Pin1 Memperburuk Cedera Ginjal Diinduksi Oleh Iskemia Dan Reperfusi pada Tikus Melalui Nrf2/HO-1 Stres Retikulum Endoplasma yang Dimediasi

Abstrak

1. Tujuan

Untuk menyelidiki peran peptidyl-prolyl cis / trans isomerase 1 (Pin1) pada cedera iskemia-reperfusi (I / R) ginjal dan mekanisme yang mendasarinya.

2. Metode

Dengan membangun model I / R ginjal in vitro dan in vivo, peran Pin1 dieksplorasi menggunakan uji molekuler.

3. Hasil:

Dalam I / R ginjal, tingkat Pin1 endogen diatur ke atas pada ginjal yang mengalami gangguan I / R. Penekanan Pin1 dengan juglone memberikan perlindungan terhadap disfungsi ginjal yang dimediasi I / R, dan mengurangi tekanan retikulum endoplasma (ER) yang diinduksi I / R secara in vivo . Konsisten dengan hasil in vivo, represi Pin1 dengan juglone atau gene knockdown dengan si-Pin1 menghasilkan sitoproteksi dan tekanan ER yang digerakkan oleh hipoksia/reoksigenasi (H/R) terbatas dalam sel HK-2. Secara bersamaan, penelitian lebih lanjut menemukan bahwa sinyal Nrf-2/HO-1 dikaitkan dengan tekanan Pin1 dan ER sebagai respons terhadap I/R ginjal. Selain itu, jalur sinyal Nrf-2/HO-1 dinonaktifkan setelah ginjal terpapar I/R, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan regulasi Nrf-2/HO{{18 }} tingkat. Selain itu, penghambatan Pin1 secara luar biasa menyelamatkan inaktivasi Nrf-2/HO-1.

4. Kesimpulan

Pin1 memodulasi cedera ginjal yang dimediasi I/R dengan cara stres ER yang bergantung pada jalur Nrf2-HO-1 pada cedera I/R.

Kata kunci

NIMA-Interaksi Peptidylprolyl Isomerase. Iskemia. Reperfusi. NF-E2-Faktor Terkait 2. Heme Oxygenase-1. Stres Retikulum Endoplasma.

Klik di sini untuk mendapatkan efek Cistanche pada fungsi Ginjal

Perkenalan

Cedera iskemia-reperfusi ginjal (I/R), dianggap sebagai salah satu rangsangan utama yang mempengaruhi ginjal terhadap cedera ginjal akut (AKI), dapat merusak fungsi ginjal setelah transplantasi ginjal dan nefrektomi parsial1. Khususnya, mekanisme di mana I/R menyebabkan cedera ginjal rumit dan berlipat ganda, dengan berbagai rangsangan cedera yang terlibat dalam patogenesis, termasuk apoptosis, stres ER, autofagi, dan stres oksidatif2,3. Studi sebelumnya telah berkomitmen untuk mengeksplorasi terapi yang menjanjikan untuk melindungi terhadap AKI yang diinduksi I/R, seperti prakondisi iskemik jarak jauh, pascakondisi, dan intervensi farmakologis baru4,5. Namun, sedikit pekerjaan telah divalidasi dalam fase praklinis. Oleh karena itu, perlu untuk menentukan mekanisme potensial dan menyelidiki target terapi baru pada I/R ginjal.

Pin1 menganugerahkan fungsinya dengan secara efisien mempromosikan perubahan konformasi protein substrat melalui identifikasi khusus ikatan peptida Ser/Thr-Pro terfosforilasi6. Pin1 mengkatalisasi isomerisasi protein substrat dan mengubah aktivitas fungsional fosfoprotein yang ditargetkan, untuk mengontrol banyak proses biologis, termasuk tumorigenesis dan pengembangan, transkripsi gen, dan keseimbangan redoks7. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa Pin1 terkait dengan perkembangan stroke iskemik dengan menargetkan transaktivasi p538. Studi lain menunjukkan bahwa penekanan Pin1 membatasi cedera iskemik usus dan efek ini dimediasi oleh homeostasis mitokondria yang diinduksi p66Shc6. Namun, apakah Pin1 memediasi disfungsi ginjal dalam konteks cedera I/R masih belum terungkap.

