Patologi, Faktor Risiko, Dan Kerusakan Oksidatif Terkait Penyakit Alzheimer yang Dimediasi Diabetes Tipe 2 Dan Efek Penyelamatan Antioksidan Antosianin yang Ampuh

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}

Patologi dan neurodegenerasi pada diabetes tipe 2-(T2D-) dimediasipenyakit alzheimer(AD) telah dilaporkan dalam beberapa penelitian. Meskipun kurangnya informasi mengenai mekanisme dasar yang mendasari yang terlibat dalam pengembangan AD yang dimediasi T2D, beberapa fitur umum dari kedua kondisi tersebut telah dilaporkan, seperti atrofi otak, penurunan metabolisme glukosa otak, dan resistensi insulin. Fenotipe T2D seperti dishomeostasis glukosa , resistensi insulin, gangguan sinyal insulin, dan sitokin inflamasi sistemik telah terbukti terlibat dalam perkembangan patologi AD dengan meningkatkan akumulasi amiloid-beta, hiperfosforilasi tau, dan peradangan saraf secara keseluruhan. Demikian pula, stres oksidatif, disfungsi mitokondria, dan pembentukan produk akhir glikasi lanjut (AGEs) dan reseptornya (RAGE) sebagai akibat dari hiperglikemia kronis dapat berfungsi sebagai hubungan penting antara diabetes dan AD. Diet alami antosianin poliflavonoid meningkatkan sensitivitas insulin, melemahkan resistensi insulin pada tingkat jaringan target, menghambat oksidasi asam lemak bebas, dan membatalkan pelepasan sitokin inflamasi perifer pada individu obesitas (pradiabetes), yang bertanggung jawab untuk resistensi insulin, hiperglikemia sistemik , sistemikperadangan, dishomeostasis metabolisme otak, akumulasi amiloid-beta, dan respons neuroinflamasi. Dalam ulasan ini, kami telah menunjukkan bahwa obesitas dapat menginduksi AD yang dimediasi T2D dan menilai kemajuan terapeutik baru-baru ini, terutama penggunaan antosianin, terhadap patologi AD yang dimediasi T2D. Secara keseluruhan, temuan penelitian saat ini dapat membantu menjelaskan pendekatan baru untuk pencegahan dan pengobatan AD yang dimediasi T2D dengan menggunakan antosianin poliflavonoid.

Klik di sini untuk mempelajari lebih banyak produk

1. Perkenalan

1.1. Obesitas dan Diabetes Tipe 2.

Lebih dari 40 persen populasi dunia kelebihan berat badan dan obesitas, yang merupakan salah satu faktor risiko penting untuk resistensi insulin, peradangan perifer, dan diabetes tipe 2 (T2D)[1]. Angka kejadian obesitas semakin meningkat pada populasi orang dewasa di Amerika Serikat, yang berkaitan dengan kebiasaan gaya hidup yang tidak sehat seperti asupan kalori yang tinggi, olahraga yang tidak memadai, dan gaya hidup yang kurang gerak [2]. Sekitar 69,2 persen warga Amerika mengalami obesitas atau kelebihan berat badan [3]. Yang mengkhawatirkan, prevalensi obesitas di kalangan dewasa muda telah meningkat pesat.

Individu diabetes mungkin lebih rentan terhadap diabetes mellitus tipe 2 kronis (T2DM) dan gangguan kardiovaskular (CVDs) [4]. Bukti terbaru menunjukkan bahwa obesitas merupakan faktor risiko penting untuk T2D.Kegemukandandiabetesberbagi jalur aktivasi yang samainflamasimediator, yang berperan dalam resistensi insulin dan patogenesis T2D. Patogenesis gangguan ini terkait dengan jumlah dan fenotipe makrofag jaringan adiposa. Garis bukti sebelumnya menunjukkan bahwa makrofag jaringan adiposa melepaskan mediator proinflamasi untuk mengaktifkan makrofag MI secara klasik, yang dapat berkontribusi pada resistensi insulin dan diabetes mellitus. Sebaliknya, jaringan adiposa dari individu yang sehat mengandung makrofag inflamasi fenotipe M2.

