Efek Jangka Pendek Tambahan L-Arginine, Diosmin, Troxerutin, Dan Hesperidin pada Pasien Diabetes: Sebuah Studi Percontohan

Mencapai{0}}untuk informasi lebih lanjut

Latar Belakang dan Tujuan.inflamasi, stres oksidatif dan disfungsi endotel memainkan peran kunci dalam patogenesis komplikasi kardiovaskular jangka panjang pada pasien dengandiabetes. Penelitian prospektif observasional ini bertujuan untuk mengevaluasi efek mikronutrien dan fitokimia yang terkandung dalam suplemen makanan Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Biologica) pada penanda biokimia peradangan, disfungsi endotel, dan kontrol glikemik pada pasien diabetes. Metode. 105 pasien diabetes tipe 1 atau tipe 2 secara teratur mengambil dosis harian suplemen makanan Flebotrofifine® selama tiga bulan berturut-turut, dan parameter hematologi dan biokimia diperiksa pada awal, setelah tiga bulan pengobatan, dan satu bulan setelahnya suspensinya. Perbandingan statistik parameter laboratorium dilakukan dengan menggunakan uji ANOVA dua arah untuk sampel berulang dengan tingkat signifikansi statistik yang ditetapkan pada p <0,05. hasil.="" penggunaan="" harian="" flebotrofifine®="" tidak="" mengubah="" kompensasi="" metabolik="" glikemik="" pasien="" yang="" terdaftar.="" setelah="" tiga="" bulan="" asupan="" flebotrofifine®="" reguler,="" kadar="">antioksidan-karoten dan arginin secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan nilai dasar, dengan penurunan rasio ADMA/arginin. Sebaliknya, apolipoprotein B, rasio ApoB/ApoA1, dan jumlah trombosit dan leukosit turun secara signifikan. Kesimpulan. Penggunaan harian Flebotrofifine® mungkin merupakan suplemen arginin yang valid, prekursor NO, dan penting dalam pencegahan disfungsi endotel. Asupan teratur arginin dan fitokimia juga meningkatkan profil antioksidan dan antitrombotik pasien yang terdaftar. Oleh karena itu, Flebotrofifine® dapat menjadi suplemen makanan yang berguna untuk mencegah komplikasi jangka panjang pada pasien diabetes.

1. Perkenalan

Diabetes tetap di antara 10 penyebab kematian teratas di dunia, menurut laporan terbaru dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) yang dilakukan dalam 20 tahun terakhir [1]. Studi terbaru menunjukkan bahwa disfungsi endotel dini merupakan komponen penting dalam patogenesispenderita diabetesmikro dan makroangiopati. Munculnya terapi penggantian insulin pada awal 1900-an dan peningkatan upaya menuju kontrol metabolikdiabetesMellitus (DM) melalui agen hipoglikemik oral tentunya telah meningkatkan kualitas hidup dan harapan hidup penderita diabetes. Di sisi lain, komplikasi jangka panjang dari penyakit ini telah menjadi jelas, terutama terkait dengan sistem vaskular [2]. Banyak penelitian telah menunjukkan peran mikronutrien dan fitokimia, seperti L arginine (L-Arg), flavonoid, danantioksidan, dalam menjaga fungsi endotel [3, 4].

Dalam literatur, ada banyak penelitian tentang arginin dan kemungkinan perannya dalam meningkatkan kemampuan tubuh untuk memetabolisme glukosa, mempromosikan sekresi insulin [5]. Selain itu, L-Arg adalah prekursor oksida nitrat (NO), yang penting dalam menjaga fungsi endotel telah diketahui [6]. L-Arg juga telah terbukti menjadi agen penting terhadap beberapa penyakit kronis [3]. Studi klinis telah menunjukkan bahwa suplementasi L-Arg meningkatkan Hindawi BioMed Research International Volume 2021, ID Artikel 3508281, 11 halaman https://doi.org/10.1155/2021/3508281antioksidanaktivitas enzim pada pasien dengan penyakit jantung iskemik [7] dan meningkatkan fungsi endotel dan perlindungan terhadap stres oksidatif pada pasien dengan tipe 2diabetes[8]. Studi eksperimental juga menunjukkan bahwa pengobatan L-Arg melemahkan cedera ginjal dan hipertensi pada tikus dan pada keturunannya.penderita diabetestikus. Setelah pemberian L-Arg, tingkat tekanan darah dan reaktivitas pembuluh darah kembali normal [9], dan peradangan berkurang pada plasma dan ginjal [10]. Selain itu, L-Arg memainkan peran penting dalam melindungi pankreas terhadap stres oksidatif dan merupakan sekretagog insulin yang terkenal [11, 12]. Banyak penulis bahkan berhipotesis fungsinya dalam mengatur glukosa postprandial, dengan merangsang sekresi insulin dan glukagon-like peptide-1 (GLP-1), hormon usus yang memainkan peran penting dalam regulasi nafsu makan [13] . Akhirnya, data yang tersedia saat ini membuktikan bahwa suplementasi oral dengan L-Arg dapat mempengaruhi fungsi pembuluh darah yang dimediasi oleh endotel [14-16].

