Penyebab Gagal Ginjal: Paparan Logam Berat

BAGIAN : Ginjal yang Menua—Dipengaruhi oleh Paparan Logam Berat dan Suplementasi Selenium

Untuk informasi selengkapnya:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi dan Valeria Marina Nurchi

1. Perkenalan

Ituginjaltampaknya menjadi situs utama perubahan terkait usia, selain menjadi target banyak polutan lingkungan [1]. Paparan jangka panjang terhadaplogam beratseperti merkuri, timbal, dan kadmium dapat mempercepat kerusakan ginjal terkait usia, yang sebagian dapat dianggap berasal dari kecenderungan akumulasilogam beratdalamginjalselama pemrosesan urin primer. Karena meningkatnya harapan hidup manusia yang hidup di dunia modern, bersama dengan peningkatan tingkat polutan logam lingkungan dengan waktu paruh eliminasi yang lama, kemungkinan orang yang lebih tua saat ini mengakumulasi zat beracun tersebut dalam kadar yang lebih tinggi daripada yang dilakukan individu beberapa dekade yang lalu. . Selain itu, jumlah individu yang lebih tua meningkat. Secara global, lebih dari 10 persen penduduk berusia di atas 60 tahun, dan persentase ini diprediksi akan meningkat secara substansial pada tahun 2050 [2]. Pemahaman menyeluruh tentang dampak usia pada berbagai organ, termasuk padaginjal, sangat penting ketika mengelola perawatan kesehatan umum karena individu lanjut usia merupakan bagian yang signifikan dari pasien perawatan kesehatan.

Banyak perubahan fisiologis terjadi pada penuaanginjal, terutama setelah usia 70 tahun. Meskipun individu lanjut usia yang sehat tampaknya mampu mempertahankan fungsi ginjal normal meskipun terjadi perubahan struktural dan fisiologis yang signifikan, hal ini dicapai dengan mengorbankan cadangan fungsional ginjal. Namun, ketika cadangan fungsional hilang, ginjal memiliki kapasitas yang berkurang untuk merespon tantangan eksternal, yang melibatkan penurunan kemampuan untuk menghilangkan racun. Dengan demikian, individu yang lebih tua mungkin lebih rentan daripada yang lebih muda ketika terpaparberacunlogamdari lingkungan.

Proses penuaan menghasilkan banyak perubahan pada tingkat seluler dan molekuler. Salah satu perubahan ini melibatkan penurunan kemampuan untuk memperbaiki sel-sel yang terluka [3]. Secara bersamaan, reaktan fase akut seperti, misalnya, C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-alpha (TNF-ax), dan interleukin-6 (IL-6) diekspresikan pada tingkat yang lebih tinggi [ 4].

Cedera mitokondria tampaknya menjadi faktor penting dalam penuaan seluler. Teori penuaan radikal bebas [5] menyatakan bahwa generasi dan kebocoran ROS (spesies oksigen reaktif) dari rantai pernapasan mitokondria meningkat seiring bertambahnya usia dan menyebabkan kerusakan oksidatif intraseluler. Kerusakan DNA mitokondria akan mengganggu fungsi rantai respirasi, yang disertai dengan pembentukan ROS tambahan dan cedera DNA. Peristiwa ini dihipotesiskan melibatkan siklus terus menerus dari pembentukan radikal reaktif yang dapat menyebabkan percepatan penuaan [6]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penuaan terkait dengan penurunan ekspresi berbagai enzim yang berhubungan dengan stres anti-oksidatif seperti superoksida dismutase (SOD1 dan SOD2), katalase, dan glutathione peroksidase (GPXs) [7]. Pengurangan aktivitas enzim pelindung ini dapat menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam stres oksidatif dan penuaan sel. Paparan merkuri, kadmium, atau timbal, bahkan pada skala tingkat rendah, diketahui mempengaruhi sistem enzim anti-oksidatif [8,9] dan dengan demikian dapat mendorong perubahan organ yang bergantung pada usia, terutama diginjal[10]. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk membahas toksisitas ginjal dari merkuri, kadmium, dan senyawa timbal pada subjek lanjut usia, dan kemungkinan peran protektif senyawa belerang dan selenium.

