Nilai Prediktif Aquaporin Urin 2 Untuk Cedera Ginjal Akut pada Pasien Gagal Jantung Dekompensasi Akut Ⅱ

3. Hasil

3.1. Karakteristik Pasien

Secara keseluruhan, 189 pasien dewasa (129 laki-laki dan 60 perempuan) diselidiki.AKIdidiagnosis pada 69 (36,5%) pasien. Dibandingkan dengan pasien dalam kelompok non-AKI, pasien dalam kelompok AKI memiliki karakteristik sebagai berikut: mereka berusia lebih tua, kecil kemungkinannya menderita LVEF, dan lebih besar kemungkinannya menderita penyakit LVEF.penyakit ginjal kronis(CKD) atau hipertensi, dan memiliki baseline yang lebih tinggikreatinin serum, lebih rendahhemoglobin, Dankadar kalium yang lebih tinggi(p <0.05). Mengenai biomarker yang diminati, mediankadar BNP serumadalah 1210 pg/mL dan 479 pg/mL, dan median kadar UAQP2 masing-masing adalah 61,5 ng/mL dan 30,9 ng/mL, diAKI dan non-AKIgrup (p <{0}}.001). Untuk mengkompensasi variasi pengenceran urin, nilai UAQP2 urin disesuaikan dengan UCr. Median kadar UAQP2/Cr pada kelompok AKI dan non-AKI masing-masing adalah 1,09 fmol/mg dan 0,35 fmol/mg (p <0,001; Tabel 1). Selain itu, kadar BNP serum dan UAQP2 meningkat seiring dengan tingkat keparahan AKI (Gambar 1).

BERAPA LAMA CISTANCHE BEKERJA UNTUK PASIEN PENYAKIT GINJAL?

Tabel 1. Karakteristik dasar pasien yang dirawat karena gagal jantung dengan atau tanpa AKI.

AKI,cedera ginjal akut; BNP,peptida natriuretik otak; Hb,hemoglobin; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; MAP, tekanan arteri rata-rata; UAQP2, ekskresi aquaporin 2 melalui urin; UCr,kreatinin urin; WBC, jumlah sel darah putih. Data kontinu disajikan sebagai mean ± standar deviasi atau median (persentil ke-25, ke-75).

Gambar 1. Kadar BNP serum (a) dan AQP2 urin (b) pada tahapan KDIGO. Singkatan: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptida natriuretik otak; KDIGO, Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global. Singkatan: BNP, peptida natriuretik otak; UAQP2, ekskresi aquaporin 2 melalui urin; UCr, kreatinin urin. Gambar 1. Kadar BNP serum (a) dan AQP2 urin (b) pada tahapan KDIGO. Singkatan: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptida natriuretik otak; KDIGO, Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global. Singkatan: BNP, peptida natriuretik otak; UAQP2, ekskresi aquaporin 2 melalui urin; UCr, kreatinin urin.

Sekitar separuh pasien AKI menderita AKI stadium 2 atau 3 (Tabel 2). Akhirnya, tujuh (11,1%) pasien AKI menjalani hemodialisis. Sebanyak 24 pasien mempunyai hasil gabungan dari AKI dan kematian di rumah sakit. Pasien dalam kelompok AKI mempunyai masa rawat inap yang jauh lebih lama di rumah sakit. Pasien juga cenderung memiliki angka kematian di rumah sakit yang lebih tinggi, rawat inap kembali yang lebih tinggi dalam waktu 180 hari, dan rawat inap kembali dalam waktu 365 hari lebih tinggi dibandingkan pasien non-AKI, meskipun perbedaannya tidak signifikan (Tabel 2).

Tabel 2. Hasil rawat inap dan angka penerimaan kembali pasien yang dirawat karena gagal jantung dengan atau tanpa AKI.

3.2. Asosiasi Serum BNP, UAQP2, dan Risiko AKI

Ketika risiko AKI yang diketahui tidak disesuaikan, BNP serum yang lebih tinggi, UAQP2, dan UAQP2 yang dinormalisasi secara signifikan dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI (Model 1 pada Tabel 3). Biomarker ini tetap berhubungan secara signifikan dengan risiko AKI meskipun ada penyesuaian lebih lanjut untuk semua kovariat (Model 5 pada Tabel 3). Sebaliknya, hubungan antara ketiga biomarker ini dan risiko hasil gabungan (AKI stadium 3 dan kematian di rumah sakit) tidak signifikan dengan penyesuaian kovariat.

Tabel 3. Hubungan BNP, UAQP2, dan UAQP2/Cr dengan risiko AKI dan gabungan AKI stadium 3 dan mortalitas di rumah sakit

Tabel 4. Membedakan antara AKI dan gabungan AKI stadium 3 dan kematian di rumah sakit: analisis kurva karakteristik operasi penerima biomarker gagal jantung dan disfungsi ginjal.