Sampai saat ini, diketahui bahwa endotelium bukan sekadar lapisan penutup dinding pembuluh darah, tetapi organ dinamis dengan fungsi hormonal autokrin dan parakrin, yang mampu berinteraksi secara aktif dengan leukosit dan trombosit. Secara keseluruhan, endotelium mampu menghasilkan kedua efek parietal, dengan mengatur tonus vaskular dan remodeling vaskular dan efek luminal, dengan memodulasi hemostasis, dan dengan berinteraksi dengan leukosit. Semua fungsi ini dicapai berkat banyak mediator molekuler yang disintesis dan dilepaskan oleh sel endotel. Di antaranya, yang vasodilatasi, seperti NO atau prostaglandin, juga memiliki sifat antitrombotik, antiproliferatif, dan antiaterogenik, sedangkan vasokonstriktor seperti endotelin menyebabkan efek sebaliknya.
Dalam skenario ini, endogen endotel nitric oxide synthase (eNOS) inhibitor NG, NG, dimethyl-L-arginine (ADMA) telah mendapatkan minat sebagai penanda potensial disfungsi endotel yang berkorelasi positif dengan faktor risiko aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular (CVD) di bawah berbagai keadaan [17-19]. ADMA, bersama dengan stereoisomer simetris dimethylarginine (SDMA) dan monomethyl arginine (MMA) yang tidak aktif, disintesis pascatranslasi dari metilasi L-Arg oleh protein arginine methyltransferases (PRMTs), dan bersaing dengan prekursor NO L-Arg, sehingga membatasi produksi NO [20, 21]. Sementara SDMA sepenuhnya dieliminasi oleh pembersihan ginjal, ADMA pertama-tama dikatabolisme menjadi citrulline oleh dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), diekspresikan di hati, pankreas, ginjal, dan endotelium, sebelum diekskresikan dalam urin, dan dapat dianggap sebagai inhibitor eNOS yang dominan. (Gambar 1) [20].

Akhirnya, peran kunci dalam komplikasi jangka panjang pasien dengandiabetesdimainkan oleh hiperglikemia, bertanggung jawab untuk stres oksidatif, yang pada gilirannya mendukung oksidasi dan glikasi protein nonenzimatik, khususnya lipoprotein densitas rendah (LDL), menghasilkan produk akhir glikasi lanjut (AGEs). Akibatnya, endotel kehilangan sifat antitrombotiknya, mengakibatkan adhesi dan infiltrasi monosit dan aterogenesis awal. Menariknya, tampaknya kerusakan oksidatif sudah mempengaruhi mikrosirkulasi pada tingkat endotel bahkan sebelum makro angiopati berkembang, memberikan contoh kontinum patologis. Perubahan yang paling jelas adalah penebalan membran basal, yang dalam jangka panjang dapat menyebabkan hilangnya pembuluh darah mikro dan pemangkasan. Neovaskularisasi ini akhirnya memperburuk aterogenesis pada pembuluh darah yang lebih besar, kemungkinan melalui mekanisme yang juga melibatkan siklus hipoksia-iskemia yang mempengaruhi vasa vasorum [22].
Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek suplemen makanan pada penanda biokimiainflamasidan stres oksidatif, disfungsi endotel, dan kontrol glikemik pada pasien dengandiabetes. Lebih khusus, penelitian ini berfokus pada suplemen makanan Flebotrofifine®, yang diproduksi oleh Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, Italia) untuk menyelidiki apakah integrasi makanan dengan zat gizi mikro dapat menjadi tambahan yang bermanfaat untuk pengobatan tradisional pada pasien dengan diabetes untuk meningkatkan profil kardiovaskular mereka.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Desain Studi.

105 pasien dengandiabetesmengacu padaDiabetesPusat Unit Endokrinologi Rumah Sakit Universitas Maggiore della Carit (Novara, Italia) terdaftar dan diminta untuk mengonsumsi suplemen makanan Flebotrofifine® dosis harian selama tiga bulan berturut-turut. Flebotrofifine® tersedia sebagai bubuk larut dan mengandung L-Arg, diosmin mikron, troxerutin, hesperidin, dan ekstrak tumbuhan, termasuk yang berasal dari blackcurrant dan Centella Asiatica (Tabel 1). L-Arg dikenal karena aktivitas vasodilatasinya, sedangkan diosmin, troxerutin, dan hesperidin termasuk dalam famili flavonoid dan memiliki fungsi antioksidan, antiapoptosis, antiinflamasi, dan vasoprotektif [4]. Selain itu, peran mereka dalam memodulasi metabolisme glukosa dengan mempengaruhi penyerapan dan penyimpanan dan resistensi insulin perifer telah dijelaskan oleh beberapa studi in vivo [23-25]. Kismis hitam diketahui dapat meningkatkan drainase limfatik dan bertindak sebagai antioksidan [26], sedangkan Centella Asiatica mengandung triterpenoid glikosidik yang mampu memodulasi produksi NO dan kolagen serta memiliki sifat antioksidan, antiapoptosis, dan antiinflamasi [27].

Setelah menerima deskripsi lengkap dari proyek penelitian, semua peserta memberikan persetujuan tertulis yang diinformasikan mereka untuk didaftarkan dalam penelitian, untuk mengikuti intervensi yang direncanakan, dan untuk muncul di setiap janji temu yang dijadwalkan sehingga persetujuan mereka dianggap valid untuk seluruh durasi penelitian. pembelajaran. Semua prosedur telah disetujui oleh komite etik Italia (nama studi: FLEBO: CE 23/16) menurut Deklarasi Helsinki.
Kriteria inklusi adalah diagnosis tipe 1 atau tipe 2.diabetesdan usia antara 40 dan 85. Kriteria eksklusi adalah penyakit hati akut dan kronis dan gagal ginjal.
Kepatuhan suplemen dimonitor berkat janji temu yang dijadwalkan dengan subjek yang terdaftar setiap 3 minggu. Selama pertemuan itu, Flebo trofifine® dalam jumlah yang cukup diberikan untuk 21 hari berikutnya.
Sampel darah dikumpulkan pada awal, setelah tiga bulan pengobatan, dan satu bulan setelah penangguhannya. Pada setiap titik waktu, parameter hematologi dan biokimia dievaluasi, dengan fokus khusus padainflamasistres, disfungsi endotel, dan kontrol glikemik, dengan total 54 analit yang diuji.