Jalur sinyal faktor-eritroid 2-faktor terkait 2/heme oksigenase-1 (Nrf2/H2O-1) terkait dengan berbagai proses biologis sel, termasuk tekanan ER. Nrf2/HO-1 dilaporkan menjadi pengatur hulu tekanan ER selama AKI9,10. Namun, apakah Pin1 berkorelasi dengan ekspresi Nrf2/HO-1 dan tekanan ER masih belum diketahui. Di sini, kami menunjukkan bahwa penekanan Pin1 melemahkan stres ER yang diinduksi I / R pada tikus dan mengeksplorasi mekanisme yang terlibat.

Suplemen cistanche

Metode

1. Pembentukan model hewan, I/R

Tikus Sprague-Dawley (SD) jantan (180–200 g, berumur 8 minggu) diperoleh dari Pusat Hewan Akademi Sains Shanghai (Shanghai, Cina). Proyek ini dilakukan sejalan dengan Prinsip Perawatan Hewan Laboratorium (Publikasi NIH No. 8023, direvisi 1978). Semua prosedur hewan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional Universitas Kedokteran Anhui (Nomor persetujuan: LLSC20210858). Hewan disimpan di lingkungan makanan dan air yang tersedia secara bebas dengan siklus 12-h terang dan 12-h gelap. Model I/R dilakukan sesuai dengan metode yang sudah mapan11. Secara singkat, sayatan perut garis tengah dibuat dan kedua ginjal terbuka. Arteri dan vena ginjal utama diidentifikasi menggunakan mikroskop stereotactic, diikuti oleh nefrektomi kanan. Kemudian arteri dan vena ginjal kiri ditutup selama 45 menit dengan klem mikroaneurisma nontraumatik. Setelah 45 menit iskemia ginjal, perut dibuka kembali dan klem dilepas. Ginjal diperiksa selama minimal 1 menit untuk memastikan pemulihan darah. Abdomen ditutup dengan jahitan polypropylene 4-0 kontinu. Jaringan ginjal dan darah diperoleh pada berbagai titik waktu reperfusi (6, 12, 24 jam). Operasi palsu terdiri dari prosedur yang identik tanpa pemasangan klem mikroaneurisma pada arteri dan vena ginjal kiri.

2. Kelompok hewan

Tujuh puluh dua tikus secara acak dibagi ke dalam kelompok-kelompok berikut (n=8): Kelompok palsu (n=8)—tikus hanya dipaparkan pada operasi Syam; Kelompok I/R 6 jam (n=8), kelompok I/R 12 jam (n=8), dan kelompok I/R 24 jam (n=8)—tikus yang menderita iskemia selama 45 menit dan berbagai periode reperfusi; Kelompok I/R (n=8)—tikus hanya menjadi sasaran penghinaan cedera I/R; Kelompok I/R plus DMSO (n=8)—tikus disuntikkan DMSO yang sama sebelum pembentukan I/R; Grup I/R plus juglone (2,5 mg∙kg–1) (n=8), grup I/R plus juglone (5 mg∙kg–1) (n=8), I/R plus kelompok juglone (10 mg∙kg–1) (n=8)—tikus disuntik secara intraperitoneal dengan berbagai dosis juglone (sekali sehari), tiga hari berturut-turut sebelum protokol bedah I/R.

3. Tes serum

Konsentrasi serum nitrogen urea darah (BUN) dan Cr dinilai oleh kit komersial (perusahaan Nanjing Jiancheng, China) berdasarkan instruksi pabriknya.

4. Kultur sel dan pengobatan

Garis sel ginjal manusia (HK-2) dikultur dalam medium elang termodifikasi Dulbecco (DMEM) lengkap (Invitrogen, AS) yang dilengkapi dengan 10 persen serum janin sapi (FBS) dan 1 persen penisilin dan streptomisin dalam lingkungan lembab yang mengandung 5 persen CO2 pada 37 derajat. Untuk membangun suasana hipoksia meniru model H/R, sel diinkubasi dalam inkubator hipoksia dengan 1 persen O2, 94 persen N2, dan 5 persen CO2 selama 12 jam. Kemudian untuk reoksigenasi, sel dikultur dalam inkubator normoksik selama 2, 4, dan 6 jam. Sel-sel kontrol dibiakkan dalam atmosfer yang dilembabkan dengan 5 persen CO2 pada suhu 37 derajat.