Bagaimana paparan logam berat mempengaruhi ginjal

Klik untuk manfaat kesehatan bubuk cistanche dan produk Cistanche

2. Merkuri, Kadmium, dan Timbal—Pencemar Lingkungan Nefrotoksik

Beracunlogammelimpah di lingkungan umum, dan bahkan pada tingkat yang lebih tinggi di beberapa pengaturan pekerjaan, menyiratkan bahwa paparan manusia terhadap inilogamtidak bisa dihindari. Paparan terakumulasi pada individu lanjut usia terhadap polutan nefrotoksik ini dapat meningkatkan perkembangan kerusakan ginjal yang bergantung pada usia [11]. Karena fungsinya sebagai jalur utama ekskresi dari tubuh,ginjalpada individu lanjut usia sangat rentan terhadaplogam berattoksisitas[10], sebagian besar terhadap merkuri (Hg), kadmium (Cd), dan timbal (Pb). Adapun merkuri, bahkan paparan kecil dari penggunaannya dalam amalgam gigi, vaksin, obat tetes mata, dan obat-obatan tradisional dapat menimbulkan efek nefrotoksik, yang mungkin sulit untuk dinilai karena efek biasanya muncul beberapa bulan atau tahun setelah paparan rendah atau sedang. [12,13]. Merkuri diketahui secara signifikan mempengaruhi proses biokimia manusia dengan mengganggu mesin redoks kompleks yang digunakan untuk mengatur kelangsungan hidup sel dan fungsi mitokondria [14]. Sel-sel dengan stres oksidatif yang meningkat, misalnya, karena reaksi inflamasi pada individu lanjut usia, dianggap lebih rentan terhadap toksisitas Hg daripada sel-sel sehat dalam kondisi yang terkendali. Merkuri terjadi dalam tiga bentuk utama, yaitu. unsur merkuri (Hg), merkuri organik (misalnya, CH3Hgt, di sini dilambangkan MeHg), dan merkuri anorganik (Hg2 plus , Hg), bentuk terakhir sering muncul sebagai garam (misalnya, HgCl2)[15]. Semua bentuk ini memiliki efek padaginjal[16]. Sementara senyawa Hg anorganik adalah agen nefrotoksik yang terkenal, paparan uap merkuri elemental atau merkuri organik juga dapat melibatkan nefrotoksisitas selain neurotoksisitasnya. Unsur merkuri (Hg") adalah cairan berat pada suhu kamar; sangat mudah menguap dan pada saturasi, pada 25 derajat satu m3 udara mengandung 20 mg Hg" yang dapat dengan cepat diserap saat terhirup [17]. Setelah penyerapan, sebagian Hg" dioksidasi menjadi bentuk Hg2 plus nefrotoksik [18].

Studi epidemiologi memberikan bukti cedera ginjal berikut tidak hanya akut tetapi juga paparan kronis berbagai bentuk merkuri [19,20]. Nefropati yang paling parah diinduksi setelah terpapar garam anorganik Hg2 plus [16,21]. Akumulasi merkuri dalam sel tubulus proksimal telah ditemukan memberikan efek negatif pada enzim antioksidan [22]. Dengan demikian, paparan jangka panjang merkuri telah dilaporkan menurunkan ekspresi ginjal dari enzim yang terlibat dalam tindakan protektif seperti NADPH-quinone oxidoreductase dan glutathione S-transferase [23]. Dalam percobaan dengan tikus sehat yang terpapar HgCl, kadar SOD, katalase, dan glutathione (GSH) ginjal diturunkan, menunjukkan efek oksidatif Hg2 plus [24]. Rupanya, banyak efek seluler yang merugikan dari paparan merkuri jangka panjang, bahkan pada dosis rendah, serupa dengan yang disebabkan oleh penuaan.

Adapun kadmium (Cd), polusi parah dengan logam ini pertama kali dikenali oleh manifestasi kerangkanya yang disebut penyakit Itai Itai di Jepang [25]. Beberapa dekade kemudian, studi eksperimental mengungkapkan konsekuensi berbahaya dari Cd plus yang melibatkan kerusakan parah dan perubahan histologis padaginjal, bersama dengan disfungsi ginjal [25].