Sebuah studi lengan tunggal telah digunakan untuk mengevaluasi kemanjuran Flebotrofifine® karena kesulitan besar yang dihadapi dalam mendaftarkan kelompok kontrol yang sehat yang sebanding untuk usia dan jenis kelamin. Namun, data yang diperoleh setelah tiga bulan suplementasi Flebo trofifine® dibandingkan baik dengan data pada waktu nol maupun dengan yang diperoleh setelah satu bulan pencucian Flebotrofifine®.

2.2. Karakteristik Demografis dan Klinis Peserta Studi.

133 mata pelajaran dengandiabetesawalnya setuju untuk berpartisipasi. Namun, 8 dari mereka tidak muncul pada pertemuan pertama sehingga subjek yang terdaftar adalah 125. Dari jumlah tersebut, 20 mangkir, dengan total 28 pasien sejak awal penelitian, dengan tingkat drop-out. sebesar 21,1 persen. Jumlah pasien yang menyelesaikan seluruh penelitian adalah 105.
Di antara 105 subjek yang terdaftar, 65 adalah laki-laki (61,9 persen), dan 40 adalah perempuan (38,1 persen). Usia rata-rata mempertimbangkan kedua kategori adalah 59,1 (59,6 untuk laki-laki, 58,5 untuk perempuan). 11 pasien menderita DM tipe 1 (10,5 persen), sedangkan sebagian besar (94) terdiagnosis DM tipe 2 (89,5 persen). Mengenai pengobatan obat, 46 subjek hanya menggunakan agen hipoglikemik oral (43,8 persen), 27 berada di bawah terapi penggantian insulin (25,7 persen), 25 menerima pengobatan kombinasi (23,8 persen), dan tujuh hanya mengikuti terapi diet (6,7 persen). .

2.3. Analisis Biomarker.

Pengukuran laboratorium dilakukan di Laboratorium Biokimia Klinis, Departemen Ilmu Kesehatan, Universitas Amedeo Avogadro Piedmont Timur, Novara, Italia. Penanda darah inflamasi, stres oksidatif dan disfungsi endotel dievaluasi sebelum pengobatan dan dua kali setelahnya, seperti dijelaskan di atas.

High-sensitivity C-reactive Protein (hs-CRP), kolesterol, trigliserida, high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), apolipoprotein A (ApoA), ApoB, dan GPT/ALT diuji dalam plasma heparin. pada ADVIA® 1800 Clinical Chemistry System atau ADVIA® Chemistry XPT System (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Jerman). Hs-CRP diuji menggunakan metode imunoturbidimetri yang dioptimalkan dengan partikel lateks [28]. Trigliserida, kolesterol, HDL, dan LDL diukur dengan metode imunoenzimatik dengan reaksi Trinder kolorimetri akhir [29, 30]. Untuk ApoA dan ApoB, metode imunoturbidimetri yang ditingkatkan polietilen glikole- (PEG-) digunakan [31]. ALT ditentukan melalui reaksi enzimatik kinetik, seperti yang dijelaskan oleh Bergmeyer et al. [32].
L-Arg dan ADMA dianalisis dengan menerapkan protokol baru berdasarkan teknik kromatografi cair kinerja tinggi/spektrometri massa tandem (HPLC-MS/MS) [33-35], melalui prosedur manual yang terdiri dari pengendapan protein dengan penambahan etanol, diikuti oleh langkah penguapan dengan nitrogen. Residu diderivatisasi menjadi butil ester dengan n-butanol dan HCl (esterifikasi Fisher) pada suhu 65 derajat C selama 15 menit, kemudian baru diuapkan dengan nitrogen dan dilarutkan dengan campuran fase gerak dan metanol. Analisis dilakukan dengan menggunakan teknik HPLC-MS/MS dengan pengenceran isotop oleh Agi lent 1290 Infinity II LC System dan spektrometer massa Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, USA). Kondisi pemisahan dalam elusi gradien (HCOONH4/HCOOH dalam air sebagai fase gerak A dan HCOOH dalam asetonitril sebagai fase gerak B) dengan kolom fase terbalik dan pemantauan reaksi ganda.

Kadar vitamin A dan -karoten dinilai setelah ekstraksi cair-cair dengan heksana diikuti dengan injeksi dalam HPLC dan analisis dalam kondisi isokratik menggunakan fase gerak (asetonitril/diklorometana/metanol) dengan deteksi UV pada 460 nm. Sistem HPLC yang digunakan adalah Sistem LC Agilent 1260 Infinity II yang dilengkapi dengan detektor array dioda (Agilent, Santa Clara, CA, USA) [36].

