Pemrograman Ulang Metabolisme Energi pada Penyakit Ginjal

Abstrak

Tubulus ginjal memiliki aktivitas metabolisme yang tinggi untuk mendukung transportasi zat terlarut dan fungsi seluler lainnya. Pembangkit energi diginjalsangat bergantung pada fosforilasi oksidatif mitokondria, khususnya di tubulus proksimal. Perubahan penting dalam jalur pembangkitan energi dan metabolisme sel telah diidentifikasi pada tahap awal dan awalpenyakit ginjal stadium akhir. Tinjauan ini memberikan ringkasan singkat dari literatur terkini tentang peran sentral metabolisme energi dalam patofisiologi penyakit akut dan akut.penyakit ginjal kronis.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHEPENGOBATAN PENYAKIT GINJAL KRONIS

Perkenalan

Metabolisme energi ginjal mendapat perhatian baru dalam beberapa tahun terakhir. Peran pentingnya dalam patofisiologi penyakit ginjal telah digarisbawahi dalam literatur praklinis dan klinis. Khususnya, keunggulan metabolisme tubulus proksimal pada penyakit ginjal akut dan kronis telah semakin banyak dibuktikan. Seperti diketahui, tubulus proksimal adalah salah satu segmen nefron yang paling aktif secara metabolik dan memanfaatkan fosforilasi oksidatif mitokondria untuk menghasilkan ATP guna mendukung tingginya laju transpor tubular berbagai ion. Substrat preferensial untuk produksi ATP di tubulus proksimal meliputi asam lemak, asam amino, dan laktat untuk menghasilkan metabolit untuk siklus asam trikarboksilat (TCA) dalam mitokondria.

Dalam kondisi fisiologis, ginjal menyaring glukosa dalam jumlah besar (180 g/hari). Hampir seluruhnya diserap kembali oleh tubulus proksimal melalui ko-transporter natrium-glukosa pada sisi apikal dan dilepaskan ke dalam sirkulasi melalui transporter glukosa fasilitatif pada membran basolateral. Konsentrasi glukosa tubulus melebihi konsentrasi plasma pada waktu tertentu untuk memungkinkan transpor fasilitatif keluar dari sel tubulus proksimal ke kapiler peritubular. Tubulus proksimal juga menghasilkan glukosa melalui glukoneogenesis, dengan sekitar 60% glukosa endogen dilepaskan pada periode postprandial. Dengan demikian, tubulus proksimal terkena fluks glukosa yang tinggi (∼20 mmol/L/menit) namun memiliki kapasitas terbatas untuk mengkatabolisme glukosa sebagai bahan bakar metabolik dalam kondisi fisiologis [1]. Dari ketiga segmen tubulus proksimal, segmen S3 mempunyai kapasitas glikolitik tertinggi. Segmen nefron lain dapat memanfaatkan glukosa sebagai substrat, dan katabolismenya dalam proses glikolisis menghasilkan piruvat di sitosol. Piruvat dapat mempunyai nasib yang berbeda-beda tergantung pada ketersediaan oksigen sekitar. Ini dapat diubah menjadi asetil KoA dan diangkut ke mitokondria untuk siklus TCA dalam kondisi normoksik atau diubah menjadi laktat dalam kondisi hipoksia.

Metabolisme Energi Ginjal dan Pemrograman Ulang Metabolik pada Penyakit Ginjal

Dalam beberapa tahun terakhir, perubahan metabolisme telah dijelaskan dalam aberbagai penyakit ginjal. Secara khusus, oksidasi asam lemak, glikolisis, dan metabolisme oksidatif telah mendapat perhatian signifikan dalam patogenesis dan patofisiologi penyakit ginjal. Peningkatan fluks metabolik dengan peningkatan regulasi glikolisis, oksidasi asam lemak, dan siklus TCA di korteks tikus diabetes telah dilaporkan [2]. Hal ini disertai dengan buktidisfungsi mitokondria. Temuan serupa diamati pada sampel biopsi ginjal pasien diabetes tipe 2 pada analisis transkriptomik [2]. Selain itu, peningkatan metabolit glikolitik dan TCA dalam urin pasien diabetes telah ditemukan dan bahkan memprediksi perkembangan penyakit [2].

