SARS-CoV-2 Vaksin, Teknologi Pengembangan Vaksin, dan Upaya Signifikan dalam Pengembangan Vaksin Selama Pandemi: Pembelajaran yang Dapat Dipetik Mungkin Membantu Melawan Pandemi Berikutnya

Abstrak:

Saat ini kita mendekati tiga tahun sejak dimulainya pandemi penyakit virus corona 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 telah menyebabkan gangguan besar dalam kehidupan sehari-hari, kesehatan masyarakat, dan perekonomian global. Sejauh ini, vaksin tersebut bekerja lebih baik dari yang diharapkan dalam melawan virus. Selama pandemi, kita mengalami beberapa hal, seperti virus dan patogenesisnya, manifestasi klinis, dan pengobatannya; varian yang muncul; vaksin yang berbeda; dan proses pengembangan vaksin. Tinjauan ini menjelaskan bagaimana setiap vaksin dikembangkan dan disetujui dengan bantuan teknologi modern. Kami juga membahas tonggak penting selama proses pengembangan vaksin. Beberapa pembelajaran diperoleh dari berbagai negara selama dua tahun penelitian, pengembangan, uji klinis, dan vaksinasi vaksin. Pembelajaran yang didapat selama proses pengembangan vaksin akan membantu melawan pandemi berikutnya.

Kata kunci:vaksin; pandemi-19 COVID; pelajaran yang didapat; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

1. Perkenalan

Pandemi penyakit virus corona 2019 (COVID-19) telah menjadi periode yang mengejutkan dan menyedihkan, dan kini saatnya untuk melihat ke belakang. COVID-19 muncul pada bulan Desember 2019 ketika kasus pertama terdeteksi di Wuhan, Tiongkok [1]. WHO mendeklarasikan Darurat Kesehatan Masyarakat yang Menjadi Kepedulian Internasional (PHEIC) pada tanggal 30 Januari 2020, karena pesatnya penyebaran virus di luar Tiongkok. Selanjutnya, WHO menyatakan pandemi pada 11 Maret 2020 [2]. Pada bulan Juni 2020, sebagian besar negara besar telah dilanda pandemi ini. Virus ini telah menginfeksi lebih dari 200 negara di seluruh dunia. Case fatality rate (CFR) yang tinggi ditemukan pada populasi pria lanjut usia. Pada kelompok ini, rata-rata CFR adalah 1-7% [3]. Melihat kembali CFR per negara, angka tertinggi dilaporkan di Meksiko. Tertinggi kedua tercatat di Italia. CFR signifikan lainnya tercatat di Inggris, Spanyol, Perancis, dan Rusia [3]. Terdapat risiko infeksi COVID{18}} yang jauh lebih tinggi pada pasien dengan penyakit penyerta, seperti diabetes melitus, masalah jantung, dan hipertensi [4]. Pada tanggal 30 Desember 2022, lebih dari 660 juta kasus COVID-19 teridentifikasi, dan lebih dari 6,69 juta kematian dilaporkan. Beberapa molekul terapeutik dan imunoterapi telah diidentifikasi untuk mengendalikan infeksi [5,6]. Molekul terapeutik termasuk remdesivir, favipiravir, dan deksametason [7,8]. Molekul imunoterapi termasuk mavrilimumab dan tocilizumab [7,9-11]. Banyak uji klinis telah dilakukan untuk mengevaluasi terapi yang digunakan untuk melawan SARS-CoV-2.

Vaksinasi memainkan peran penting dalam kesehatan global. Mereka membantu meningkatkan umur panjang yang sehat dan harapan hidup. Vaksinasi adalah metode yang berguna untuk mencegah berbagai penyakit mematikan dan menular. Hal ini telah dicatat sebagai salah satu cara paling signifikan untuk melawan pandemi [12,13]. Contoh kegunaannya adalah pemberantasan penyakit cacar dan polio [14,15]. Berkat penerapan vaksinasi, frekuensi berbagai penyakit anak-anak, seperti campak dan polio, telah berkurang secara signifikan [16,17]. Saat ini, vaksinasi fluenza diberikan secara luas setiap tahun untuk memastikan keamanan terhadap flu musiman [18,19]. Oleh karena itu, para peneliti menunjukkan bahwa vaksinasi adalah salah satu cara paling efektif untuk mengendalikan penyebaran penyakit menular.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Beberapa penelitian telah dilakukan terhadap jenis virus corona lain, seperti SARS-CoV dan MERS-CoV [20]. Vaksin belum dikembangkan dan dirilis untuk penyakit ini. Namun, penelitian sebelumnya mengenai upaya vaksin SARS-CoV dan MERS-CoV telah memberikan informasi penting mengenai biologi struktural, biologi molekuler, dan penelitian vaksin. Yang perlu diperhatikan adalah antigenisitas lonjakan glikoprotein dan struktur kedua virus ini (SARS-CoV dan MERS-CoV) [21,22]. Glikoprotein lonjakan merupakan target vaksin untuk kedua virus ini. Para ilmuwan juga telah melaporkan bahwa lonjakan glikoprotein SARS-CoV-2 adalah target paling penting untuk pengembangan vaksin [23,24].

Setelah mengidentifikasi SARS-CoV-2 di Tiongkok, peneliti Tiongkok mengurutkan genom virus tersebut. Zhang dkk. mengurutkan genom SARS-CoV-2 di Universitas Fudan. Urutan genom segera dapat diakses publik di GenBank [25,26]. Pengurutan genom mengawali penelitian vaksin berbasis imunoinformatik untuk melawan SARS-CoV-2. Beberapa peneliti mengembangkan kontrak vaksin COVID-19 menggunakan imunoinformatika [27]. Secara paralel, perusahaan farmasi memulai pengembangan vaksin untuk melawan virus. Pertama, Moderna memulai uji klinis dengan mRNA-1273 dari vaksin Moderna pada Mei 2020. Selanjutnya, Pfizer memulai uji klinis dengan kandidat vaksin BNT162b1 dan BNT162b2 dengan kolaborasi salah satu perusahaan Jerman, BioNTech [28]. Dua vaksin mRNA (mRNA-1273 dari Moderna dan bnt162b2 dari Pfizer) mendapat persetujuan awal (Emergency Use Authorization, EUA) oleh USFDA dan EMA pada akhir tahun 2020 atau awal tahun 2021 (Gambar 1) [29]. Pada bulan Desember 2022, 50 kandidat vaksin-19 COVID telah disetujui oleh setidaknya satu negara di seluruh dunia. Pada saat yang sama, dilaporkan bahwa 201 negara telah memvaksinasi penduduknya dengan vaksin COVID{29}} yang disetujui.

Gambar 1. Garis waktu menggambarkan berbagai pencapaian penting dalam pengembangan vaksin.