Untuk menguji flavonoid yang terkandung dalam Flebotrofifine®, metode analisis baru diimplementasikan menggunakan teknik HPLC diikuti dengan spektrometri massa [37]. Hesperidin, diosmin, dan rutin dimetabolisme menjadi aglikon oleh bakteri usus, yang memisahkan mereka dari kerucut disakarida-gli, diserap dalam bentuk ini dan diekskresikan sebagai turunan glukuronat dalam urin. Akibatnya, konsentrasi darah dari aglikon hesperetin, diosmetin, dan quercetin dievaluasi, masing-masing. Sampel serum dianalisis dengan dan tanpa hidrolisis, dan yang terakhir dilakukan baik secara enzimatik, menggunakan Helix pomatia glukuronidase dan inkubasi pada 55 derajat C selama 30 menit, atau melalui penambahan KOH dengan inkubasi pada 70 derajat C selama 30 menit, untuk menghindari kemungkinan gangguan flavonol dalam glukuronidase yang digunakan. Setelah hidrolisis, larutan dibawa ke pH 2,5 untuk memungkinkan ekstraksi flavonol dalam pelarut organik dengan HCl. Setelah penambahan metil-tert-butil-eter dan sentrifugasi, supernatan diuapkan dengan nitrogen. Residu dilarutkan dengan metanol dan air dan dianalisis dengan Agilent 1290 Infinity II LC System dan spektrometer massa Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, USA). Namun, itu tidak mungkin untuk menerapkan protokol baru untuk kuantifikasi troxerutin karena metode yang dijelaskan dalam literatur menyarankan metode khusus yang tidak layak di laboratorium kami [38, 39].

Akhirnya, hitung darah lengkap (termasuk sel darah merah, leukosit, hitung diferensial leukosit, dan trombosit) dilakukan pada seluruh darah dalam antikoagulan K2-ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) pada Sistem Hematologi XN-2000™ (Sysmex Corporation, Kobe, Jepang). Glycated hemoglobin (HbA1c) diukur dalam EDTA-whole blood oleh ARIANT™ II System HbA1c Program (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA). Untuk alasan organisasi, tidak mungkin untuk mengukur respons glikemik postprandial pada 2 jam, tentu saja merupakan elemen yang sangat menarik untuk penelitian ini.

2.4. Analisis statistik.

Analisis statistik dilakukan pada semua parameter hematologi dan biokimia yang dievaluasi pada tiga titik waktu yang berbeda menggunakan perangkat lunak analitik SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Distribusi normal variabel kontinu dievaluasi menggunakan plot qq, Kolmogorov-Smirnov, dan uji Shapiro-Wilk, dan semua variabel kontinu direpresentasikan sebagai mean dan standar deviasi (SD). Karakteristik klinis peserta dan parameter laboratorium mereka dibandingkan dengan menggunakan uji Chi-Square dan two-tailed pair ANOVA untuk variabel kategori dan variabel kontinu. Analisis korelasi dilakukan dengan menggunakan koefisien korelasi Spearman dan koefisien parametrik Pearson, jika perlu. Signifikansi statistik dihitung dengan uji Mann-Whitney nonparametrik, menggunakan p-value <>

3. Hasil

Asupan Flebotrofifine® selama tiga bulan berturut-turut tidak mengubah kompensasi metabolik glikemik pasien yang terdaftar, sebagaimana dikonfirmasi oleh nilai HbA1c pada awal dan setelah 3 bulan suplementasi makanan (masing-masing 7,26 persen vs 7,15 persen). HbA1c diukur sebagai pengganti glikemia, bukan hanya karena merupakan tes yang ideal untuk memantau kontrol glikemik pasien diabetes, tetapi juga karena memungkinkan evaluasi konsentrasi glukosa plasma mereka selama tiga bulan masa tindak lanjut dengan analisis akhir tunggal. Parameter laboratorium yang diukur pada setiap titik waktu ditampilkan pada Tabel 2. Perbedaan yang terdeteksi setelah tiga bulan suplementasi Flebotrofifine® dan satu bulan setelah penghentian pengobatan dibandingkan dengan baseline disorot, ketika signifikan secara statistik, melaporkan parameter statistik yang dihitung, termasuk p- nilai. Presentasi grafis dari hasil signifikan yang sama dapat ditemukan pada Gambar 2. Level L-Arg meningkat secara signifikan setelah tiga

4. Diskusi

Sebagian besar literatur ilmiah tentang patofisiologi komplikasi kardiovaskular pada diabetes telah difokuskan pada disfungsi endotel vaskular sebagai gerakan primum daripenderita diabetesvaskulopati [40, 41]. Awalnya dianggap hanya sebagai pelindung dinding pembuluh darah, endotelium telah ditemukan kembali sebagai jaringan multifaset dengan fisiologi kompleks yang memainkan peran kunci dalam homeostasis darah, mulai dari dinamika aliran darah hingga regulasi koagulasi dan peradangan, dan dengan implikasi potensial. pada penyakit vaskular.

Semakin banyak data ilmiah menunjukkan bahwa defisiensi mikronutrien dapat berkontribusi pada disfungsi endotel, yang dapat ditingkatkan dengan pemberian zat-zat ini secara tepat [42, 43]. Di antara mikronutrien hadir dalam suplemen makanan dan berpotensi berguna untuk pemeliharaan trofisme mikrovaskular dan pencegahan disfungsi endotel, L-Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin, dan ekstrak Centella Asiatica, yang terkandung dalam suplemen makanan Flebotrofifine® yang dipertimbangkan dalam penelitian ini, adalah kepentingan tertentu.

