normal. Penghapusan SIRT6 dalam sel myeloid membuat tikus rentan terhadap intoleransi glukosa dan resistensi insulin.

Dinamika mitokondria dan biogenesis

Mitokondria adalah organel yang ada di mana-mana, namun morfologi dan jumlahnya sangat bervariasi antar jaringan dan berubah dengan cepat seiring dengan pasokan nutrisi. Mitokondria ada dalam jaringan dinamis yang morfologinya ditentukan oleh peristiwa fisi dan fusi yang berlawanan (Gbr. 3b), dikontrol dengan ketat untuk mengatur keluaran energi.

Fisi menyebabkan mitokondria membelah, menghasilkan mitokondria yang lebih kecil, sehingga meningkatkan massa keseluruhan organel dan memungkinkan peningkatan pasokan energi dengan cepat. Namun, mitokondria yang lebih kecil meningkatkan kerentanan terhadap depolarisasi membran dan kerusakan oksidatif. Mekanisme pembelahan molekuler mencakup rekrutmen protein 1 terkait dinamin sitoplasma (Drp1) ke membran luar mitokondria. Drp1 berikatan dengan faktor fisi mitokondria (Mff), dan kompleks yang dihasilkan membentuk struktur seperti cincin di sekitar mitokondria, sehingga memutuskan organel.

Sebaliknya, fusi menginduksi jaringan mitokondria yang saling berhubungan yang melemahkan efek racun spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan selama metabolisme normal dan mendukung produksi energi berkelanjutan. Fusi terjadi melalui self-assembly GTPase, yaitu protein fusi mitokondria (Mfn1 dan Mfn2) dan atrofi optik 1 (Opa1), pada membran mitokondria bagian dalam dan luar. SIRT1 dan SIRT3 mendorong fusi mitokondria dengan secara langsung mendeasetilasi Mfn2 dan Opa1, sementara SIRT6 mendorong fusi mitokondria dengan mencegah fosforilasi Drp1 melalui protein kinase 1 (ROCK1) yang terkait dengan Rho.

Jumlah mitokondria di dalam sel juga bergantung pada proses biogenesis dan mitofag yang berlawanan. Biogenesis mitokondria adalah kelahiran kembali mitokondria baru dan terutama dikendalikan oleh PGC1. SIRT1 dapat mengatur biogenesis mitokondria dengan melakukan deasetilasi PGC1 secara langsung, sedangkan SIRT6 secara tidak langsung dapat menginduksi deasetilasi PGC1. SIRT3 menginduksi ekspresi PGC1 dengan cara yang bergantung pada protein kinase teraktivasi AMP (AMPK), sehingga mendorong biogenesis mitokondria.

Mitophagy adalah proses pengendalian kualitas yang memisahkan mitokondria yang rusak dari jaringan yang sehat untuk dibuang. SIRT1 dan SIRT3 dapat secara langsung menginduksi fagositosis mitosis yang bergantung pada serin/treonin kinase yang diinduksi PTEN (PINK1), dan secara tidak langsung melalui mekanisme seperti deasetilasi FOXO1/3. SIRT1 juga mengurangi Ekspresi target mamalia rapamycin (mTOR) dan menginduksi fagositosis mitokondria. SIRT3 secara tidak langsung meningkatkan fagositosis mitokondria dengan mengaktifkan AMPK dan meningkatkan potensi membran mitokondria. Sampai saat ini, peran SIRT6 dalam mitofag belum dilaporkan.

stres oksidatif

Enzim dan kompartemen subseluler yang terkait dengan regulasi metabolisme seringkali merupakan produsen ROS terbesar, yang pada akhirnya dibersihkan oleh sistem antioksidan endogen. Kerusakan oksidatif terjadi ketika produksi ROS melebihi kapasitas enzim antioksidan seluler dan berperan penting dalam memicu berbagai kondisi patogen di berbagai organ.

SIRT bekerja secara sinergis untuk merasakan dan meningkatkan pertahanan antioksidan intraseluler dengan cepat (Gambar 3c). SIRT1 dan SIRT6 dapat mengaktifkan pemisahan faktor transkripsi faktor nuklir-eritroid 2-faktor terkait 2 (Nrf2) dari protein penghambat Keap1, yang menginduksi ekspresi gen antioksidan. Selanjutnya, SIRT1 dan SIRT3 mengaktifkan beberapa anggota keluarga FOXO yang terlibat dalam pengaturan stres oksidatif. FOXO1 dapat menghilangkan kelebihan ROS dengan mengatur gen target hilir seperti superoksida dismutase 2 (SOD2) dan katalase. Selain itu, SIRT1, SIRT3, dan SIRT6 mengalami deasetilasi, sehingga menghambat aktivasi faktor transkripsi NF-κB. Mekanisme ini membatasi peningkatan regulasi gen pro-oksidatif yang mendorong produksi ROS.