Ada banyak literatur tentang metabolisme yang tidak teratur dipenyakit ginjal polikistik(PKD) [3]. Pada model hewan dan jaringan ginjal dari pasien dengan PKD, gen glikolitik yang diatur ke atas telah diamati [4]. Penghambatan glikolisis dengan 2-deoksiglukosa mengurangi sistogenesis pada model hewan dan sel PKD manusia [4, 5]. Selain pemrograman ulang metabolik menuju glikolisis aerobik, perubahan metabolisme lipid juga telah dilaporkan pada PKD. Analisis transkriptomik dan metabolomik menunjukkan berkurangnya oksidasi asam lemak pada model PKD [3]. Pengobatan dengan fenofibrate, agonis reseptor alfa teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) yang mengatur oksidasi asam lemak, mengurangi sistogenesis pada PKD [6]. Dalam analisis metabolik serum yang ditargetkan dari pasien dalam studi HALT-PKD, perubahan metabolisme asam lemak diamati [3].

Dalam model fibrosis lanjut, penurunan enzim dan pengatur metabolisme asam lemak telah dijelaskan [7]. Pada sampel biopsi ginjal pasien, ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme asam lemak, dan regulator transkripsionalnya lebih rendah pada CKD [7]. Menariknya, regulator glikolisis juga lebih rendahsampel ginjal CKD, menunjukkan penurunan regulasi metabolisme ginjal secara keseluruhan. Pengurangan oksidasi asam lemak telah terbukti memainkan peran penyebab dalam patogenesis fibrosis ginjal menggunakan pendekatan genetik dan farmakologis [7]. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, ekspresi berlebih yang terkondisi dan dapat diinduksi dari enzim oksidasi asam lemak utama, karnitin palmitoil-transferase 1A (CPT1A), dalam tubulus ginjal bersifat protektif pada model fibrosis dengan peningkatan fungsi ginjal dan penurunan penanda fibrosis [8]. Ini juga meningkatkan jumlah salinan DNA mitokondria yang menunjukkan biogenesis mitokondria, bioenergi mitokondria, dan tingkat ATP.

Metabolisme yang tidak teratur juga terlibat dalam berbagai bentuk AKI [9]. Downregulasi enzim oksidasi asam lemak telah secara konsisten ditunjukkan pada AKI iskemik, nefrotoksik, dan terkait sepsis seperti yang baru-baru ini ditinjau [10]. Gangguan oksidasi asam lemak di mitokondria dan peroksisom telah ditunjukkan pada AKI yang diinduksi iskemik dan cisplatin [11, 12]. Hal ini disertai dengan akumulasi asam lemak bebas di tubulus yang mendepolarisasi potensial membran mitokondria dan memisahkan fosforilasi oksidatif [12]. Peningkatan regulasi faktor transkripsi seperti PPAR yang mengaktifkan oksidasi asam lemak, secara farmakologis (fenofibrat) dan secara genetik (spesifik tubulus proksimal), bersifat protektif terhadap AKI [11]. Dalam model cecal ligation and puncture (CLP) dari AKI terkait sepsis, kami mengamati penurunan ekspresi enzim oksidasi asam lemak pembatas laju termasuk CPT 1 dan 2 dan asil-CoA oksidase 2 [13].

Mengenai metabolisme glukosa, literaturnya agak bervariasi. Peningkatan regulasi dini enzim glikolitik yang berbeda dalam 24 jam pertama setelah iskemia telah terlihat pada beberapa penelitian namun tidak pada penelitian lain [10]. Segmen S3 memiliki kapasitas glikolitik lebih tinggi dibandingkan segmen S1 dan S2 tubulus proksimal tetapi juga merupakan segmen yang paling banyak menunjukkan cedera setelah iskemia. Dalam kondisi iskemik, kapasitas glikolitik segmen S3 terhambat, mengakibatkan kematian sel tubulus. Perubahan kadar glukosa, laktat, dan piruvat telah dilaporkan setelah iskemia [14], namun hal ini dapat memiliki interpretasi yang berbeda karena pemanfaatan glukosa (glikolisis) dan pembentukan glukosa (glukoneogenesis) terjadi di ginjal dan mungkin berdampak pada AKI. Faktanya, penurunan ekspresi enzim glukoneogenesis telah dilaporkan pada 24 jam setelah iskemia, dan gangguan glukoneogenesis ditunjukkan dengan berkurangnya produksi glukosa dan konversi laktat menjadi glukosa [15]. Penurunan ekspresi beberapa glukoneogenesis dan peningkatan ekspresi beberapa gen glikolisis juga diamati pada 24 jam dengan sequencing RNA [15].