Data kami menunjukkan bagaimana penggunaan harian suplemen makanan Flebotrofifine® dapat dianggap sebagai strategi yang valid untuk suplementasi L-Arg karena kadar asam amino plasma secara statistik lebih tinggi setelah tiga bulan asupan Flebotrofifine®. Perhatian awal utama adalah kemungkinan L Arg untuk diubah menjadi glukosa, dengan kemungkinan dampak negatif pada metabolisme glukosa dalam kategori pasien yang sudah mengalami disregulasi kontrol glikemik. Namun demikian, nilai HbA1c yang diamati sebelum dan sesudah pengobatan Flebotrofifine® menunjukkan bahwa peningkatan kadar plasma L-Arg tidak mengubah kompensasi glikemik pada pasien diabetes [44]. Karena L-Arg adalah prekursor sintesis NO, defisiensinya menentukan penurunan produksi NO, mengancam efek protektifnya pada endotelium yang utuh. Memang, NO adalah mediator di mana-mana bertindak di otak sebagai neurotransmitter, modulasi respon imun host, dan berfungsi sebagai vasodilator dan molekul antiatherogenic endogen dalam sistem kardiovaskular [45, 46]. Regulasi metabolisme NO sangat penting pada DM juga karena aktivasi eNOS telah terbukti berada di bawah kendali insulin [47, 48]. Penggunaan harian Flebotrofifine® juga menurunkan rasio ADMA/L Arg, meskipun tidak signifikan, dengan memodulasi efek ADMA, penghambat kompetitif konversi L-Arg menjadi NO oleh eNOS. Bahkan penelitian sebelumnya mengamati bahwa suplementasi L-Arg mengembalikan rasio ADMA/L-Arg ke tingkat normal dan dengan demikian menormalkan fungsi endotel [49].

Sayangnya, analisis HPLC-MS/MS dari flavonoid tidak dapat mengukur konsentrasi plasmanya. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh metabolisme yang sangat cepat dari molekul-molekul ini, yang dieliminasi dalam urin sebagai metabolit glukuronisasi yang sudah 12 jam setelah asupannya. Aspek ini, bersama dengan jumlah flflavonoid yang rendah dalam Flebotrofifine® (kurang dari 1 g), menunjukkan bahwa kadar serum diosmetin, hesperetin, dan quercetin tidak terdeteksi lagi 24 jam setelah asupannya saat tes darah kedua dilakukan, bahkan setelah suplementasi rutin selama tiga bulan berturut-turut. Dalam pengertian ini, akan bermanfaat melakukan studi farmakokinetik untuk menyelidiki lebih baik pembersihan dan variasi konsentrasi flavonoid dengan waktu. Sayangnya, tidak mungkin mengukur kadar NO plasma dan penanda kerusakan endotel lainnya seperti faktor koagulasi VIII (FVIII), faktor von Willebrand (vWF), dan tonus vaskular.

Pelaksanaan diet harian dengan Flebotrofifine® pada pasien dengan diabetes menyebabkan peningkatan yang signifikan dari - kadar plasma karoten, antioksidan alami yang penting, prekursor vitamin A, penting untuk memastikan berfungsinya peredaran darah, saraf, tulang, dan sistem kekebalan tubuh. Sebaliknya, kadar -karoten plasma yang rendah telah dikaitkan dengan risiko kardiovaskular yang lebih tinggi dan tingkat kematian yang lebih tinggi [50]. Selain itu, penurunan yang signifikan secara statistik dalam tingkat darah ApoB dan rasio ApoB/ApoA diamati setelah suplementasi makanan dengan Flebo trofifine® [51]. Rasio ApoB/ApoA saat ini dianggap sebagai prediktor yang lebih baik untuk disfungsi endotel, aterogenesis, dan risiko kardiovaskular dibandingkan dengan kolesterol dan trigliserida, terutama pada subjek dengan profil lipid normal atau hampir normal [51, 52].
Penting untuk dicatat bahwa kadar plasma trigliserida, kolesterol total, kolesterol LDL, dan kolesterol HDL tetap tidak berubah setelah tiga bulan asupan Flebotrofifine®. Oleh karena itu, daripada berdampak pada profil lipid dengan memodifikasi konsentrasi lipid plasma, suplemen Flebotrofifine® tampaknya akan mempengaruhi komposisi lipoprotein, khususnya dengan mendukung ekspresi fenotipe lipoprotein antiaterogenik [53].

Oleh karena itu, penggunaan suplemen yang dapat meningkatkan kadar L-Arg dan -karoten dalam plasma dan pada saat yang sama meningkatkan keseimbangan lipid dapat bermanfaat pada pasien diabetes, yang berisiko tinggi terkena CVD dalam jangka panjang. . Namun, karena kadar L-Arg dan -karoten turun secara signifikan sudah satu bulan setelah penghentian pengobatan, tampaknya suplementasi makanan ini harus teratur dan tahan lama, untuk memastikan tingkat konstan yang dapat menjamin kemanjuran khasiatnya.
Akhirnya, penerapan diet harian dengan Flebo trofifine® pada pasien diabetes menyebabkan penurunan jumlah leukosit dan trombosit yang signifikan, meskipun tidak cukup untuk mengekspos subjek terhadap infeksi atau risiko hemoragik. Trombosit memainkan peran kunci dalam etiologi dan perkembangan penyakit aterosklerotik, mampu berinteraksi dengan sel endotel dan leukosit, baik melalui kontak yang diperantarai reseptor maupun dengan pelepasan molekul yang telah terbentuk atau yang baru disintesis dengan beragam fungsi, termasuk pro- efek inflamasi dan kemotaktik. Proses inflamasi trombo yang baru-baru ini diciptakan dapat memberikan bagian tambahan pada teka-teki kompleks aterogenesis [54-56]. Oleh karena itu, menurunkan jumlah trombosit yang bersirkulasi secara tidak langsung dapat menyebabkan penurunan risiko kardiovaskular.

Demikian pula, sel darah putih terlibat dalam respon inflamasi dan interaksi konstan dengan endotel baik dalam kondisi fisiologis dan patologis, berkontribusi pada evolusi disfungsi endotel dan plak aterogenik. Oleh karena itu, penerapan diet harian dengan Flebotrofifine® dapat memberikan efek anti-inflamasi, melindungi pasien diabetes dari kerusakan oksidatif dan peradangan dinding pembuluh darah berkat modulasi langsung dari respon inflamasi.