5. Transfeksi RNA (siRNA) kecil yang mengganggu

Untuk transfeksi, sel HK-2 dikultur dalam media tanpa FBS. SiRNA spesifik atau siRNA negatif (GenePharma, China) ditransfusikan ke dalam sel menggunakan reagen Lipofectamine 2000 selama 6 jam. Kemudian, media diganti dengan media lengkap yang dilengkapi FBS 10 persen.

Cistanche tubulosa

6. Hematoksilin dan eosin (H&E)

Jaringan ginjal dipotong setebal 4 μm, diikuti dengan fiksasi, tertanam parafin. Kemudian, bagian tersebut digunakan untuk menilai kerusakan histologis oleh H&E. Evaluasi histologis dilakukan sesuai dengan kriteria yang ditetapkan sebelumnya oleh Jablonski et al.12. Perubahan morfologis diukur oleh dua ahli patologi yang tidak tahu apa-apa tentang kelompok perlakuan.

7. Membalikkan reaksi berantai polimerase transkripsi (RT-PCR)

Total RNA dari sel atau jaringan ginjal disiapkan menggunakan Trizol (Invitrogen, USA), diikuti dengan sintesis menjadi cDNA menggunakan Kit Transkripsi Balik cDNA (Applied Biosystems, USA). qPCR dilakukan menggunakan SYBR Green (BioRad). Urutan primer yang menargetkan gen tertentu terdaftar sebagai berikut: R-Pin1: 5΄-GCTCAGGCCGTGTCTACTACTTC-3΄ (F), 5΄-TCCGAGATTGGCTGTGCTTC-3΄ (R); R- -aktin: 5΄-TGCTATGTTGCCCTAGACTTCG-3΄ (F), 5΄-GTTGGCATAGAGGTCTTTACGG-3΄ (R). Tingkat ekspresi relatif mRNA diukur dengan nilai Ct dan dinormalisasi menjadi GAPDH.

8. Western blotting

Sampel protein total disiapkan dari sel atau jaringan ginjal menggunakan kit ekstraksi protein radioimmunoprecipitation assay (RIPA). Antibodi primer yang digunakan dalam bagian ini terdaftar sebagai berikut: Pin1 (1:1000, Abcam), p-eIF2 (1:1000, Teknologi Pensinyalan Sel), eIF2 (1:1000, Teknologi Pensinyalan Sel), CHOP (1:1000, Teknologi Pensinyalan Sel), GRP78 (1:1000, Teknologi Pensinyalan Sel), Nrf2 (1:1000, Abcam), HO-1 (1:1000, Teknologi Pensinyalan Sel), dan -actin (1:5000, Boster Teknologi Hayati). Setiap band kepadatan diukur menggunakan Gambar J.

9. Kit Penghitung Sel-8 (CCK-8)

Kelangsungan hidup sel diukur dengan kit deteksi CCK-8 (Beyotime Biotechnology, #C0037) sesuai petunjuk.

10. Analisis statistik

Data yang dikumpulkan dari masing-masing kelompok eksperimen disajikan sebagai mean ± standard error of the mean (SEM). Distribusi normal data dievaluasi dengan uji Shapiro-Wilk. Karena distribusi normalitas data terpenuhi, kelompok dibandingkan dengan analisis varians (ANOVA) diikuti dengan uji perbandingan berganda Tukey untuk menentukan kelompok mana yang berbeda dengan perbandingan berpasangan. Ukuran sampel sebelumnya dan analisis daya post hoc dihitung menggunakan paket G-power. Ukuran sampel dihitung untuk uji ANOVA, yang digunakan untuk menguji hipotesis utama penelitian. Sebagai hasil dari analisis ukuran sampel yang dilakukan menggunakan pengetahuan penelitian sebelumnya, ditemukan bahwa 80 tikus, 8 dalam kelompok yang berbeda, perlu dilibatkan dalam penelitian untuk mengungkapkan perbedaan yang signifikan pada kelompok yang menggunakan kekuatan 80 persen (1- =0.80),=0.05 kesalahan (interval kepercayaan 95 persen) dengan hipotesis dua sisi. P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