Di hati dan jaringan lain, Cd2 plus membentuk kompleks dengan protein berbobot molekul rendah metallothionein (MT), yang dapat diangkut ke dan disaring oleh glomeruli, diikuti oleh reabsorpsi ke tubulin proksimal. Secara intraseluler, dalam sel tubulus, kompleks MT melepaskan Cd2 plus bebas saat kelebihan beban, sehingga menyebabkan kerusakan ginjal, ia. melalui gangguan homeostasis kalsium, menginduksi stres oksidatif, dan menurunkan regulasi enzim mitokondria [26,27l. Kerusakan yang diinduksi Cd-plus pada tubulin proksimal, diidentifikasi sebagai disfungsi reabsorptif, dimanifestasikan oleh proteinuria karakteristik yang mungkin termasuk albumin, tetapi sebaliknya didominasi oleh protein dengan berat molekul rendah yang 2-mikroglobulin dan N-asetil{{ 9}}D-glukosaminidase digunakan sebagai penanda [28]. Sebuah survei kesehatan di Swedia terhadap wanita berusia sekitar 60 tahun mengungkapkan hubungan antara rendahnya kadar Cd urin (sekitar 0,6ug/L) dan peningkatan kadar N-asetil- -D-glukosaminidase dalam urin, dan juga efek pada GFR [29]. Efek paparan Cd tingkat rendah pada fungsi tubulus ginjal juga diamati dalam studi selanjutnya oleh Wallin et al. [30]. Peningkatan kerentanan untuk pasien dengan diabetes untuk mengembangkan disfungsi tubular pada paparan Cd2 rendah sampai sedang telah diamati [31]. Hubungan antara paparan kadmium dan hipertensi arteri juga telah dilaporkan [32].

Mengenai senyawa timbal (Pb), polutan ini biasanya mudah diserap oleh usus dan paru-paru saat terpapar. Dari sirkulasi, Pb2 plus didistribusikan ke berbagai jaringan dan organ, termasuk hati danginjal, di mana hal itu dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada sel, ia. dengan melepaskan rantai pernapasan di mitokondria [33]. Berbagai hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan toksisitas ginjal dari Pb2 plus. Karena kesamaan ionik, Pb2 plus dapat menyebabkan disregulasi homeostasis kalsium. Akibatnya, pelepasan Ca2 plus dari mitokondria dirangsang, disertai dengan pembukaan pori-pori transisi mitokondria, menghasilkan generasi spesies reaktif dan stres oksidatif [34]. Di antara sel-sel ginjal, tubulin proksimal tampaknya sangat rentan terhadap kerusakan yang diinduksi Pb2 plus, dan studi tentang kultur primer sel tubulus proksimal tikus sesuai dengan asumsi bahwa Pb2 plus meningkatkan sitosol Ca2 plus dengan mengorbankan Ca2 plus mitokondria [35] . Hubungan epidemiologis antara paparan timbal dan hipertensi arteri telah diamati [36]. Dalam sebuah penelitian prospektif [37] penurunan fungsi ginjal yang diamati di antara individu paruh baya dan lanjut usia tampaknya bergantung pada simpanan timbal dan timbal yang bersirkulasi, penurunan fungsi ginjal paling menonjol di antara individu dengan diabetes atau hipertensi saat inklusi. Studi prospektif lain pada kohort dengan usia pada inklusi hampir 60 tahun dan periode tindak lanjut 16 tahun mengungkapkan bahwa paparan timbal tingkat rendah dikaitkan dengan penurunan fungsi ginjal [38].

Logam berat mempengaruhi fungsi ginjal

3. Perubahan Fungsional pada Penuaan Ginjal dan Peran Polutan Lingkungan

Menurut Denic et al.[39], hampir 40 persen glomeruli ginjal menjadi sklerotik pada dekade kedelapan kehidupan. Patogenesis glomerulosklerosis diduga melibatkan beberapa faktor termasuk perubahan aliran darah dan peningkatan kerentanan terhadap sitokin inflamasi [40]. Fenomena peningkatan respon inflamasi pada orang tua mungkin berhubungan dengan penurunan ekspresi sirtuin J41. Data yang ada menunjukkan bahwa paparan Cd, Hg, dan Pb dapat menghambat aktivitas SIRT1 dan dengan demikian memberikan tindakan pro-inflamasi [42]. Sebagai nefron hilang karena penuaan dan peradangan, perubahan kompensasi terjadi pada nefron yang tersisa menyebabkan hiperfiltrasi glomerulus dan proteinuria [43].