Kesimpulannya, hasil kami menunjukkan bahwa penggunaan harian Flebotrofifine® dapat dianggap sebagai suplemen arginin yang valid, prekursor NO, yang mendasar dalam pencegahan disfungsi endotel. Selain itu, asupan reguler L Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin, dan ekstrak tumbuhan tampaknya meningkatkan profil antioksidan dan antitrombotik pasien yang terdaftar.

Oleh karena itu, Flebotrofifine® dapat menjadi pendukung yang berguna untuk terapi tradisional untuk mencegah komplikasi jangka panjang dari diabetes; meskipun untuk menguatkan kesimpulan ini, penelitian lain diperlukan untuk mengevaluasi penanda lain kerusakan endotel, seperti NO, prostasiklin (PGI2), tromboksan A2 (TXA2), faktor VIII (FVIII), faktor von Willebrand (vWF), dan tonus pembuluh darah. .

Ketersediaan Data

Data olahan yang mendukung studi observasional ini dibahas dalam teks dan telah diringkas dalam tabel yang disajikan dalam naskah dengan cara yang jelas dan rasional. Penulis berpikir bahwa data mentah asli tidak memberikan informasi tambahan apa pun untuk apa yang telah dibahas.

Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan mengenai publikasi artikel ini.

Marco Bagnati,1 Chiara Puricelli, 1,2 Giulia Bauce,1 Matteo Basile,1 Barbara Grigollo,
1 Flavia Prodam,3 Umberto Dianzani,1,2 Giorgio Bellomo,2 dan Roberta Rolla 1,21 Laboratorium Kimia Klinis SCDU, Rumah Sakit Universitas Maggiore della Carità, Novara, Italia
2 Departemen Ilmu Kesehatan, Universitas Amedeo Avogadro Piedmont Timur, Novara, Italia
3 SCDU Endokrinologi, Rumah Sakit Universitas Maggiore della Carit-Departemen Kedokteran Terjemahan, Universitas Amedeo Avogadro Piedmont Timur, Novara, Italia
Korespondensi harus ditujukan kepada Chiara Puricelli; 20032501@studenti.uniupo.it Diterima 12 Agustus 2021; Direvisi 6 November 2021; Diterima 16 November 2021; Diterbitkan 2 Desember 2021 Editor Akademik: Atef M. Al Attar
Hak Cipta © 2021 Marco Bagnati dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.

Referensi

[1] Perkiraan kematian dan kesehatan global, Harapan hidup dan penyebab utama kematian dan kecacatan, Organisasi Kesehatan Dunia, 2021, https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortalitas-and-global-health -perkiraan.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen, dan PK Shireman, "Konsep terkini dalam disfungsi mikrovaskular diabetes," Journal of American Podiatric Medical Association, vol. 96, tidak. 3, hlm. 245–252, 2006.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis, et al., "Metabolisme arginin dan nutrisi dalam pertumbuhan, kesehatan dan penyakit," Asam Amino, vol. 37, tidak. 1, hlm. 153–168, 2009.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu et al., "Flavonoid jeruk sebagai fitokimia menjanjikan yang menargetkan diabetes dan komplikasi terkait: tinjauan sistematis studi in vitro dan in vivo," Nutrients, vol. 12, tidak. 10, hlm. 2907–2932, 2020.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron, dan JM Lavoie, "Pengaruh penghambatan glukoneogenesis pada sekresi insulin yang diinduksi arginin," Fisiologi & Perilaku, vol. 57, tidak. 4, hlm. 797–802, 1995.

[6] A. Lass, A. Suessenbacher, G. Wölkart, B. Mayer, dan F. Brunner, "Bukti fungsional dan analitis untuk mengais radikal oksigen oleh L-arginin," Farmakologi Molekuler, vol. 61, tidak. 5, hlm. 1081–1088, 2002.

[7] P. Tripathi dan MK Misra, "Peran terapi L-arginin pada sistem pembersihan radikal bebas pada penyakit jantung iskemik," Indian Journal of Biochemistry & Biophysics, vol. 46, tidak. 6, hlm. 498–502, 2009.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti, et al., "Efek menguntungkan dari pengobatan arginin oral jangka panjang ditambahkan ke diet hipokalorik dan program pelatihan olahraga pada pasien diabetes tipe 2 obesitas yang resisten terhadap insulin, " American Journal of Fisiologi-Endokrinologi dan Metabolisme, vol. 291, tidak. 5, hal. E906– E912, 2006.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti, et al., "Pengaruh L-arginin pada tekanan darah, oksida nitrat vaskular dan morfometri ginjal pada keturunan dari ibu diabetes," Pediatric Research, vol. 62, tidak. 2, hlm. 145–150, 2007.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal, et al., "Lingkungan inflamasi sebagai penanda awal cedera ginjal pada tikus keturunan dari ibu diabetes," European Journal of Pharmacology, vol. 689, tidak. 1-3, hlm. 233–240, 2012.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, PIH de Bitten court, C. Murphy, dan P. Newsholme, "L-Arginine sangat penting untuk integritas fungsional sel pankreas, metabolisme dan pertahanan dari tantangan inflamasi," The Jurnal Endokrinologi, vol. 211, tidak. 1, hlm. 87–97, 2011.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks, dan FM Ashcroft, "Transportasi arginin elektrogenik menengahi kopling stimulus-sekresi dalam sel beta pankreas tikus," The Journal of Physiology, vol. 499, tidak. 3, hlm. 625–635, 1997.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith, et al., "Arginine L Oral merangsang sekresi GLP-1 untuk meningkatkan toleransi glukosa pada tikus jantan," Endocrinology, vol. 154, tidak. 11, hlm. 3978–3983, 2013.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski, et al., "Kemanjuran dan keamanan L-arginin oral pada infark miokard akut. Hasil pilot ARAMI multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo sidang," Kardiologia Polska, vol. 62, hlm. 421–427, 2005.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass, et al., "Terapi L-arginin pada infark miokard akut: Interaksi Vaskular dengan Usia pada Infark Miokard (VINTAGE MI) uji klinis acak," Journal of American Medical Association, vol . 295, tidak. 1, hlm. 58–64, 2006.