bubuk cistanche

Diskusi

Kami menekankan pekerjaan kami pada peran Pin1 dalam I/R ginjal dan mengeksplorasi mekanisme terkait. Hasilnya menunjukkan bahwa Pin1 mungkin terlibat dalam ginjal yang cedera I/R. Secara bersamaan, penghambatan Pin1 memberikan nefroproteksi terhadap fungsi ginjal I / Rimpaired dan kerusakan jaringan. Selain itu, level Pin1 meningkat setelah H/R in vitro, dan penghambatan Pin1 mencegah tekanan retikulum endoplasma yang diinduksi oleh H/R. Selain itu, penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa tekanan retikulum endoplasma diatur oleh Pin1 independen pada jalur Nrf2/H2O-1. Oleh karena itu, temuan baru ini menunjukkan bahwa Pin1 mungkin menjadi target terapi yang menjanjikan untuk I/R ginjal.

Pin1 telah dianggap sebagai faktor kunci untuk mengatur proses biologis dengan memodifikasi struktur protein yang ditargetkan. Itu bisa mengikat motif p-Ser/Thr-Pro, mengkatalisasi isomerisasi cis-trans dan juga menambah tingkat regulasi posttranslasional13,14. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi Pin1 yang meningkat mendorong patogenesis dan perkembangan cedera I / R serebral dan usus6. Studi kami menunjukkan hasil yang konsisten dengan laporan sebelumnya.

Juga, kami menyelidiki perbedaan konsentrasi penghambat Pin1 terhadap cedera I / R dan H / R. Penghambatan Pin1 dapat mengurangi gangguan fungsi ginjal dan kerusakan struktur yang disebabkan oleh I/R. Eksperimen in vitro juga menunjukkan bahwa penghambat Pin1 dapat melindungi kelangsungan hidup sel HK-2 yang diinduksi oleh H/R. Oleh karena itu, penghambatan Pin1 dapat melindungi dari cedera I/R ginjal. Kontrol negatif (tanpa intervensi atau tanpa nefrektomi) tidak dikelompokkan dalam penelitian ini. Berdasarkan penelitian kami sebelumnya, tidak ada perbedaan fungsi ginjal atau kerusakan struktural antara kelompok operasi palsu dan kelompok kontrol negatif.

Iskemia-reperfusi merupakan komplikasi serius yang biasanya terjadi pada transplantasi ginjal, nefrektomi parsial, operasi jantung, dan operasi besar lainnya6. Mekanisme I/R ginjal yang relevan termasuk nekrosis, disfungsi mitokondria, apoptosis, stres ER, dan stres oksidatif15. Diantaranya, tekanan ER dianggap sebagai salah satu mekanisme utama. Sebuah studi sebelumnya melaporkan bahwa pengobatan dexmedetomidine meringankan AKI yang dimediasi infark miokard dengan membatasi stres retikulum endoplasma16. Studi lain menunjukkan bahwa cedera I/R ginjal yang terganggu dicegah dengan pengobatan faktor pertumbuhan fibroblast2 yang bergantung pada modulasi tekanan retikulum endoplasma dengan aktivasi sinyal PI3K/AKT dan MEK-ERK1/217. Studi kami menunjukkan bahwa ekspresi protein terkait stres ER meningkat setelah proses I/R dan H/R. Selain itu, penghambatan Pin1, dengan inhibitor in vivo atau si-RNA in vitro, dapat meringankan peningkatan ekspresi protein terkait stres ER yang diinduksi oleh I/R atau H/R. Hasil ini mengilustrasikan bahwa Pin1 memperparah cedera I/R ginjal melalui peningkatan tekanan ER in vivo dan in vitro.

Dalam kondisi fisiologis, Nrf2 ditempatkan dan digabungkan dengan protein Keap1 di sitoplasma. Ketika di bawah berbagai rangsangan stres, Nrf2 terlepas dari Keap1 dan ditranslokasikan ke dalam nukleus, dan kemudian mempromosikan ekspresi HO-118. Studi sebelumnya menemukan bahwa jalur Nrf2/HO-1 dikaitkan dengan tekanan ER selama proses I/R. Dilaporkan bahwa peningkatan Nrf2/H2O-1 mengurangi apoptosis sel jantung yang diinduksi I/R dan cedera miokard melalui pengurangan molekul sinyal terkait stres retikulum endoplasma19. Studi lain menunjukkan bahwa peptida posisi helix B memainkan peran kunci dalam mengurangi cedera paru akut dengan mengaktifkan Nrf2/H2O-1, yang membatasi tekanan ER pada sel epitel paru20. Kami menunjukkan bahwa level Nrf2/HO-1 diatur ke bawah dan protein terkait stres ER meningkat pada rangsangan I/R dan penghambatan sinyal Nrf2/HO-1 yang diaktifkan Pin1, sehingga melindungi ginjal dari I / stimulasi R. Untuk mendemonstrasikan lebih lanjut hubungan antara Nrf2/H2O-1 dan tekanan ER, kami melakukan eksperimen in vitro dengan penghambat Pin1 dan penghambat Nrf2. Perawatan kombinasi dengan penghambat Pin1 dan penghambat Nrf2 dapat membalikkan penurunan ekspresi protein terkait stres retikulum endoplasma yang diinduksi oleh penghambatan Pin1, yang menunjukkan bahwa Nrf2/H2O-1 memainkan peran kunci dalam regulasi antara tekanan Pin1 dan retikulum endoplasma.