Demikian pula, hingga saat ini, 11 vaksin-19 COVID telah diberikan Daftar Penggunaan Darurat (EUL) oleh WHO [30]. Beberapa kandidat vaksin telah dikembangkan dan telah memasuki uji klinis dari waktu ke waktu [31]. Secara total, 242 kandidat vaksin sedang dalam pengembangan klinis. Diantaranya, 66 orang berada dalam tahap pengembangan tahap I. Demikian pula, 72 vaksin berada pada fase-II, dan 92 vaksin berada pada fase-III [30].

Ulasan ini membahas tentang vaksin SARS-CoV-2, teknologi pengembangan vaksin, dan upaya pengembangan vaksin selama dua tahun pandemi. Kami juga mendiskusikan temuan-temuan penting selama pengembangan vaksin dan vaksinasi. Beberapa pembelajaran telah diambil oleh berbagai negara yang mungkin dapat membantu memerangi pandemi berikutnya.

2. Vaksin Pertama yang Disetujui untuk melawan SARS-CoV-2

Vaksin pertama yang disetujui adalah vaksin mRNA Pfizer–BioNTech (vaksin: BNT162b) dan Moderna (mRNA-1273) [29,32]. Kedua vaksin ini telah disetujui oleh EMA dan FDA (AS) dan telah diberikan EUA untuk digunakan di AS dan Eropa [29]. Vaksin pertama, Pfizer–BioNTech, menerima EUA dari USFDA pada 11 Desember 2020 [33], dan dari EMA pada 21 Desember 2020 [34]. Secara bersamaan, vaksin Moderna mRNA mendapat EUA dari USFDA pada 18 Desember 2020 [35]. Pada saat yang sama, vaksin (mRNA Moderna) menerima EUA oleh EMA pada 6 Januari 2020 [36] (Gambar 1). Beberapa vaksin telah disetujui di berbagai belahan dunia, seperti CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, vaksin Oxford–AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, vaksin Johnson & Johnson, Convidicea, RBD- Dimer, dan EpiVacCorona (Tabel 1). Dalam artikel yang diterbitkan pada September 2020, Parker dkk. menyatakan bahwa sekitar 200 kandidat vaksin terlibat dalam tahap pengembangan yang berbeda. Di antaranya, beberapa kandidat vaksin memasuki penelitian klinis fase III [37].

Tabel 1. Berbagai vaksin COVID-19 yang disetujui.

Tabel 1. Lanjutan.

3. Vaksin Dikembangkan dengan Kecepatan Pandemi

Vaksin dengan cepat dikonsep untuk melawan COVID-19, dan pengembangan vaksin untuk melawan virus tersebut dimulai. Kandidat vaksin dikembangkan terlebih dahulu kemudian langsung dilakukan uji klinis dari tahap percobaan. Dunia belum pernah melihat perkembangan vaksin secepat ini dalam beberapa tahun terakhir [50]. Program pengembangan vaksinasi, yang diikuti dengan uji klinis pertama, selesai pada bulan Desember 2020. Oleh karena itu, vaksin COVID-19 dikembangkan lebih cepat dibandingkan vaksin yang dikembangkan sebelumnya [51,52]. Namun, perlu diperhatikan bahwa pengalaman pengembangan vaksin sebelumnya menyebabkan pengembangan vaksin COVID-19 lebih cepat. Vaksin mRNA Pfizer–BioNTech dikembangkan dan disetujui dalam waktu delapan bulan, dan vaksin mRNA Moderna dikembangkan dan disetujui dalam beberapa hari. Kedua vaksin ini dikembangkan dan mendapat persetujuan peraturan cepat (EUA) selama pandemi (Gambar 2).

Gambar 2. Perbedaan pencapaian signifikan dalam pengembangan vaksin pertama dan proses persetujuannya. Vaksin pertama (Pfizer–BioNTech mRNA) dikembangkan dalam waktu delapan bulan. Beberapa peneliti menyebut kecepatan pengembangan vaksin sebagai “kecepatan pandemi”.

Namun, penelitian sebelumnya telah membantu memperoleh pengetahuan tentang SARS dan MERS serta membantu proses pengembangan vaksin terhadap SARS-CoV-2. Para peneliti telah fokus pada dua virus corona ini selama bertahun-tahun [50].

4. Platform Vaksin-19 COVID

Mengingat semua vaksin yang dikembangkan melalui uji klinis, vaksin dapat dibagi menjadi dua kategori besar: vaksin virus utuh dan vaksin virus komponen. Vaksin virus utuh dapat dibagi menjadi dua kategori besar: vaksin hidup yang dilemahkan dan vaksin yang dilemahkan. Demikian pula, vaksin komponen virus dapat dibagi menjadi beberapa kategori besar: subunit protein berbasis DNA, berbasis RNA, vektor virus yang bereplikasi partikel mirip virus (VLP), dan vektor virus yang tidak bereplikasi [53,54] (Gambar 3A) . Vaksin yang disetujui saat ini didasarkan pada virus yang tidak aktif (n=11), DNA (n=1), RNA (n=4), subunit protein (n=16), VLP (n=1), dan vektor virus yang tidak direplikasi (n=7) [55]; di antaranya, 11 vaksin merupakan EUL yang disetujui oleh WHO. Sebanyak 175 vaksin saat ini berada dalam fase pengembangan klinis yang berbeda, menggunakan subunit protein (n=56), vektor virus (tidak bereplikasi; n=23), DNA (n=16) , virus yang tidak aktif (n=22), RNA (n=41), vektor virus (berreplikasi; n=4), partikel mirip virus (n=7), VVr + sel penyaji antigen (n=2), virus hidup yang dilemahkan (n=2), VVnr + sel penyaji antigen (n=1), dan vektor ekspresi antigen-spora bakteri (n {{ 36}}). Kami mengembangkan model statistik menggunakan vaksin-vaksin ini dengan persamaan polinomial orde kedua (Gambar 3B) dan menentukan persentase masing-masing vaksin (Gambar 3C).

Gambar 3. Lanjutan.

Gambar 3. Platform vaksin yang berbeda dan uji klinis vaksin yang berbeda. (A) Bagan skema yang menjelaskan berbagai platform vaksin. (B) Model statistik dikembangkan menggunakan sejumlah uji klinis. (C) Persentase platform vaksin dijelaskan melalui diagram lingkaran.