Dalam model sepsis-AKI, peningkatan aktivitas heksokinase telah ditunjukkan bersamaan dengan peningkatan kadar fosfoenol piruvat, piruvat, dan laktat [10]. Kami mengamati peningkatan ekspresi enzim glikolitik pembatas laju pada 24 jam setelah CLP bersamaan dengan penurunan ekspresi piruvat dehidrogenase yang memfasilitasi konversi piruvat menjadi asetil-KoA untuk siklus TCA mitokondria [13]. Namun, ketika glikolisis fungsional dinilai di tubulus proksimal, semua parameter termasuk glikolisis basal dan kompensasi serta kapasitas dan cadangan glikolitik lebih rendah pada CLP. Hal ini dapat mengindikasikan berkurangnya glikolisis karena konsumsi berlebihan sebagai sumber pembangkit energi atau gangguan ketersediaan glukosaglikolisisuntuk melanjutkan. Oleh karena itu, penilaian fungsional terperinci di luar ekspresi enzim dapat memberikan wawasan penting mengenai perubahan metabolik pada AKI.

Penelitian terbaru telah meneliti peran pemrograman ulang metabolik dalam transisi AKI ke CKD, sebagian besar menggunakan model hewan reperfusi iskemia. Pada 2 minggu setelah iskemia, sementara beberapa tubulus tampaknya telah pulih, tubulus yang tersembunyi dengan morfologi yang mengalami atrofi dan fibrosis di sekitarnya juga menunjukkan ekspresi enzim glikolitik tertinggi [14]. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan kapasitas glikolitik sel tubular mungkin berhubungan dengan kurangnya pemulihan atau fenotip perbaikan maladaptif. Baru-baru ini, dalam model longitudinal AKI dengan transisi ke CKD setelah pemberian asam aristolochic, terjadi penurunan regulasi beberapa gen yang terlibat dalam jalur glikolisis, siklus TCA, dan oksidasi asam lemak yang dipertahankan dari tahap awal hingga tahap akhir [16]. Menariknya, jalur biosintetik asam lemak diregulasi dan dikaitkan dengan hiperlipidemia, menunjukkan bahwa pemrograman ulang metabolik ginjal ini dapat menyebabkan kelainan lipid yang terlihat pada CKD.

Ringkasan dan Perspektif

Peran metabolisme energi semakin dikenal dalam berbagai etiologi penyakit ginjal. Meskipun literatur terbaru telah memberikan wawasan penting mengenai disregulasi dan pemrograman ulang metabolisme energi, masih ada beberapa pertanyaan yang belum terjawab mengenai signifikansi, efek temporal, dan dampak adaptif versus maladaptif dari AKI dan CKD. Dapat dipostulasikan bahwa karena glikolisis memungkinkan sintesis biomassa, yang penting untuk perbaikan dan proliferasi sel, fenotip glikolitik diinduksi sebagai mekanisme adaptif setelah cedera tubulus. Hal ini mungkin bermanfaat pada fase awal pasca cedera untuk mendukung perbaikan dan pemulihan. Namun, kegigihan fenotip ini tampaknya berhubungan dengan peningkatan fibrosis. Penelitian tambahan mengenai dampak adaptif atau maladaptif dari pemrograman ulang metabolik selama cedera, perbaikan, dan pemulihan diperlukan dan akan meningkatkan pengembangan terapi potensial untuk menargetkan disregulasi metabolisme energi pada penyakit ginjal.

Referensi

1 Alsahli M, Gerich JE. Metabolisme glukosa ginjal pada kondisi fisiologis normal dan pada diabetes. Praktek Klinik Res Diabetes. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, dkk. Pemrograman ulang metabolik spesifik jaringan mendorong fluks nutrisi pada komplikasi diabetes. Wawasan IHSG. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Pemrograman ulang metabolik pada autosomal dominanpenyakit ginjal polikistik: bukti dan potensi terapeutik. Klinik J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, dkk. Metabolisme glukosa yang rusak pada penyakit ginjal polikistik mengidentifikasi strategi terapi baru. Nat Med. 2013;19(4):488–93.