[16] NN Abumrad dan A. Barbul, "Terapi arginin untuk infark miokard akut," Journal of American Medical Association, vol. 295, tidak. 18, hlm. 2135–2139, 2006.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen, et al., "Dimetilarginin asimetris dan risiko kardiovaskular: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari 22 studi prospektif," Journal of American Heart Association, vol. 4, tidak. 6, pasal e001833, 2015.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke, et al., "Inhibitor sintase oksida nitrat endogen: penanda baru aterosklerosis," Circulation, vol. 99, tidak. 9, hlm. 1141–1146, 1999.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori, dkk., "Apakah konsentrasi plasma dimetilarginin (Adma) asimetris memprediksi varises esofagus pada pasien dengan sirosis?", Laboratorium Klinis, vol. 60, tidak. 5, hlm. 791–798, 2014.

[20] P. Vallance dan J. Leiper, "Biologi kardiovaskular dari dimethylarginine asimetris: jalur dimethylarginine dimethylaminohydrolase," Arteriosklerosis, Trombosis dan Biologi Vaskular, vol. 24, tidak. 6, hlm. 1023-1030, 2004.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto, et al., "Peraturan sintesis oksida nitrat oleh dimethylarginine dimethylaminohydrolase," British Journal of Pharmacology, vol. 119, tidak. 8, hlm. 1533-1540, 1996.

[22] G. Orasanu dan J. Plutzky, "Kontinum patologis penyakit pembuluh darah diabetik," Journal of American College of Cardiology, vol. 53, tidak. 5, hlm. S35–S42, 2009.

[23] AM Mahmoud, OM Ahmed, MB Ashour, dan A. Abdel Moneim, "Efek antidiabetes in vivo dan in vitro dari flavonoid jeruk; studi tentang mekanisme aksi," Internasional

Jurnal Diabetes di Negara Berkembang, vol. 35, tidak. 3, hlm. 250–263, 2015.

[24] C.-C. Hsu, M. Lin, J.-T. Cheng, dan M. Wu, "Diosmin, nutrisi jeruk, mengaktifkan reseptor imidazolin untuk mengurangi glukosa darah dan lipid dalam tipe 1-seperti tikus diabetes," Nutrisi, vol. 9, tidak. 7, hal. 684, 2017.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang, et al., "Efek hipoglikemik dan hipolipidemik neohesperidin yang berasal dari Citrus aurantium L. pada diabetes KK-Aymice," Food & Function, vol. 6, tidak. 3, hlm. 878–886, 2015.

[26] M. Staszowska-Karkut dan M. Materska, "Komposisi fenolik, kandungan mineral, dan bioaktivitas yang bermanfaat dari ekstrak daun blackcurrant (Ribes nigrum l.), raspberry (Rubus idaeus), dan Aronia (Aronia melanocarpa)," Nutrisi, vol. 12, tidak. 2, hal. 463, 2020.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu et al., "Potensi terapi Centella Asiatica dan triterpennya: ulasan," Frontiers in Pharmacology, vol. 11, pasal 568032, 2020.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama, dan H. Kohno, "Pengembangan reagen lateks sensitivitas tinggi untuk mendeteksi protein C-reaktif," Journal of Immunological Methods, vol. 373, tidak. 1-2, hlm. 63–66, 2011.

[29] P. Trinder, "Penentuan glukosa darah menggunakan sistem oksidase peroksidase dengan kromogen non-karsinogenik," Journal of Clinical Pathology, vol. 22, tidak. 2, hlm. 158-161, 1969.