5. Berbagai Vaksin yang Disetujui dan Platform Teknologinya

Vaksin yang disetujui dapat dibagi menjadi empat kategori sesuai dengan jenis platform vaksin yang digunakan: vaksin mRNA, vaksin konvensional yang tidak aktif, vaksin vektor virus, dan vaksin subunit protein (Tabel 1). Di antaranya, dua vaksin mRNA, empat vaksin konvensional yang tidak aktif, empat vaksin vektor virus, dan dua vaksin subunit protein telah disetujui. Vaksin mRNA yang resmi adalah vaksin Moderna dan Pfizer–BioNTech; vaksin konvensional yang tidak aktif termasuk CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV, dan CoviVac; vaksin vektor virus termasuk Sputnik V, vaksin Oxford–AstraZeneca, vaksin Johnson & Johnson, dan Convidicea; dan vaksin subunit protein termasuk RBD-Dimer dan EpiVacCorona. Vaksin mRNA Moderna dan Pfizer/BioNTech mengekspresikan lonjakan glikoprotein COVID-19 [56]. Vaksin dari Oxford-AstraZeneca mengekspresikan protein lonjakan menggunakan platform vektor adenovirus [57]. Sinopharm mengembangkan vaksin virus yang tidak aktif secara keseluruhan (BBIBP-CorV) menggunakan aluminium hidroksida sebagai bahan pembantu [58]. Demikian pula, vaksin virus yang tidak aktif seluruh virion dikembangkan oleh BharatBiotech (Covaxin), dan vaksin ini diformulasikan dengan molekul agonis TRL-7/TRL-8 yang diadsorpsi ke tawas (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) adalah vaksin protein yang dikembangkan menggunakan domain pengikat reseptor (RBD) dari protein lonjakan virus [56]. Vaksin ini menggunakan aluminium sebagai bahan pembantu. EpiVacCoron terdiri dari epitop yang disintesis secara kimia yang terkonjugasi dengan pembawa protein rekombinan. Vaksin COVID-19 ini diserap ke dalam aluminium hidroksida [59]. Sputnik V adalah vaksin vektor virus yang dikembangkan pada platform adenovirus rekombinan menggunakan vektor adenovirus 26 dan adenovirus 5 (masing-masing Ad26 dan Ad5) untuk mengekspresikan protein lonjakan SARS-CoV-2 [41,60,61].

Vaksin utuh yang dilemahkan dibuat melalui sediaan vaksin virus utuh, seperti CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm), dan Covaxin (Bharat Biotech). Vaksin ini telah menonaktifkan sel melalui inaktivasi kimia. Pemurnian dan pencampuran dengan senyawa tertentu dapat dilakukan untuk merangsang sel kekebalan tubuh. Senyawa spesifik ini merupakan bahan pembantu yang memperkuat respon imun. Contoh bahan pembantu adalah aluminium hidroksida [62]. Telah diketahui bahwa patogen yang diinaktivasi oleh panas, diiradiasi, atau diinaktivasi secara kimia dapat kehilangan imunogenisitasnya, dan platform ini kurang efisien dibandingkan platform patogen hidup yang dilemahkan [62].

Berdasarkan vektor adenovirus yang cacat pada replikasi manusia atau hewan, vaksin vektor virus yang tidak direplikasi, seperti Covishield atau Vaxzevria, telah disetujui untuk digunakan pada manusia. Vaxzevria dibuat oleh Oxford/AstraZeneca. Di sisi lain, Covishield diproduksi oleh dua organisasi: Serum Institute of India dan Fiocruz—Brazil. Covishield dikembangkan dan diformulasikan oleh Oxford dan AstraZeneca menggunakan adenovirus simpanse yang mengkode glikoprotein SARS-CoV-2S [63,64]. Ad26.COV2.S adalah vektor adenovirus tipe 26 manusia rekombinan rekombinan yang tidak kompeten yang mengekspresikan protein S, dari Janssen/Johnson & Johnson, dan memiliki konformasi yang sangat stabil [65].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

6. Spike Protein Menjadi Pusat Daya Tarik dalam Pengembangan Vaksin 

Salah satu pesan penting yang dapat diambil dari pengembangan vaksin pandemi ini adalah bahwa sebagian besar upaya pengembangan vaksin terkait dengan penggunaan protein S, yang digunakan untuk melakukan beberapa studi praklinis. Protein S sangat imunogenik. Teknologi terkini, termasuk imunoinformatika, telah menunjukkan sifat imunogeniknya. Protein struktural adalah protein antigenik yang paling umum. Martínez-Flores dkk. melaporkan fitur glikoprotein S, seperti adanya epitop pendek dalam lonjakan dan domain antigenik di RBD [66]. Beberapa ilmuwan lain juga telah melaporkan bahwa protein SARS-CoV-2S adalah target paling penting untuk pengembangan vaksin [23,24]. Karena alasan yang disebutkan di atas, lonjakan tersebut dipilih untuk pengembangan vaksin (Gambar 4).

Gambar 4. Struktur 3D protein lonjakan dan karakternya menjadikannya daya tarik utama dalam pengembangan vaksin. Di sini, kami menggambarkan beberapa mutasi signifikan pada protein S, seperti P681R, N501Y, K444R, K41N/K, dan D614G.

7. Biaya Vaksinasi

Biaya vaksin merupakan faktor penting untuk vaksinasi COVID-19 dan terkait dengan aksesibilitas vaksin di seluruh dunia. Pada tahun 2023, Moderna menjual vaksin mRNA-1273 dengan harga USD 25–37. BioNTech/Pfizer menjual vaksin BNT162b dengan harga sekitar USD 19 per dosis. AstraZeneca menjual vaksinnya dengan harga sekitar USD 3–4. Perusahaan ini menjual vaksin ke negara-negara berpenghasilan menengah dan rendah secara nirlaba untuk memprioritaskan pemberantasan pandemi [67].

India juga memproduksi vaksin berbiaya rendah [68]. Serum Institute of India telah sepakat dengan Universitas Oxford untuk memproduksi lebih dari satu miliar dosis vaksin COVID-19. Mereka mungkin memasok vaksin ke dalam negeri dan menyediakan vaksin ke negara-negara berpendapatan rendah dan menengah dengan biaya USD 3 per dosis [69]. Saat ini, biaya vaksin adalah USD 8–10 per dosis.

8. Upaya Kolaboratif Terbesar Abad 21 selama Pengembangan Vaksin dan Uji Klinis

Upaya kolaboratif yang ekstensif telah dilakukan selama pengembangan vaksin dan uji klinis. Beberapa kemitraan publik-swasta telah dibentuk [70]. Keterlibatan akademisi dan pemerintah juga dicatat di berbagai tingkat untuk memfasilitasi penilaian titik akhir dan analisis analitis statistik. Partisipasi industri dengan akademisi juga telah dicatat. Salah satu contohnya adalah kolaborasi Oxford/AstraZeneca. Kolaborasi lainnya adalah antara AstraZeneca dan Serum Institute untuk pembuatan Covishield. Kami menyerukan pada masa awal pandemi untuk melakukan upaya kolaboratif di berbagai tingkat untuk melawan pandemi ini [71]. Namun, kerja tim dan kolaborasi yang komprehensif terlihat selama pengembangan vaksin COVID-19. Contoh kolaborasi lainnya adalah upaya kolaboratif antara tiga organisasi besar: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), dan WHO. Ketiga organisasi ini bertujuan untuk memberikan dua miliar dosis vaksin secara global pada akhir tahun 2021 [72]. Kemungkinan besar mereka akan sukses dalam hal ini.