Kapsul cistanche

Kesimpulan

Penghambatan Pin1 memberikan perlindungan terhadap cedera I/R dan cedera ginjal terbatas yang bergantung pada regulasi Nrf2/H2O-1. Efek ini dapat terjadi melalui modulasi tekanan ER pada rangsangan I/R. Hasil ini menunjukkan bahwa Pin1 adalah target terapi yang menjanjikan untuk cedera I/R ginjal.

Referensi

1. Ronco C, Bellomo R, Kellum JA. Cedera ginjal akut. Lanset. 2019;394(10212):1949-64. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)32563-2

2. He L, Wei Q, Liu J, Yi M, Liu Y, Liu H, Sun L, Peng Y, Liu F, Venkatachalam MA, Dong Z. AKI pada CKD: cedera yang meningkat, perbaikan yang ditekan, dan mekanisme yang mendasarinya. Ginjal Int. 2017;92(5):1071-83. https://doi.org/10.1016/j. rajutan.2017.06.030

3. Han SJ, Lee HT. Mekanisme dan target terapi cedera ginjal akut iskemik. Praktek Ginjal Res Clin. 2019;38(4):427-40. https://doi.org/10.23876/j.krcp.19.062

4. Penekanan Zhang Y, Zhang JJ, Liu XH, Wang L. CBX7 mencegah stres retikulum endoplasma yang diinduksi cedera iskemia-reperfusi melalui jalur Nrf-2/HO-1. Am J Physiol Ginjal Physiol. 2020;318(6):F1531-8. https://doi. org/10.1152/ajprenal.00088.2020

5. Wang L, Chen Z, Weng X, Wang M, Du Y, Liu X. Gabungan postconditioning iskemik dan postconditioning ozon memberikan perlindungan sinergis terhadap iskemia ginjal dan cedera reperfusi melalui penghambatan piroptosis. Urologi. 2019;123:296.E1-8. https://doi.org/10.1016/j.urology.2018.10.015

6. Feng D, Yao J, Wang G, Li Z, Zu G, Li Y, Luo F, Ning S, Qasim W, Chen Z, Tian X. Penghambatan apoptosis mitokondria yang dimediasi p66Shc melalui penargetan prolyl-isomerase Pin1 melemahkan usus cedera iskemia / reperfusi pada tikus. Klinik Sci (Lond). 2017;131(8):759-73. https://doi.org/10.1042/CS20160799

7. Lee TH, Pastorino L, Lu KP. Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Pin1 pada penuaan, kanker, dan penyakit Alzheimer. Pakar Rev Mol Med. 2011;13:e21. https://doi.org/10.1017/S1462399411001906

8. Balaganapathy P, Baik SH, Mallilankaraman K, Sobey CG, Jo DG, Arumugam TV. Interaksi antara Notch dan p53 mendorong kematian sel saraf pada stroke iskemik J Cereb Blood Flow Metab. 2018;38(10):1781-95. https://doi. org/10.1177/0271678X17715956

9. Zhao W, Huang XD, Zhang LX, Yang XJ, Wang LH, Chen YS, Wang JH, Wu GL. Pretreatment Penehyclidine hydrochloride memperbaiki AKI yang diinduksi rhabdomyolysis dengan mengaktifkan jalur Nrf2/H2O-1 dan mengurangi stres retikulum endoplasma pada tikus. PLoS Satu. 2016;11(3):e151158. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151158