[30] P. Fossati dan L. Prencipe, "Serum trigliserida ditentukan secara kolorimetri dengan enzim yang menghasilkan hidrogen peroksida," Clinical Chemistry, vol. 28, tidak. 10, hlm. 2077–2080, 1982.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu, dan BM Slavin, "Tes imunoturbidimetri untuk serum apolipoprotein A1 dan B menggunakan penganalisis sentrifugal Cobas Bio," Journal of Clinical Pathology, vol. 41, tidak. 4, hlm. 471–474, 1988.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder, dan R. Rej, "Komite Ilmiah Federasi Internasional Kimia Klinis (IFCC), Bagian Analitik: rekomendasi yang disetujui (1985) tentang metode IFCC untuk pengukuran konsentrasi katalitik enzim. Bagian 3. Metode IFCC untuk alanine aminotransferase (L-alanine: 2-oxoglutarate aminotransferase, EC 2.6.1.2), "Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 24, tidak. 7, hlm. 481–495, 1986.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze, dan RH Böger, "Kromatografi cair-tandem metode spektrometri massa untuk analisis dimetilarginin asimetris dalam plasma manusia," Kimia Klinis , jilid. 51, tidak. 7, hlm. 1268–1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha ban, K. Abou-Aisha, dan HA Elgabarty, "Penilaian kadar serum dimetilarginin asimetris, dimetilarginin simetris dan l-arginin pada penyakit arteri koroner," Biomarker, vol. 15, tidak. 8, hlm. 746–752, 2010.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage, dan L. Aldámiz-Echevarría, "Kuantifikasi arginin dan turunannya yang termetilasi pada anak-anak sehat dengan kromatografi cair-tandem spektrometri massa," Journal of Chromatographic Science, vol. 53, tidak. 5, hlm. 787–792, 2015.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg, dan H. Rabl, "Pengaruh antioksidan pada modifikasi oksidatif LDL," Annals of Medicine, vol. 23, tidak. 5, hlm. 573–581, 1991.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas, dan I. Niopas, "Penentuan simultan flavonoid aglikon diosmetin dan hesperetin dalam plasma dan urin manusia dengan metode GC/MS yang divalidasi: reduksi metabolik in vivo diosmetin menjadi hesperetin," Biomedis Kromatografi, vol. 23, tidak. 2, hlm. 124-131, 2009.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava, dan A. Tripathi, "Pengembangan metode analitik dan validasi untuk pengujian diosmin dan hesperidin dalam bentuk sediaan tablet gabungan oleh RP-HPLC," International Journal of Pharmacy & Life Sciences, vol. 4, hlm. 2834–2839, 2013.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang, et al., "Penentuan troxerutin dalam plasma kelinci oleh LC-ESI-MS dan penerapannya pada studi farmakokinetik," Latin American Journal of Pharmacy, vol. 30, hlm. 613–618, 2011.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano, dan F. Martelli, "Nitric Oxide, Stres Oksidatif, dan Interaksi dalam Disfungsi Endotel Diabetik," Biomed Research International, vol. 2014, tidak. 2014, ID Artikel 193095, 2014.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy, et al., "Teka-teki patogenesis kardiomiopati diabetik: peran disfungsi endotel vaskular, spesies oksigen reaktif, dan mitokondria," Biokimia Molekuler dan Seluler, vol. 386, tidak. 1-2, hlm. 233–249, 2014.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty, et al., "Biomarker nutrisi untuk tinjauan pengembangan-folat," The Journal of Nutrition, vol. 145, tidak. 7, hlm. 1636S–1680S, 2015.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval, dan PE Wisch Meyer, "Pengaruh farmakonutrien pada disfungsi seluler dan mikrosirkulasi pada penyakit kritis," Opini Saat Ini dalam Anestesiologi, vol. 22, tidak. 2, hlm. 177–183, 2009.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic, dkk., "Sekresi insulin dirangsang oleh-arginin dan metabolitnya-ornitin bergantung pada G i2," American Journal of Physiology. Endokrinologi dan Metabolisme, vol. 307, tidak. 9, hlm. E800–E812, 2014.

[45] JP Cooke, "Peran penting oksida nitrat untuk kesehatan pembuluh darah," The Canadian Journal of Cardiology, vol. 20, hlm. 7B– 15B, 2004.

[46] PR Myers, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams, dan JL Parker, "Pelepasan EDRF dan NO in ex vivo perfusi aorta: penghambatan oleh in vivo E. coli endotoxemia," American Journal of Physiology- Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, vol. 268, tidak. 3, hlm. H955–H961, 1995.

[47] R. Muniyappa dan MJ Quon, "Aksi insulin dan resistensi insulin pada endotel vaskular," Opini Saat Ini dalam Nutrisi Klinis dan Perawatan Metabolik, vol. 10, tidak. 4, hlm. 523–530, 2007.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani, dan MJ Quon, "Tindakan molekuler dan fisiologis insulin yang berhubungan dengan produksi oksida nitrat dalam endotel vaskular," Laporan Diabetes Saat Ini, vol. 3, tidak. 4, hlm. 279–288, 2003.

[49] RH Böger, "Farmakodinamik L-arginin," The Journal of Nutrition, vol. 137, tidak. 6, hlm. 1650S–1655S, 2007.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen, dan S. Kurl, "Serum -karoten dan risiko kematian jantung mendadak pada pria: Sebuah studi tindak lanjut berbasis populasi," Aterosklerosis, vol. 226, tidak. 1, hlm. 172–177, 2013.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar, dan E. Steiner, "Apolipoprotein B tinggi, AI apolipoprotein rendah, dan peningkatan prediksi infark miokard fatal (studi AMORIS): studi prospektif," Lancet, vol. 358, tidak. 9298, hlm. 2026–2033, 2001.

[52] G. Walldius, AH Aastveit, dan I. Jungner, "Kematian stroke dan rasio apo B/apo AI: hasil studi prospektif AMORIS," Journal of Internal Medicine, vol. 259, tidak. 3, hlm. 259–266, 2006.

[53] RM Krauss, "Fenotipe lipoprotein aterogenik dan interaksi gen diet," The Journal of Nutrition, vol. 131, tidak. 2, hlm. 340S–343S, 2001.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen, dan K. Ley, "kemokin trombosit pada penyakit vaskular," Arteriosklerosis, trombosis, dan Biologi Vaskular, vol. 28, tidak. 11, hlm. 1920–1927, 2008.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier, dkk., "Peradangan trombosis pada penyakit kardiovaskular: dokumen konsensus ahli dari Konferensi Konsensus Maastricht ketiga tentang Trombosis," Trombosis dan Haemostasis, vol. 120, tidak. 4, hlm. 538–564, 2020.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni, et al., "Trombosit: efektor "Pilihan ganda" dalam respons imun dan implikasinya dalam proses inflamasi trombo-19 COVID," International Journal of Laboratory Hematologi, vol. 43, tidak. 5, hlm. 895– 906, 2021.