9. Data Dunia Nyata tentang-19 Efektivitas Vaksin COVID

Beberapa penelitian telah mencoba mengevaluasi efektivitas vaksin (VE) di dunia nyata. Uji coba COVID-19 fase III telah melaporkan VE yang tinggi untuk beberapa vaksin melawan SARS-CoV-2. VE vaksin mRNA Pfizer-BioNTech dilaporkan sebesar 95%; Vaksin mRNA-1273 Moderna, 94,1%; Vaksin ChAdOx1 nCoV-19 Oxford-AstraZeneca, 70,4%; dan vaksin inaktif yang terserap dari CoronaVac, 50,7% [73,74] (Tabel 2). Namun, uji klinis fase III sebagian besar melibatkan pasien muda. Oleh karena itu, VE pada pasien usia lanjut harus dipahami [75].

Tabel 2. Vaksin COVID-19 yang disetujui dan kemanjurannya

10. Mengurangi-19 Efektivitas Vaksin COVID terhadap Varian yang Muncul

Sebagian besar vaksin COVID-19 terkemuka, termasuk Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech, dan Moderna, telah menunjukkan penurunan COVID-19 VE dari waktu ke waktu. Penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjuran vaksin berkurang karena munculnya varian baru. Varian yang muncul sebagian dapat lolos dari vaksin [89–91]. Beberapa mutasi dicatat untuk pelepasan kekebalan dan pelepasan vaksin, dan mutasi penting yang dilaporkan termasuk D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R, dan N501Y [89,92,93]. Selain itu, vaksin kurang efektif dalam melindungi terhadap infeksi varian virus yang baru muncul, seperti Omicron. Efektivitas yang lebih rendah tercatat bahkan setelah pemberian dosis booster [81,94]. Beberapa penelitian melaporkan bahwa VE dari BioNTech berbasis mRNA, vaksin Pfizer, dan mRNA-Moderna mRNA-1273 terhadap alfa serupa dengan VE terhadap varian sebelumnya [95,96]. Namun, sebagian besar vaksin telah mengurangi kapasitas netralisasi terhadap varian Beta. Vaksin Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273, dan BBIBP-CorV menunjukkan penurunan efisiensi netralisasi terhadap Beta [97,98]. Demikian pula, varian Omicron menunjukkan penurunan kapasitas netralisasi serum imun yang dihasilkan oleh vaksin, bahkan setelah booster [99] (Tabel 3).

Tabel 3. Penurunan kemanjuran vaksin dari berbagai vaksin-19 COVID yang signifikan terhadap varian SARS-CoV-2.

11. Platform digital dunia nyata untuk Memantau Status Vaksinasi COVID di Setiap Negara-19

Setelah perkembangan pesat vaksin COVID-19, setiap negara segera mulai memvaksinasi penduduknya. Mereka telah mengembangkan strategi untuk memvaksinasi populasi mereka. Sebagian besar negara melakukan vaksinasi terhadap lansia terlebih dahulu karena mereka adalah kelompok paling rentan di negara tersebut. Data AS menunjukkan bahwa mereka pertama kali memvaksinasi populasi lansia [106]. Namun, beberapa database telah dikembangkan untuk menentukan status vaksinasi COVID-19 di setiap negara. Basis data ini memberikan informasi tentang status vaksinasi masing-masing negara dalam kaitannya dengan populasi yang divaksinasi "setidaknya satu dosis" atau populasi yang divaksinasi lengkap, sebagai persentase dari jumlah individu yang menerima vaksin. Basis data ini juga mencakup data jumlah dosis yang diberikan secara global dan jumlah dosis yang diberikan per hari. Beberapa database penting adalah Our World in Data dan COVID-19-Vaccine Tracker. Sebagian besar negara memiliki database sendiri untuk menginformasikan status vaksin mereka, seperti CDC di AS dan Co-WIN di India. Portal digital India, Co-WIN, membantu setiap warga negara India menerima vaksin COVID-19. Platform digital membantu India melakukan upaya pemberian vaksin paling signifikan di dunia [107]. Namun, dunia belum pernah melihat vaksin dan upaya vaksinasi seperti ini sebelumnya.

12. Persetujuan Vaksin Intranasal dari Bharat Biotech dan Vaksin Inhalasi dari CanSino Biologics: Akankah Vaksin Ini Menjadi Pengubah Permainan?

Baru-baru ini, dua vaksin COVID-19 generasi berikutnya telah disetujui oleh India dan Tiongkok: vaksin Intranasal dari Bharat Biotech dan Vaksin Inhalasi dari CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Tiongkok), masing-masing [106–110]. Ini adalah vaksin mukosa, dan kedua perusahaan tersebut, telah memproduksi vaksin tersebut melalui vaksin "vektor virus". CanSinoBIO menggunakan platform vektor virus rekombinan (adenovirus dari vektor Adenovirus Tipe 5) untuk mengembangkan vaksinnya. Vaksinasi ini diharapkan dapat menginduksi imunitas mukosa.