Mitokondria, tempat fosforilasi oksidatif, adalah sumber seluler utama ROS dan sangat rentan terhadap kerusakan yang disebabkan oleh ROS. SIRT mitokondria mendorong aktivasi enzim spesifik yang terlibat dalam pembersihan ROS. Secara khusus, SIRT3 deacetylase SOD2 memfasilitasi pembersihan superoksida dan isocitrate dehydrogenase 2, yang mendorong regenerasi antioksidan dan mengkatalisis titik regulasi utama dalam siklus asam trikarboksilat (TCA).

Kerusakan DNA dan apoptosis

Ketika sistem detoksifikasi antioksidan tidak dapat mempertahankan ROS pada tingkat yang dapat ditoleransi, lingkungan pro-oksidatif intraseluler yang berlebihan dapat memicu kerusakan DNA yang luas dan tidak dapat diperbaiki, termasuk modifikasi basa, ikatan silang DNA, dan putusnya untai tunggal atau ganda. pada akhirnya mendorong kematian sel. SIRT nuklir memiliki peran protektif dalam melindungi DNA dari kerusakan. Regulasi spatiotemporal perbaikan DNA oleh SIRT1 dan SIRT6. Deasetilasi SIRT1 dari SIRT6 di K33 mendahului polimerisasi SIRT6 dan pengenalan pemutusan DNA untai ganda, menghasilkan remodeling kromatin terlokalisasi. Lebih lanjut, SIRT1 memusuhi pemutusan untai DNA melalui deasetilasi Ku70.

SIRT juga memiliki peran beragam dalam perlindungan apoptosis. Dalam sel mesangial, SIRT1 menghambat apoptosis dengan mengaktifkan p53 dan Smad7. SIRT1 juga mengurangi apoptosis podosit glomerulus melalui penghambatan Bim yang bergantung pada FOXO4-, yang merupakan penentu utama dalam memulai jalur apoptosis intrinsik. SIRT3 memberikan efek anti-apoptosis dengan mengendalikan akumulasi ROS, sementara SIRT6 melindungi sel dari apoptosis dengan mengatur pensinyalan Notch dan sitoskeleton aktin.

Autofagi

Autophagy adalah proses yang diatur secara ketat yang memungkinkan pembuangan protein, agregat, dan organel yang rusak yang dimodifikasi secara tidak normal melalui degradasi lisosom, sehingga melindungi sel dari apoptosis. SIRT berpartisipasi dalam regulasi proses autophagy dengan secara langsung melakukan deasetilasi protein esensial dari mekanisme autophagy serta melalui mekanisme tidak langsung.

Kelaparan mengaktifkan SIRT1, yang pada gilirannya mendeasetilasi komponen autophagy, termasuk Atg5, Atg7, dan LC3. SIRT1 juga mengaktifkan autophagy melalui deasetilasi Mfn2 di mitokondria. Data yang ada menunjukkan bahwa SIRT3 dan SIRT6 dapat mengatur autophagy dengan mengaktifkan beberapa jalur sinyal hilir. SIRT3 meningkatkan ekspresi Beclin-1 dan LC3II dalam sel tubulus ginjal dengan menurunkan regulasi jalur Notch-1–Hes-1, sehingga mendorong autophagy dan jalur pensinyalan ERK–CREB. Demikian pula, ekspresi berlebih SIRT6 menginduksi autophagy dengan melemahkan jalur pensinyalan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) -Akt-mTOR; Namun, mekanisme molekulernya memerlukan studi lebih lanjut.

penuaan seluler

Penuaan sel adalah bentuk penghentian siklus sel yang stabil yang disebabkan oleh pemendekan telomer selama penuaan temporal dan oleh berbagai rangsangan endogen dan eksogen. Penuaan adalah suatu proses yang dinamis dan terdiri dari beberapa tahap dimana sel mengalami perubahan substansial dalam ekspresi gen, menjadi tidak responsif terhadap sinyal pemacu pertumbuhan, dan mengembangkan fenotip sekretorik terkait penuaan (SASP) yang kompleks. Meskipun masih terdapat kontroversi, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa SIRT mengurangi penuaan sel terutama melalui regulasi epigenetik transkripsi gen, promosi autophagy, dan peningkatan perbaikan kerusakan DNA.

SIRT1 dapat mempertahankan asetilasi H3K9 dan H4K16, sehingga menghambat ekspresi komponen proinflamasi SASP IL-6 dan IL-8. Selain itu, SIRT1 memusuhi penuaan seluler dengan menyempurnakan jalur pensinyalan ERK dan mengatur deasetilasi LKB1 dan protein target hilirnya AMPK. SIRT6 berikatan dengan telomer, dan penghambatan SIRT6 dapat menyebabkan kerusakan dan penuaan telomer, yang berhubungan dengan hiperasetilasi telomer H3K9 dan pengikatan protein 1 (53BP1) pengikat p53-. Selain itu, SIRT6 membatasi penghentian siklus sel melalui degradasi proteasomal p27Kip1, anggota keluarga inhibitor kinase yang bergantung pada siklus sel, sehingga menunda penuaan. SIRT3 pada akhirnya menstabilkan heterokromatin dengan berinteraksi dengan protein selubung inti dan protein terkait heterokromatin, sehingga melawan penuaan, mengurangi stres oksidatif, dan mendorong autophagy.