3.4. 180-Tingkat Kelangsungan Hidup Sehari dari Subgrup Biomarker Tinggi dan Rendah

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg, masing-masing (Tabel 4). Namun, apakah UAQP2 dinormalisasi atau tidak, tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat kelangsungan hidup 180-hari antara subkelompok tinggi dan rendah yang diamati (Gambar 3).

Gambar 3. Angka kematian kumulatif selama 180-hari tindak lanjut pasien, dengan stratifikasi batas optimal UAQP2 (a) dan UAQP2/UCr (b). Singkatan: UAQP2, ekskresi aquaporin 2 melalui urin; UCr, kreatinin urin.

4. Diskusi

Sepengetahuan kami, ini adalah penelitian pertama yang mengevaluasi kadar UAQP2 pada AKI di antara pasien CCU dengan ADHF. Terlepas dari apakah mereka dinormalisasi dengan UCr, tingkat UAQP2 secara signifikan lebih tinggi pada mereka yang menderita AKI dibandingkan mereka yang tidak menderita AKI. Selain itu, level UAQP2 meningkat seiring dengan stadium AKI. Bahkan setelah usia, jenis kelamin, diabetes mellitus, hipertensi, tekanan arteri rata-rata, LVEF, dan kreatinin awal disesuaikan, tingkat UAQP2 dikaitkan dengan risiko AKI. UAQP2 juga menunjukkan AKI yang cukup diskriminatif dan hasil gabungan dari AKI tahap 3 dan kematian di rumah sakit. Temuan kami mendukung potensi diagnostik UAQP2 pada AKI untuk individu dengan ADHF.

Aktivasi neurohormonal memainkan peran penting dalam sindrom kardiorenal. Ketika gagal jantung menjadi lebih parah, tekanan darah menurun dan perfusi ginjal memburuk, masing-masing menyebabkan aktivasi sistem baroreseptor dan sistem renin-angiotensin-aldosteron [34]. Aktivasi neurohormonal semakin memperburuk fungsi jantung yang sudah terganggu, yang pada gilirannya menyebabkan semakin memburuknya fungsi organ target, sehingga membentuk lingkaran setan [35]. Di antara jalur aktivasi neurohormonal yang kompleks, AVP memainkan peran penting dalam gagal jantung [36]. Pada pasien dengan gagal jantung, penurunan volume darah sirkulasi efektif secara paradoks menyebabkan peningkatan [37,38]. Di ginjal, AVP berikatan dengan reseptor V2, menyebabkan peningkatan produksi siklik adenosin monofosfat, selanjutnya menyebabkan fosforilasi AQP2 melalui protein kinase A dan mengangkut AQP2 ke membran apikal sel utama [39,40]. Retensi air yang dimediasi AVP dan hiponatremia dilusional sering terjadi pada pasien dengan gagal jantung dan setelah operasi jantung [41,42]. Khususnya, tingkat UAQP2 berhubungan erat dengan AQP2 di ginjal [23,24]. Temuan kami konsisten dengan teori terkini mengenai peran patofisiologis AVP pada sindrom kardiorenal dan mendukung nilai diagnostik UAQP2 untuk mendeteksi AKI pada pasien ADHF.

AKI sering terjadi pada individu dengan ADHF, dan diagnosis tradisional AKI melalui metode kreatinin dibatasi oleh penundaan 24-72 jam dari awitan hingga peningkatan [13]. Penelitian sebelumnya juga mendukung penggunaan biomarker untuk meningkatkan diagnosis dan prognosis AKI pada populasi sakit kritis [43,44]. Dokter dapat menerapkan tindakan nefroprotektif untuk meningkatkan hasil pasien jika AKI dikenali sejak dini [6]. Meskipun beberapa ahli telah menyatakan keraguan mengenai penggunaan biomarker untuk mendeteksi AKI pada pasien ADHF karena ketidakkonsistenannya, temuan terkini mengenai peningkatan UAQP2 pada AKI di antara pasien dengan gagal jantung cukup menjanjikan karena potensi peran terapeutiknya. Saat ini, antagonis reseptor V2 seperti tolvaptan tersedia secara komersial dan digunakan untuk pasien dengan kondisi mulai dari gagal jantung yang sulit disembuhkan hingga diuretik konvensional [45]. Sebuah studi terbaru oleh Imamura dkk. diusulkan menggunakan UAQP2 untuk prediksi respon terhadap tolvaptan pada pasien dengan gagal jantung dekompensasi [46]. Dalam saluran pengumpul yang relatif terpelihara, AVP plasma menstimulasi fosforilasi AQP2 dan transportasi ke membran apikal sel utama, dan UAQP2 dapat digunakan sebagai biomarker fungsional untuk saluran pengumpul [46]. Sebaliknya, UAQP2 hampir tidak terdeteksi pada pasien yang tidak responsif terhadap terapi tolvaptan, seperti pasien dengan CKD stadium lanjut atau nefropati diabetik, kemungkinan karena penurunan fungsi saluran pengumpul [46-49]. Selain itu, penelitian terbaru juga mengusulkan perubahan UAQP2 yang dapat digunakan untuk memprediksi respon tolvaptan pada pasien dengan penyakit ginjal polikistik autosomal dominan [50]. Temuan kami mengenai peningkatan kadar UAQP2 pada pasien AKI dengan ADHF dapat membantu mengidentifikasi kandidat yang layak untuk pasien yang responsif terhadap terapi tolvaptan. Selain itu, profil keamanan tolvaptan cukup baik, dan pasien hanya mengalami efek samping ringan, seperti rasa haus dan mulut kering [51]. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk menilai penggunaan terapi tolvaptan yang dipandu UAQP2-pada pasien ADHF dengan AKI.