13. Penelitian Desain Vaksin Generasi Berikutnya yang Efektif terhadap Varian SARS-CoV yang Muncul-2: Pembaruan Terkini

13.1. Vaksin Baru atau Modifikasi

Varian SARS-CoV-2 yang muncul, seperti Delta dan Omicron, telah memperoleh karakteristik penghindaran kekebalan karena mutasi pada genom mereka untuk mengalahkan perlindungan kekebalan antibodi penetral (nAbs) yang diinduksi oleh vaksin COVID-19-yang ada , melampaui pengobatan dengan terapi berbasis antibodi dan menghasilkan terobosan infeksi [20,93,111,112]. Sementara itu, varian Delta dan Omicron diketahui memiliki sifat penularan yang lebih tinggi dibandingkan varian liar. Pertanyaan-pertanyaan tertentu muncul. Apa yang terjadi jika beberapa varian dengan peningkatan penularan memperoleh virulensi yang lebih tinggi dengan memperoleh mutasi atau peristiwa rekombinasi yang cukup? Akankah strategi produksi vaksin menggunakan metode leluhur yang berkonsentrasi pada rangkaian lonjakan virus akan dilanjutkan? Selain itu, apakah vaksin leluhur ini akan melindungi terhadap varian baru yang memiliki tingkat penularan atau virulensi yang lebih tinggi? Diperlukan vaksin canggih yang dapat memberikan perlindungan luas terhadap semua varian baru atau varian SARS-CoV yang akan datang-2. Pada saat yang sama, kita perlu bersiap menghadapi pandemi berikutnya. Oleh karena itu, untuk mengimbangi terus munculnya varian SARS-CoV-2, penting untuk memperbarui dan memodifikasi vaksin yang tersedia saat ini serta merancang dan mengembangkan vaksinasi generasi baru. Vaksin generasi baru mencakup vaksin khusus varian [113], vaksin multivarian (berbasis beberapa antigen), vaksin tahan mutasi, vaksin pan-coronavirus dan universal [114], vaksin multi-epitop [115.116], vaksin berbasis CRISPR [ 117], vaksin berbasis kecerdasan buatan [118,119], vaksin berbasis imunoinformatika dan imunomik [120], vaksin berbasis nanoteknologi/vaksin nano [19,121–123], vaksin berbasis asam nukleat dan berbasis subunit protein, vaksin T sitotoksik vaksin berbasis sel [124], dan vaksin intranasal [125]. Vaksin generasi baru akan cukup berkhasiat untuk mengatasi berbagai varian yang muncul dan varian di masa depan dengan mencegah pelepasan kekebalan tubuh dan memberikan perlindungan yang memadai terhadap COVID-19 [109,123–130]. Oleh karena itu, beberapa ilmuwan berupaya mengembangkan vaksin yang dimodifikasi atau baru yang dapat memberikan perlindungan luas terhadap varian [129,131].

Mempertimbangkan hal di atas, para ilmuwan mencoba mengembangkan vaksin perlindungan pan-coronavirus sebagai pendekatan futuristik. Para ilmuwan ini sedang mengembangkan strategi untuk melindungi terhadap VOC. Dalam satu uji klinis, para peneliti mempertimbangkan vaksin mRNA berdasarkan lonjakan strain Wuhan atau lonjakan VOC yang akan datang dengan cepat (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Vaksin-vaksin ini telah diuji dalam kelompok booster dan menunjukkan titer antibodi yang lebih unggul terhadap varian tersebut. Selama formulasi vaksin ini, nanopartikel lipid telah digunakan sebagai sistem penyampaian vaksin [132]. Untuk mengembangkan vaksin generasi kedua guna mengatasi beberapa VOC, vaksin RNA replikasi berbasis virus alfa yang mengekspresikan protein lonjakan dari varian SARS-CoV-2 Alpha asli dan VOC terbaru telah dirancang. Vaksin ini menggunakan platform nanopartikel lipid-anorganik untuk pengiriman in vivo. Vaksin RNA replikasi khusus varian SARS-CoV ini melindungi terhadap perkembangan penyakit pada tikus dan hamster Emas Suriah setelah ditantang dengan VOC heterolog, sehingga menghasilkan titer penetral yang kuat terhadap VOC homolog. Namun, hal ini menunjukkan penurunan titer terhadap tantangan heterolog dan secara signifikan mengurangi penyebaran virus menular. Platform vaksin seperti ini berpotensi dieksplorasi untuk menyasar VOC yang sedang berkembang [113].

Di sisi lain, para peneliti telah mengembangkan nanopartikel RBD tambahan untuk perlindungan pan-coronavirus. Saunders dkk. (2021) memformulasi nanopartikel yang terkonjugasi dengan RBD SARS-CoV-2. Vaksin ini ditambah dengan tawas dan 3M-052 [133]. Beberapa vaksin intranasal COVID-19 sedang dikembangkan, yang selain menghasilkan kekebalan sistematis (baik imunitas humoral maupun seluler), juga dapat memberikan kekebalan mukosa yang kuat melalui antibodi IgA. Hal ini dapat menghambat virus pada tingkat mukosa (rongga hidung dan paru-paru), mencegah infeksi dan replikasi virus, mengurangi pelepasan virus, dan menghambat perkembangan penyakit, sehingga mencegah penularan dan penyebaran lebih lanjut [11,134]. Dalam arah ini, para peneliti mengembangkan vaksin untuk pemberian partikel mirip virus (VLP) intranasal yang menunjukkan RBD SARS-CoV-2, yang telah diuji pada model murine. Hal ini dapat menginduksi nAbs terhadap strain SARS-CoV di Wuhan-2 dan VOC lainnya [135]. Baru-baru ini, Wang dkk. (2022) mengembangkan vaksin peptida multi-epitop (UB-612) yang mengandung protein S1-RBD-sFc dan epitop dari protein spike (S2), membran (M), dan protein nukleokapsid (N) . Setelah uji klinis fase I atau II, vaksin ini menunjukkan hasil booster yang kuat terhadap VOC dan profil keamanan yang baik. Hal ini juga menunjukkan berbagai imunitas sel T dan sel B yang tahan lama (116).

13.2. Partikel Nano Bertitik Vaksin "Mosaik" dengan RBD Berbeda dari SARS-CoV-2 dan Virus Corona

Baru-baru ini, para peneliti di Caltech (California Institute of Technology) mengembangkan vaksin bertitik nanopartikel yang mengandung banyak RBD dari SARS-CoV-2. Itu juga dapat mengandung RBD dari virus corona lainnya. Ketika sel B mengenali beberapa RBD, ia mengembangkan kemampuan untuk memproduksi lebih banyak antibodi. Vaksin ini juga dapat memicu beberapa sel B memori untuk melawan infeksi di masa depan [136].

13.3. Vaksin yang Muncul untuk Melawan SARS-CoV-2 Menggunakan Pendekatan Imunoinformatika

Merancang vaksin multi-epitop dengan menggunakan pendekatan berbasis imunoinformatika/komputasi untuk SARS-CoV-2 tampaknya menjanjikan, terutama ketika mengeksplorasi epitop sel B dan T. Vaksin multi-epitop berbasis imunoinformatika/komputasi dapat memberikan konstruksi vaksin baru dan diduga serta kandidat potensial untuk mengembangkan vaksin guna mengatasi COVID-19 [137]. Para ilmuwan telah menggunakan epitop antigenik dari strain tipe liar dan varian yang bermutasi ke arah ini. Kami mengembangkan konstruksi vaksin berbasis peptida in silico menggunakan epitop antigenik alternatif dari strain Wuhan dan VOC lainnya, yang dapat meningkatkan kekebalan terhadap varian SARS-CoV ini-2 [138]. Vaksin komputasi yang dirancang sebagai kandidat vaksin subunit multi-epitop glikoprotein untuk strain SARS-CoV-2 Afrika Selatan yang lama dan baru telah menjanjikan tetapi memerlukan evaluasi lebih lanjut pada model hewan [115].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