10. Zhang GZ, Zhang K, Yang SQ, Zhang Z, Chen S, Hou BJ, Yuan JY. VASPIN mengurangi peradangan dan tekanan retikulum endoplasma sel epitel tubulus ginjal dengan menghambat HMGB1 dan mengurangi cedera iskemia-reperfusi ginjal. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(17):8968-77. https://doi.org/10.26355/eurrev_202009_22839

11. Wang L, Chen ZY, Liu Y, Du Y, Liu XH. Postconditioning oksidatif ozon menghambat stres oksidatif dan apoptosis pada iskemia ginjal dan cedera reperfusi melalui penghambatan jalur pensinyalan MAPK. Obat Des Devel Ada. 2018;12:1293-301. https://doi.org/10.2147/DDDT.S164927

12. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, Birrell CS, Marshall VC, Tange J. Model eksperimental untuk penilaian pemulihan ginjal dari iskemia hangat. Transplantasi. 1983;35(3):198-204. https://doi.org/10.1097/00007890- 198303000-00002

13.Lu KP. Isomerisasi prolyl yang bergantung pada fosforilasi: mekanisme pengaturan siklus sel baru. Res Siklus Sel Prog. 2000;4:83-96. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-4253-7_8

14. Lu KP, Finn G, Lee TH, Nicholson LK. Isomerisasi prolyl cis-trans sebagai pengatur waktu molekuler. Nat Chem Biol. 2007;3:619- 29. https://doi.org/10.1038/nchembio.2007.35

15. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M. Hasil jangka panjang dari cedera ginjal akut dan strategi untuk perawatan yang lebih baik. Nat Rev Nephrol. 2020;16(4):193-205. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0247-z

16. Tang C, Hu Y, Gao J, Jiang J, Shi S, Wang J, Geng Q, Liang X, Chai X. Pretreatment Dexmedetomidine melemahkan cedera ginjal akut yang diinduksi reperfusi iskemia miokard dan stres retikulum endoplasma pada manusia dan tikus. Sains Kehidupan. 2020;257:118004. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118004

17. Tan X, Tao Q, Li G, Xiang L, Zheng X, Zhang T, Wu C, Li D. Faktor Pertumbuhan Fibroblast 2 Melemahkan Cidera Reperfusi Iskemia Ginjal melalui Penghambatan Stres Retikulum Endoplasma. Biol Pengembang Sel Depan. 2020;8:147. https://doi. org/10.3389/cell.2020.00147

18. Loboda A, Damulewicz M, Pyza E, Jozkowicz A, Dulak J. Peran sistem Nrf2/HO-1 dalam perkembangan, respons stres oksidatif, dan penyakit: mekanisme yang dilestarikan secara evolusioner. Ilmu Kehidupan Mol Sel. 2016;73(17):3221-47. https://doi. org/10.1007/s00018-016-2223-0

19. Wang J, Lu L, Chen S, Xie J, Lu S, Zhou Y, Jiang H. Peningkatan regulasi sumbu PERK/Nrf2/HO-1 melindungi jaringan miokard tikus dari kerusakan yang dipicu oleh iskemia-reperfusi melalui perbaikan stres retikulum endoplasma. Diagnosis Kardiovaskular Ada. 2020;10(3):500-11. https://doi.org/10.21037/cdt-20-126

20. Bi XG, Li ML, Xu W, You JY, Xie D, Yuan XF, Xiang Y. Peptida permukaan Helix B melindungi dari cedera paru akut melalui pengurangan stres oksidatif dan stres retikulum endoplasma melalui aktivasi Nrf2/H2O{{6} } jalur pensinyalan. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(12):6919-30. https://doi.org/10.26355/eurrev_202006_21683

Honglin Yu 1% 2c Guanjun Jiang 2 % 2c Wei Hu 3 % 2c Changgeng Xu 4.

1.MD. Departemen Radiologi – Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Medis Anhui – Anhui, China.

2. MD. Departemen Urologi – Rumah Sakit Kelima Wuhan – Wuhan, China.

3.MD. Departemen Andrologi – Rumah Sakit Afiliasi Pertama – Fakultas Kedokteran Hengyang – Universitas Cina Selatan – Hunan, Cina.

4.MD. Departemen Urologi – Rumah Sakit Pusat Wuhan – Tongji Medical College – Universitas Sains dan Teknologi Huazhong – Hubei, China.