Perubahan terkait usia juga terjadi pada tubulin ginjal, ia. dengan peradangan interstisial dan fibrosis [4]. Deposisi kolagen, dimediasi oleh sel-sel yang menyerang, terlibat dalam patogenesis fibrosis yang berkembang lambat. Perubahan struktural diparalelkan dengan perubahan fungsi tubulus, yang menyebabkan ia. penurunan kemampuan untuk memekatkan urin.

Telah diperkirakan bahwa laju filtrasi glomerulus (GFR) menurun, rata-rata, sekitar 10 persen per dekade kehidupan setelah usia sekitar 50-60 tahun [43]. Penurunan ini sebagian dianggap berasal dari pengurangan jumlah total nefron yang berfungsi [45]. Penuaan juga mempengaruhi aliran darah ginjal, mungkin mencerminkan perubahan curah jantung dan perubahan resistensi pembuluh darah di arteriol aferen dan eferen [46].

Pada pasien dengan penyakit seperti diabetes dan hipertensi, penurunan fungsi ginjal biasanya lebih jelas dibandingkan pada subjek tanpa penyakit ini [47]. Hal ini juga menjadi jelas bahwa perkembangan gagal ginjal, misalnya, karena diabetes yang tidak terkontrol, terjadi lebih cepat pada subjek lanjut usia dibandingkan dengan subjek yang lebih muda. Hipertensi, penyakit kardiovaskular, diabetes, atau sindrom metabolik dengan resistensi insulin, yang umum pada populasi lanjut usia, dianggap sebagai faktor risiko yang signifikan untuk perkembangan gagal ginjal yang nyata [48]. Di Amerika Serikat, seperti di Eropa, sekitar 65 persen orang dewasa di atas usia 60 telah didiagnosis dengan hipertensi, dan kecenderungan yang sama ada untuk diabetes [49]. Jadi, bersama-sama dengan akumulasilogam beratdan polutan lingkungan lainnya, penyakit seperti hipertensi dan diabetes dapat mempercepat penurunan fisiologis terkait usia dalam fungsi ginjal [10].

Logam beratsebagian besar disimpan dalam tubulin ginjal sehingga menyebabkan konsentrasi yang jauh lebih tinggilogam beratdalam sel tubulus daripada di bagian tubuh lainnya. Sejaklogam beratterutama menyebabkan kerusakan sel tubulus, pola khas keracunan logam berat adalah proteinuria tubulus. Reabsorpsi dan konsentrasi ion logam dalam sel tubulus biasanya merupakan proses yang membutuhkan energi, karena dalam banyak kasus mereka dibawa oleh transporter asam amino. Secara umum, penanda awal urin untuk kerusakan tubulus adalah molekul cedera ginjal (KIM-1)50]. Urin 2-mikroglobulin ( , M) secara teratur digunakan untuk memantau status ginjal dan dugaan cedera pada pekerja industri yang terpaparlogam berat.

Kombinasi dari dua jenis paparan, aterosklerosis, danlogam berat, kemungkinan besar akan meningkatkan risiko cedera. Cedera ginjal dalam pengobatan klinis terutama dipantau oleh albumin urin dan rasio albumin/kreatinin urin, yang terutama mendeteksi cedera glomerulus, bahkan jika mereka menggunakan biomarker untuk cedera tubulus dapat memberikan informasi tambahan yang penting.

Meskipun ekskresi protein dengan berat molekul rendah melalui urin merupakan tanda awal kerusakan ginjal akibat kadmium, hiperkalsiuria juga merupakan tanda disfungsi tubulus, dan bersama-sama dengan gangguan metabolisme vitamin D dapat berkontribusi pada perkembangan osteoporosis [51] .

Paparan merkuri anorganik dapat menyebabkan proteinuria berat dengan hipoproteinemia dan edema [52]. Saat ini, rute paling umum dari paparan senyawa merkuri pada manusia adalah melalui konsumsi makanan, terutama ikan yang terkontaminasi MeHg. Ikan predator besar, seperti ikan todak dan hiu, mungkin mengandung MeHg tingkat tinggi dan merupakan sumber utama paparan merkuri [53]. Setelah tertelan, MeHg cepat diserap oleh saluran pencernaan, dengan beberapa didistribusikan keginjal, sebagian besar setelah biotransformasi ke bentuk anorganik [54].