13.4. Pendekatan Terbaru Lainnya

Para ilmuwan juga mencoba mengembangkan vaksin COVID-19 yang tahan mutasi. Wang dkk. (2022) menyiapkan daftar dua puluh lima mutasi pada RBD. Mereka mengembangkan sembilan rangkaian mutasi yang bertanggung jawab atas infektivitas yang tinggi, penularan, pelepasan vaksin yang ada, dan pelepasan antibodi monoklonal (mAb) [139]. 13.5. Alat dan Teknologi Modern untuk Pengembangan Vaksin Generasi Berikutnya Melawan Varian SARS-CoV-2

Demikian pula, para peneliti menerapkan alat dan teknologi modern, seperti kecerdasan buatan (AI) dan teknologi pengulangan palindromik pendek yang diselingi secara teratur (CRISPR), untuk desain dan pengembangan vaksin generasi berikutnya. Malone dkk. (2020) menerapkan AI untuk menyiapkan cetak biru epitop antigenik guna merancang vaksin COVID-19 universal. Dengan menggunakan analisis Monte Carlo, mereka mengevaluasi hotspot epitop untuk identifikasi epitop global [140]. Teknik AI dan pembelajaran mesin telah memfasilitasi perolehan pengetahuan yang baik tentang urutan genom virus SARS-CoV-2 dan variannya (VOC) serta dapat membantu merancang vaksin dan obat potensial untuk mengatasi COVID{{6} } pandemi [118,119]. Zhu dkk. (2021) mengembangkan platform universal untuk merancang dan mengembangkan kandidat vaksin SARS-CoV-2 menggunakan nanopartikel bakteriofag T4 multipleks, yang menginduksi imunogenisitas luas dan memberikan perlindungan penuh terhadap penelitian tantangan virus pada model tikus. Dalam penelitian ini, teknologi CRISPR diterapkan untuk mengembangkan platform nanopartikel yang kuat [141]. Konstruksi vaksin nano baru yang menggunakan teknologi CRISPR memungkinkan eksploitasi cepat vaksin berbasis fag yang bebas bahan pembantu, efektif, dan terkait nanopartikel terhadap varian SARS-CoV-2 apa pun atau patogen apa pun di masa depan. Menjelajahi rekayasa CRISPR pada bakteriofag T4 untuk mengembangkan vaksin yang efektif melawan SARS-CoV-2 dan patogen baru lainnya telah dijelaskan secara rinci oleh Zhu dkk. [141]. Semua strategi ini digunakan oleh para peneliti untuk memberikan kekebalan perlindungan terhadap SARS-CoV-2 dan VOC yang akan datang untuk pengembangan vaksin generasi berikutnya. Vaksin generasi berikutnya atau yang dimodifikasi akan lebih aman dan efektif dibandingkan vaksin yang ada saat ini.

14. Keterbatasan Vaksin-19 COVID

Beberapa individu yang divaksinasi mengembangkan bentuk COVID yang parah-19. Hal ini terjadi karena "kelepasan vaksin" oleh varian SARS-CoV-2. Akibat mutasi, beberapa varian telah berkembang di alam. Pelarian vaksin adalah fenomena luar biasa pada varian ini. Varian SARS-CoV-2 Omicron terbaru dan subvariannya adalah kandidat paling signifikan untuk lolos dari vaksin dan mengandung beberapa mutasi yang lolos [89,142–148]. Para ilmuwan terus berupaya mengatasi masalah ini dengan menciptakan vaksin generasi berikutnya yang memiliki tingkat kekebalan yang luas. Vaksin ini dapat menghasilkan sejumlah besar antibodi dan memicu beberapa sel memori B untuk melawan infeksi di masa depan. Salah satu contohnya adalah vaksin "mosaik" bertitik nanopartikel dari Caltech [136]. Para ilmuwan mendekati masalah ini dari berbagai arah. Kami berharap masalah penolakan vaksin akan teratasi dalam waktu dekat.

15. Pesan yang Dapat Dibawa Pulang dan Pertimbangan Akhir

Di sini, kami menyajikan beberapa contoh pengembangan vaksin, yang dapat menjadi pesan penting dan pertimbangan akhir dalam artikel ini. Contoh-contoh ini menjadi contoh pedoman untuk melawan pandemi di masa depan. Pertama, setelah munculnya SARS-CoV-2, vaksin COVID-19 yang cepat dan sukses dikembangkan dalam waktu satu tahun. Perkembangan vaksin yang cepat seperti ini belum pernah dilaporkan. Vaksin untuk penyakit lain telah dikembangkan selama beberapa tahun. Oleh karena itu, strategi pengembangan vaksin yang sukses ini dapat diadopsi untuk melawan pandemi di masa depan. Kedua, upaya kolaboratif melalui kemitraan pemerintah-swasta sangat penting bagi keberhasilan pengembangan vaksin secara cepat. Oleh karena itu, upaya bersama sangat penting untuk memerangi pandemi di masa depan. Ketiga, penelitian vaksin telah meletakkan dasar bagi dampak jangka panjang. Penelitian ini telah dirintis ke berbagai arah, baik dasar maupun terapan. Penelitian mengenai teknologi vaksin baru juga telah dilakukan. Pada saat yang sama, penelitian berbasis imunoinformatika dimulai untuk memetakan epitop antigenik dan mengembangkan kandidat vaksin generasi berikutnya, yang tidak hanya akan mendukung respons terhadap pandemi di masa depan tetapi juga memperkaya penelitian vaksin di seluruh dunia. Terakhir, para ilmuwan mencatat bahwa lolosnya vaksin adalah fenomena umum yang disebabkan oleh varian dan subvarian. Untuk melindungi terhadap varian dan subvarian, para ilmuwan telah berupaya mengembangkan vaksin generasi berikutnya dengan mekanisme perlindungan yang lebih luas dan tahan lama. Beberapa peneliti telah memulai penelitian tentang "perpustakaan vaksin" untuk berbagai keluarga virus untuk melawan pandemi di masa depan dan untuk memberikan persiapan ekstensif terhadap ancaman di masa depan. Namun, memastikan akses global yang adil terhadap vaksin sangatlah penting, terutama di negara-negara berpenghasilan menengah dan rendah.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

16. Kesimpulan

Terakhir, para peneliti bangga atas keberhasilan pengembangan vaksin-19 COVID. Ini adalah pertama kalinya vaksin pandemi berpindah dari bangku ke klinik dalam waktu satu tahun. Dampak dari proses pengembangan vaksin tidak hanya terbatas pada pandemi-19 COVID. Keberhasilan vaksin mRNA telah mendorong komunitas farmasi untuk berinvestasi dalam aplikasi yang lebih luas untuk berbagai penyakit menular lainnya. Teknologi ini dapat diterapkan pada berbagai penyakit metabolik dan kanker. Saatnya telah tiba untuk melakukan upaya lebih lanjut untuk berkolaborasi di berbagai tingkat. Penelitian harus mengembangkan vaksin COVID-19 "berspektrum luas" yang dapat melindungi terhadap VUM, VOI, dan VOC. Pada saat yang sama, para peneliti harus mengembangkan vaksin untuk semua virus menular yang mampu memicu pandemi. Pembelajaran selama pengembangan vaksin COVID-19 akan membantu melawan pandemi di masa depan.