Peradangan dan respon imun

Konsep yang muncul dalam bioenergi adalah kontinum metabolisme sel dengan rekrutmen dan aktivasi sel imun dan peradangan. Meskipun penelitian tentang peran SIRT dalam peradangan masih dalam tahap awal, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa kadar NAD+ dan transkrip SIRT dan/atau kadar protein terus berkurang di jaringan tertentu selama peradangan kronis. Kemampuan untuk menghambat aktivasi NF-κB memberikan SIRT1 aktivitas antiinflamasi yang kuat pada beberapa tipe sel. SIRT1 juga mengatur peradangan melalui deasetilasi kelompok mobilitas tinggi kotak 1 (HMGB1). Ini adalah protein struktural non-histon yang sangat terkonservasi yang biasanya terletak di nukleus dan mempertahankan struktur dan fungsi kromosom. Hilangnya SIRT1 meningkatkan asetilasi dan pelepasan HMGB1 ke ruang ekstraseluler, menginduksi kaskade sinyal yang menyebabkan peradangan sistemik. Aktivasi SIRT1 dan SIRT3 juga memiliki efek anti inflamasi, seperti menurunkan produksi tumor necrosis factor (TNF) oleh makrofag dan monosit selama inflamasi akut. Penghapusan SIRT1 spesifik sel myeloid memperburuk disfungsi organ dan kematian dalam model eksperimental peradangan sistemik. SIRT3 mengurangi peradangan dengan mengatur inflamasiom NLRP3, sehingga menghambat stres oksidatif dan sitokin pro-inflamasi. Pada model tikus batu ginjal, knockout gen SIRT3 mengakibatkan penurunan sel B di ginjal dan peningkatan infiltrasi makrofag dan granulosit, menunjukkan bahwa ekspresi SIRT3 mempengaruhi lanskap sel imun di jaringan.

Sebuah studi tahun 2023 mengidentifikasi mekanisme hubungan gangguan mitokondria dengan peradangan selama cedera ginjal. Para peneliti menemukan bahwa kebocoran sitoplasma RNA mitokondria (mtRNA) dan aktivasi reseptor pengenalan pola sitoplasma protein gen 1 yang diinduksi retinoik (RIG1, juga dikenal sebagai DDX58) menyebabkan perekrutan organisasi sel inflamasi. Reseptor mirip RIG1-adalah sensor utama infeksi virus atau bakteri, dan aktivasi jalur penginderaan RNA sitoplasma yang bergantung pada RIG1-dapat menginduksi keadaan proinflamasi. Kemampuan mtRNA untuk menginduksi aktivasi jalur sinyal pro-inflamasi ini mungkin merupakan hasil dari mitokondria yang berasal dari endosimbiotik, yang berevolusi dari bakteri dan memiliki motif struktural yang sama dengan prokariota. Melengkapi prekursor NAD+ dapat mengembalikan kadar NAD+, meningkatkan fungsi mitokondria, dan mencegah kerusakan ginjal. Temuan ini menunjukkan bahwa SIRT, khususnya SIRT3, mungkin memainkan peran protektif dengan menjaga integritas mitokondria dan mencegah kebocoran RNA mitokondria.

Bagaimana Cistanche Mengobati Penyakit Ginjal?

Cistancheadalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasukginjalpenyakit. Itu berasal dari batang keringCistanchegurunicola, tanaman asli gurun Tiongkok dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche adalahfeniletanoidglikosida, Echinacoside, Danakteosida, yang terbukti memiliki efek menguntungkan pada kesehatan ginjal.

Penyakit ginjal, juga dikenal sebagai penyakit ginjal, mengacu pada suatu kondisi di mana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Hal ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun di dalam tubuh sehingga menimbulkan berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche diketahui memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Hal ini dapat membantu meringankan beban ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan meningkatkan diuresis, cistanche juga dapat membantu Mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, berperan penting dalam perkembangan penyakit ginjal. Ini membantu menetralisir radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida feniletanoid yang ditemukan di cistanche sangat efektif dalam menangkal radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche diketahui memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulator. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat mengalami disregulasi sehingga menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respon imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mendorong regenerasi saluran ginjal dengan sel. Sel epitel tubulus ginjal memainkan peran penting dalam filtrasi dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel-sel ini dapat rusak sehingga menyebabkan rusaknya fungsi ginjal. Kemampuan Cistanche untuk mendorong regenerasi sel-sel ini membantu memulihkan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung pada ginjal, cistanche diketahui memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain di dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting terutama pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering kali memengaruhi banyak organ dan sistem. che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya terkena penyakit ginjal. Dengan meningkatkan kesehatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Kesimpulannya, cistanche merupakan obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.