Studi epidemiologi terbaru pada populasi manusia menunjukkan bahwa beban ginjal dari merkuri meningkat seiring bertambahnya usia [55]. Menariknya, paparan kronis MeHg telah dilaporkan berkorelasi dengan perkembangan diabetes tipe II dan hipertensi [56]. Rupanya, paparan merkuri dapat meningkatkan perkembangan gagal ginjal. Sebuah penelitian terhadap penduduk yang tinggal di dekat tambang di barat daya Cina melaporkan bahwa individu di atas usia 60 tahun memiliki merkuri darah yang lebih tinggi dan peningkatan kreatinin serum dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih muda di daerah yang sama [57I. Secara keseluruhan, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kontak yang terlalu lama dengannefrotoksiklogam, seperti merkuri, kadmium, dan timbal dapat memperburuk insufisiensi ginjal pada individu yang lebih tua [58,59].

Cistanche melindungi ginjal dan meningkatkan fungsi ginjal

4. Interaksi Logam Berat dengan Tiol Endogen

Dalam sistem biologis, misalnya, dalam darah, ion merkuri, dan sampai batas tertentu juga kadmium dan timbal terikat pada biomolekul yang mengandung tiol, seperti albumin, MT, glutathione(GSH), dan sistein(Cys-SH)[60] ( Gambar 1). Adapun serapan ginjal, penelitian telah menunjukkan bahwa ion merkuri diambil dalam sel tubulus proksimal melintasi batas luminal sebagai konjugat Cys-S [61]. Karena konjugat Cys-S-Hg-S-Cys memiliki kesamaan dengan asam amino sistin(Cys-SS-Cys)(Gambar 1), tampaknya masuk akal bahwa konjugat asam amino-merkuri ini menggunakan transporter sistin untuk masuk ke dalam tubulus. sel. Demikian pula, karena mimikri dengan metionin, konjugat Cys-S dari MeHg juga telah dianggap sebagai substrat untuk pembawa asam amino yang sesuai [62]. Sebaliknya, kadmium dianggap diambil ke dalam sel tubulus yang sama sebagai kompleks dengan MT protein berat molekul rendah, setelah kompleks Cd-MT ditransfer ke lisosom dan terdegradasi [63]. Intraseluler, MT mengikat sebagian besar ion merkuri dalam kompleks yang tidak mudah diangkut keluar sel, menyebabkan retensi intraseluler ion merkuri, di samping retensi ion logam berat lainnya [64].

Gambar 1. Rumus molekul dari (a) glutathione, (b) sistein, dan (c) sistin

Ion logam berat, khususnya ion merkuri, juga memiliki afinitas yang kuat terhadap GSH dan dapat diikat dan didetoksifikasi oleh GSH secara intraseluler [17]. Secara fisiologis, konsentrasi GSH dalam sel tubulus ginjal adalah sekitar 3 mmol/L, yang membuat peptida ini cocok untuk mengikat ion logam intraseluler. Paparan hewan percobaan terhadap HgC, menurunkan kadar GSH intraseluler ginjal [65], menunjukkan bahwa GSH digunakan sebagai zat pengompleks dan/atau pelindung selama paparan. Meskipun pengikatan ion logam berat ke molekul SH intraseluler merupakan mekanisme pelindung, pengikatan yang sama juga dapat berkontribusi pada retensi intraseluler darilogam.

Pada paparan dosis rendah kronis, asetilsistein (Gambar 2) dapat digunakan sebagai agen pelindung karena kemampuannya untuk meningkatkan tingkat GSH seluler [66], yang secara sekunder akan meningkatkan aktivitas enzimatik GPX[67]. Adapun chelating thiols 2,3-dimercaptopropane-1-asam sulfonat (DMPS) dan 2,3-asam dimerkaptosuksinat (DMSA)(Gambar 2), obat ini dicadangkan untuk kasus keracunan akut [ 68].

Gambar 2. Rumus molekul (a) DMSA, (b) DMPS dan (c) asetilsistein.

KLIK DI SINI UNTUK BAGIAN