Referensi

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Lagu, H.; Huang, B.; Zhu, N.; dkk. Karakterisasi genom dan epidemiologi virus corona baru 2019: Implikasi terhadap asal usul virus dan pengikatan reseptor. Lancet 2020, 395, 565–574. [Ref Silang] [PubMed]

2. da Silva, SJR; lakukan Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarin, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Junior, A.; Kohl, A.; dkk. Dua Tahun dalam Pandemi-19 COVID: Pembelajaran. Infeksi ACS. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [Ref Silang] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Terapi dan Vaksin: Memperkuat Perjuangan Kita Melawan Pandemi Global COVID-19. Saat ini. Mikrobiol. 2021, 78, 435–448. [Ref Silang] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Husain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Akumulasi Dampak Merokok dan Penyakit Penyerta terhadap Keparahan dan Kematian Infeksi COVID-19: Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis. Saat ini. Genom. 2021, 22, 339–352. [Ref Silang] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Penggunaan Kembali Obat, Vaksin yang Sedang Berlangsung, dan Inisiatif Pengembangan Terapi Baru Melawan COVID-19. Depan. Farmakol. 2020, 11, 1258. [Referensi Silang]

6.Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19—Pencarian Terapi yang Efektif. N.Inggris. J.Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [Referensi Silang]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS Penggunaan Kembali Obat untuk COVID-19 Uji Klinis Memberikan Kombinasi Terapi yang Sangat Efektif: Pembelajaran dari Studi Klinis Utama. Depan. Farmakol. 2021, 12, 704205. [Referensi Silang]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Kemungkinan Mekanisme Molekuler Remdesivir untuk Pengobatan COVID-19: Perlu Diketahui Lebih Banyak. Lengkungan. medis. Res. 2020, 51, 585–586. [Referensi Silang]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Imunobiologi dan imunoterapi COVID-19: Ikhtisar yang diperbarui secara klinis. J.Sel. Fisiol. 2021, 236, 2519–2543. [Referensi Silang]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumab: Pilihan Terapi untuk Pengobatan Sindrom Badai Sitokin pada COVID-19. Lengkungan. medis. Res. 2020, 51, 595–597. [Referensi Silang]

11.Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Fokus khusus 'SARS-CoV-2/COVID-19: Kemajuan dalam pengembangan vaksin dan imunoterapi'. Bersenandung. Vaksin. kekebalan lainnya. 2020, 16, 2888–2890. [Referensi Silang]

12. Greenwood, B. Kontribusi vaksinasi terhadap kesehatan global: Masa lalu, sekarang dan masa depan. Filsafat. Trans. R.Soc. London. Ser. B Biologi. Sains. 2014, 369, 20130433. [Referensi Silang]

13. Andre, FE; Boo, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; John, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Kasar, TA; dkk. Vaksinasi sangat mengurangi penyakit, kecacatan, kematian, dan ketidakadilan di seluruh dunia. Banteng. Organ Kesehatan Dunia. 2008, 86, 140–146. [Referensi Silang]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. Program imunisasi yang diperluas: Warisan abadi pemberantasan cacar. Vaksin 2011, 29 (Tambahan S4), D74–D79. [Referensi Silang]

15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Pemberantasan polio global; bisakah kita meniru kisah sukses penyakit cacar? Pendeta Med. virus. 2022, e2409. [Referensi Silang]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sirup, S.; Aaby, P. Vaksinologi: Saatnya mengubah paradigma? Infeksi Lancet. Dis. 2020, 20, e274–e283. [Referensi Silang]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP Nilai sosial dari vaksinasi anak universal. Vaksin 2004, 22, 1992–2005. [Referensi Silang]

18.Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH Vaksin influenza: Dulu, sekarang, dan masa depan. Pendeta Med. virus. 2022, 32, e2243. [Referensi Silang]

19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Vaksin influenza yang lebih baik: Perspektif industri. J. Biomed. Sains. 2020, 27, 33. [Referensi Silang]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. Dinamika viral load SARS-CoV-2, SARS-CoV, dan MERS-CoV, durasi pelepasan virus, dan penularan: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Mikroba Lancet 2021, 2, e13–e22. [Referensi Silang]

21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Bu, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; dkk. Struktur cryo-EM dari glikoprotein lonjakan MERS-CoV dan SARS-CoV mengungkapkan domain pengikatan reseptor dinamis. Nat. Komunitas. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tanggapan terhadap: Status Remdesivir: Belum Dipertanyakan! Lengkungan. medis. Res. 2021, 52, 104–106. [Ref Silang] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: Target imunologi yang optimal untuk vaksin. J.Terjemahan. medis. 2020, 18, 222. [Referensi Silang]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Astaga, P.; Sharma, G.; Patra, SM; Lee, SS; Chakraborty, C. Pengembangan vaksin peptida berbasis epitop terhadap novel coronavirus 2019 (SARS-CoV-2): Pendekatan imunoinformatika. J.Med. virus. 2020, 92, 618–631. [Ref Silang] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Lagu, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​​​JH; Pei, YY; dkk. Virus corona baru yang terkait dengan penyakit pernapasan manusia di Tiongkok. Alam 2020, 579, 265–269. [Referensi Silang]

26. Trik, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: Belajar dari Pelajaran untuk Memandu Intervensi Pengobatan dan Pencegahan. mSphere 2020, 5, e00317-20. [Referensi Silang]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Pelajaran yang Dipetik dari Imunoinformatika Mutakhir pada Penelitian Vaksin COVID Generasi Berikutnya-19. Int. J.Pept. Res. Ada. 2021, 27, 2303–2311. [Referensi Silang]

28. Krammer, F. Vaksin SARS-CoV-2 sedang dikembangkan. Alam 2020, 586, 516–527. [Referensi Silang]

29. Fortner, A.; Schumacher, D. Vaksin COVID-19 Pertama yang Menerima Otorisasi Penggunaan Darurat FDA dan EMA AS. Penemuan 2021, 9, e122. [Referensi Silang]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Tersedia online: https://covid19.trackvaccines.org/ (diakses pada 30 Desember 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Uji Klinis Vaksin yang Berkelanjutan untuk Melawan Pandemi-19 COVID. Jaringan Kekebalan Tubuh. 2021, 21, e5. [Referensi Silang]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. mRNA Vaksin dalam-19 Pandemi COVID dan Sesudahnya. Ann. Pendeta Med. 2022, 73, 17–39. [Referensi Silang]

33. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Vaksin COVID Pfizer-BioNTech-19. 2020. Tersedia online: https://www.fda.gov/ emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccine ( diakses pada 30 Desember 2022).