Peningkatan UAQP2 pada AKI yang diinduksi ADHF mungkin tidak bersifat universal pada semua skenario AKI. Penurunan kadar UAQP2 eksosomal telah diukur pada beberapa model hewan AKI, termasuk cedera ginjal yang diinduksi I/R, yang diinduksi lipopolisakarida (LPS), yang diinduksi cisplatin, dan yang diinduksi gentamisin [30-32,39,52]. Asvapromtada dkk. melaporkan penurunan signifikan kadar UAQP2 eksosom selama AKI parah yang disebabkan oleh I/R. Perdagangan apikal AQP2 dalam sel utama juga berkurang pada cedera ginjal yang disebabkan oleh I/R. Selain itu, pada tikus I/R AKI unilateral, dilaporkan adanya penurunan osmolalitas urin dan peningkatan volume urin, menunjukkan adanya defek konsentrasi urin yang parah [30]. Selain itu, pada AKI yang diinduksi LPS, ekspresi AQP2 juga menurun meskipun terjadi peningkatan kadar AVP serum [53]. Salah satu penjelasan untuk perbedaan tingkat UAQP2 mungkin disebabkan oleh perbedaan patofisiologi AKI; AKI adalah suatu sindrom dengan etiologi yang heterogen, dan model AKI yang berbeda mempunyai mekanisme cedera ginjal yang berbeda-beda. Misalnya, AVP memainkan peran penting dalam patofisiologi AKI terkait ADHF, namun kurang berperan pada jenis AKI lainnya. Pada AKI I/R unilateral, peningkatan endotelin dapat menghambat permeabilitas air yang diinduksi AVP melalui reseptor endotelin tipe B [30,54]. Percepatan degradasi protein AQP2 diusulkan untuk AKI yang diinduksi LPS (53). Penjelasan lain yang mungkin adalah perbedaan waktu pengukuran UAQP2 dibandingkan dengan kejadian awal. Kami mengukur UAQP2 ketika pasien dirawat di CCU, sedangkan penurunan kadar UAQP2 dapat diamati pada hari ke 7 dalam model tikus I/R bilateral. Pengukuran UAQP2 secara berurutan pada pasien ADHF dapat memberikan lebih banyak wawasan. Berbeda dengan penelitian sebelumnya yang mengukur UAQP2 eksosom, kami menganalisis total UAQP2 dalam penelitian ini. AQP2 ada dalam bentuk larut dan bentuk terikat membran dalam urin, dan UAQP2 sebagian besar terlokalisasi dalam eksosom berdensitas rendah (55). UAQP2 dalam eksosom sebanding dengan tingkat UAQP2 secara keseluruhan [20,55]. Mirip dengan UAQP2 terlarut, tingkat UAQP2 eksosomal berkorelasi dengan tingkat AQP2 ginjal (56). ELISA digunakan dalam penelitian kami untuk mengukur UAQP2, yang mengukur bentuk UAQP2 eksosomal dan terlarut dengan kinerja yang baik (57). Meskipun pengukuran UAQP2 eksosom mungkin merupakan kandidat yang baik, metode optimal untuk mengisolasi eksosom masih diperdebatkan (58). Diperlukan studi lebih lanjut.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kami mengukur UAQP2 hanya sekali untuk memprediksi AKI pada pasien ADHF. Pengukuran biomarker secara berurutan mungkin lebih mencerminkan cedera ginjal dan meningkatkan daya prediksi. Selain itu, kadar AVP plasma tidak tersedia dalam penelitian kami. Kedua, peran dan ekspresi UAQP2 pada AKI dengan ADHF memerlukan penyelidikan tambahan. Mekanisme sekresi AQP2 urin masih kurang dipahami. Pemodelan hewan lebih lanjut dapat membantu mengekstrapolasi mekanisme dan penerapan UAQP2 pada ADHF dengan AKI. Ketiga, eksosom urin tidak dievaluasi dalam penelitian kami karena keterbatasan teknis. Terakhir, uji prospektif tambahan diperlukan untuk mengeksplorasi penggunaan UAQP2 untuk AKI, mengingat ukuran sampel yang kecil dan desain observasional penelitian kami.

5. Kesimpulan

Singkatnya, UAQP2 menunjukkan kekuatan diskriminatif yang dapat diterima untuk deteksi dini AKI pada pasien dengan ADHF, serta serum BNP. Selain itu, kombinasi kedua penanda tersebut dapat berfungsi sebagai biomarker noninvasif baru untuk membedakan AKI. Kombinasi tersebut memiliki AUROC tertinggi; sehingga berpotensi untuk mengidentifikasi AKI secara dini. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi hubungan antara kadar UAQP2 dan respons tolvaptan pada AKI pada pasien ADHF.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, C.-HC dan Y.-CC; metodologi, C.-HC dan Y.-CC; perangkat lunak, M.-JC; validasi, GK dan C.-CL; analisis formal, M.-JC, GK dan C.-CL; investigasi, P.-CF dan C.-HC; sumber daya, M.-JC, C.-HC dan Y.-CC; kurasi data, M.-JC; penyusunan naskah asli tulisan, M.-JC; penulisan-resensi dan penyuntingan, M.-JC dan C.-HC; visualisasi, C.-HC; pengawasan, C.-HC; administrasi proyek, C.-HC; perolehan pendanaan, C.-HC dan M.-JC Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini didukung oleh hibah dari Kementerian Sains dan Teknologi dan Program Penelitian Rumah Sakit Chang Gung Memorial (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 dan CORPG5H0081).

Pernyataan Dewan Peninjau Institusi: Penelitian ini dilakukan sesuai dengan pedoman Deklarasi Helsinki dan disetujui oleh Dewan Peninjau Institusi Rumah Sakit Chang Gung Memorial. (no. 201401993B0, disetujui pada 6 Februari 2017).

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Persetujuan yang diinformasikan diperoleh dari semua subjek yang terlibat dalam penelitian ini.

Pernyataan Ketersediaan Data: Data yang disajikan dalam penelitian ini tersedia berdasarkan permintaan dari penulis terkait. Data tidak tersedia untuk umum karena batasan privasi/etika.

Ucapan Terima Kasih: Penulis berterima kasih kepada Alfred Hsing-Fen Lin dan Ben Yu-Lin Chou atas bantuan mereka dalam analisis statistik.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Rumah, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Sindrom kardiorenal. Selai. Kol. kardiol. 2008, 52, 1527–1539. [Ref Silang] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologi sindrom kardiorenal. Kontribusi. Nefrol. 2010, 165, 68–82. [Ref Silang] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, BAPAK; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Komite, Penyelidik ASA. Prevalensi tinggi disfungsi ginjal dan dampaknya terhadap hasil pada 118,465 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan gagal jantung dekompensasi akut: Laporan dari database ADHERE. J.Kartu. Gagal. 2007, 13, 422–430. [Ref Silang] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Menang, TT; Gullapalli, N. Insiden dan implikasi cedera ginjal akut pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan gagal jantung dekompensasi akut. Magang. Muncul. medis. 2020, 15, 421–428. [Ref Silang] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Makedonia, E.; Murugan, R.; Lonceng, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; dkk. Rekomendasi Biomarker Cedera Ginjal Akut Dari Konferensi Konsensus Inisiatif Kualitas Penyakit Akut: Pernyataan Konsensus. Jaringan JAMA. Buka 2020, 3, e2019209. [Referensi Silang]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Konsultasi nefrologi pada gagal ginjal akut: Apakah waktu itu penting? Saya. J.Med. 2002, 113, 456–461. [Referensi Silang]

7. Guerchicoff, A.; Batu, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, MENJADI; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analisis biomarker risiko cedera ginjal akut setelah angioplasti primer untuk infark miokard elevasi segmen ST akut: Hasil uji coba HORIZONS-AMI. Kateter. Kardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [Referensi Silang]

8. Kipas angin, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarker untuk sindrom kardiorenal akut. Nefrologi 2018, 23 (Tambahan S4), 68–71. [Referensi Silang]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, SM; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Kegunaan prognostik lipocalin terkait gelatinase neutrofil plasma pada pasien dengan gagal jantung akut: Evaluasi NGAL Bersama dengan Peptida NaTriuretik tipe B dalam uji coba gagal jantung dekompensasi akut (GALLANT). euro. J. Gagal Jantung. 2011, 13, 846–851. [Referensi Silang]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Kipas angin, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; dkk. Kombinasi Biomarker Urin Meningkatkan Deteksi Dini Cedera Ginjal Akut pada Pasien Gagal Jantung. Lingkaran. J.2016, 80, 1017–1023. [Referensi Silang]