34. Badan Obat Eropa. Comirnaty. 2020. Tersedia online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty (diakses pada 30 Desember 2021).

35. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Vaksin COVID-19 Moderna. 2021. Tersedia online: https://www.fda.gov/emergency Preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-vaccine (diakses pada 30 Desember 2021).

36. Badan Obat Eropa. COVID-19 Vaksin Moderna. 2021. Tersedia online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (diakses pada 30 Desember 2021).

37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. Melacak jalur pipa vaksin SARS-CoV-2. Nat. Pendeta Imunol. 2020, 20, 650. [Referensi Silang]

38. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. Keamanan dan kemanjuran vaksin COVID mRNA BNT162b2-19. N.Inggris. J.Med. 2020, 383, 2603–2615. [Referensi Silang]

39.Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB Kemanjuran dan keamanan vaksin mRNA-1273 SARS-CoV-2. N.Inggris. J.Med. 2021, 384, 403–416. [Referensi Silang]

40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, PM; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabas, SL; Bhorat, QE Pemberian dosis tunggal dan pengaruh waktu pemberian dosis booster terhadap imunogenisitas dan kemanjuran vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): Analisis gabungan dari empat uji coba acak. Lancet 2021, 397, 881–891. [Referensi Silang]

41. Logunov, DY; Dolzhikova, IV; Shcheblyakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; dkk. Keamanan dan kemanjuran vaksin prime-boost COVID-19 heterolog berbasis vektor rAd26 dan rAd5: Analisis sementara dari uji coba fase 3 terkontrol secara acak di Rusia. Lancet 2021, 397, 671–681. [Referensi Silang]

42. Ledford, vaksin COVID sekali pakai H. J&J-19 menawarkan harapan untuk perlindungan yang lebih cepat. Alam 2021, sebelum dicetak. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Imunogenisitas dan keamanan vaksin-5-vektor COVID-19 jenis adenovirus rekombinan pada orang dewasa sehat berusia 18 tahun ke atas: Uji coba fase 2 secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet 2020, 396, 479–488. [Referensi Silang]

44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Keamanan dan imunogenisitas vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif, BBIBP-CorV: Uji coba fase 1/2 secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Infeksi Lancet. Dis. 2021, 21, 39–51. [Referensi Silang]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Matahari, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. Netralisasi ZF2001-menimbulkan antisera ke varian SARS-CoV-2. Mikroba Lancet 2021, 2, e494. [Referensi Silang]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Keamanan, tolerabilitas, dan imunogenisitas vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif (CoronaVac) pada orang dewasa sehat berusia 60 tahun ke atas: Uji klinis fase 1/2 secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo uji coba. Infeksi Lancet. Dis. 2021, 21, 803–812. [Ref Silang] [PubMed]

47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif, BBV152: Uji coba fase 1 secara acak dan tersamar ganda. Infeksi Lancet. Dis. 2021, 21, 637–646. [Ref Silang] [PubMed]

48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. Rusia dalam 'Perlombaan Vaksin' Global; Komentar OSW 2020-10-28; Pusat Studi Timur: Warsawa, Polandia, 2020.

49. Khan, SF Tinjauan tentang cara kerja vaksinasi-19 yang sebenarnya. Biologi GSC. farmasi. Sains. 2021, 14, 075–081. [Referensi Silang]

50. Ball, P. Pencarian secepat kilat untuk mendapatkan vaksin COVID—Dan apa pengaruhnya terhadap penyakit lain. Alam 2021, 589, 16–18. [Ref Silang] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Mengembangkan Vaksin COVID-19 dengan Kecepatan Pandemi. N.Inggris. J.Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [Referensi Silang]

52. Graham, BS Pengembangan vaksin Rapid COVID-19. Sains 2020, 368, 945–946. [Referensi Silang]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Ikhtisar platform vaksin COVID-19 saat ini. Hitung. Struktur. Bioteknologi. J.2021, 19, 2508–2517. [Referensi Silang]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. COVID-19 Vaksin: Tinjauan Terbaru dari Berbagai Platform. Bioteknologi 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Vaksin yang Disetujui. 2022. Tersedia online: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (diakses pada 30 Desember 2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Viral menargetkan vaksin melawan COVID-19. Nat. Pendeta Imunol. 2021, 21, 73–82. [Referensi Silang]

57. Folegatti, PM; Ya, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksin ChAdOx1 nCoV-19 terhadap SARS-CoV-2: Laporan awal dari uji coba terkontrol acak dan tersamar tunggal fase 1/2. Lancet 2020, 396, 467–478. [Referensi Silang]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; dkk. Pengembangan Kandidat Vaksin yang Dinonaktifkan, BBIBP-CorV, dengan Perlindungan Ampuh terhadap SARS-CoV-2. Sel 2020, 182, 713–721.e719. [Referensi Silang]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Vaksin protein rekombinan, pendekatan yang terbukti melawan pandemi virus corona. Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 2021, 170, 71–82. [Referensi Silang]

60. Jones, saya.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 kandidat vaksin tampaknya aman dan efektif. Lancet 2021, 397, 642–643. [Referensi Silang]

61. Balakrishnan, VS Kedatangan Sputnik V. Lancet. Menulari. Dis. 2020, 20, 1128. [Referensi Silang]

62. Kyriakidis, NC; Lopez-Cortes, A.; Gonzalez, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO Strategi vaksin SARS-CoV-2: Tinjauan komprehensif terhadap kandidat fase 3. Vaksin Npj 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Platform vaksin vektor adenoviral dalam pandemi SARS-CoV-2. Vaksin Npj 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ SARS-CoV-2 vaksin—Proyek penelitian medis terbesar di abad ke-21. Saat ini. Pendapat. virus. 2021, 49, 52–57. [Referensi Silang]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Rekayasa vaksin mRNA-LNP yang dimodifikasi nukleosida saat ini terhadap SARS-CoV-2. Bioma. Apoteker. Bioma. Apoteker. 2021, 142, 111953. [Referensi Silang]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2 Vaksin Berdasarkan Lonjakan Glikoprotein dan Implikasi Varian Viral Baru. Depan. imunol. 2021, 12, 701501. [Referensi Silang]

67. Burgos, RM; Badowski, SAYA; Drwiega, E.; Gassemi, S.; Griffith, N.; Pemberita, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM Perlombaan untuk mendapatkan vaksin-19 COVID: Peluang dan tantangan dalam pengembangan dan distribusi. Konteks Narkoba 2021, 10, 1–10. [Referensi Silang]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. Vaksin-19 COVID: Tantangan di negara berkembang dan inisiatif India. informasi. medis. 2021, 29, 165–166. [PubMed]