Ketika sel-sel lemak di jaringan adiposa pecah, mereka biasanya menghasilkan sejumlah besar asam lemak bebas (FFA). Jaringan adiposa perifer juga diketahui melepaskan berbagai macam sitokin [5]. Selain menyimpan FFA, lemak dan jaringan adiposa yang berlebihan juga mengandung sejumlah besar senyawa lain seperti angiotensin-2, resistin, dan sitokin inflamasi, seperti TNF- , IL-1 , dan interleukin-6. Pelepasan FFA dalam jumlah berlebihan dalam sirkulasi meningkatkan kadar FFA plasma pada individu obesitas, dan peningkatan kadar FFA plasma mencegah kerja antilipolitik insulin, yang selanjutnya meningkatkan kadar FFA. Kehadiran sejumlah besar FFA dalam plasma juga menyebabkan resistensi insulin perifer [5-11]. Meskipun FFA terlibat dalam meningkatkan massa sel beta pankreas dan meningkatkan sekresi insulin untuk meningkatkan ketersediaan insulin untuk menyerap glukosa darah yang berasal dari makanan dan melalui glukoneogenesis (proses metabolisme untuk memperoleh glukosa dari sumber non-karbohidrat), proses yang berkelanjutan dan peningkatan kronis kadar FFA dapat mengganggu metabolisme lipid, menyebabkan lipotoksisitas, resistensi insulin, penurunan fungsi sel beta, dan, akhirnya, T2D [12] (Gambar 1).

1.2.Diabetes Mellitus Tipe 2 dan Penyakit Alzheimer.

Beberapa mekanisme dasar terlibat dalam pengembangan T2D. Dalam salah satu mekanisme tersebut, peningkatan sekresi FFA oleh jaringan adiposa pada individu obesitas menginduksi produksi malondialdehid plasma (MDA), yang merupakan produk reaktif peroksidasi lipid. Peningkatan peroksidasi lipid selanjutnya menginduksi produksi ceramide lipid beracun danstres oksidatif. Peningkatan peroksidasi lipid yang diinduksi oleh FFA juga menyebabkan pelepasan prostaglandin. Selain itu, peningkatan kronis kadar FFA menginduksi resistensi insulin dan disfungsi sel beta, seperti yang disebutkan sebelumnya. Dengan demikian, pengurangan kadar FFA plasma yang meningkat mungkin menjadi target terapi penting pada obesitas dan T2D [13]. AGEs, yang juga disebut mikotoksin, menginduksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan memicu pelepasan sitokin proinflamasi, menyebabkan aktivasi kekebalan bawaan yang berkelanjutan, melalui faktor transkripsi seperti faktor nuklir-kappa B (NF-xB) [14]. Prostaglandin dan seramida ini kemudian mengaktifkan sel imun untuk mensekresi IL-1 , TNF- , dan IL-6.

Jaringan adiposa juga bertanggung jawab untuk pelepasan sitokin pro-inflamasi dan beberapa hormon lainnya. Peningkatan pelepasan sitokin proinflamasi dapat menyebabkan perkembangan resistensi insulin. Peningkatan stres oksidatif menyebabkan peroksidasi lipid dan aktivasi beberapa jalur sinyal inflamasi[15], seperti jalur c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan MAP kinase, yang menyebabkan diabetes dan kematian sel pankreas [16-18] . Studi penelitian ekstensif telah menunjukkan bahwa diabetes memainkan peran penting dalam pelaksanaan patologi penyakit Alzheimer (AD) [19]. Kedua kondisi berbagi banyak fitur patologis.

1.3.Anthocyanin dan Pengaruhnya terhadap Obesitas, Diabetes, dan Penyakit Alzheimer.

Antosianin (kata Yunani; dari bunga) adalah sekelompok senyawa alami yang dipelajari secara ekstensif yang termasuk dalam subkelompok flavonoid[20]. Mereka adalah senyawa yang larut dalam air yang memberi warna pada banyak buah dan sayuran; warna biru dari berbagai buah dan sayuran disebabkan oleh adanya antosianin di dalamnya. Kemampuan antosianin untuk membentuk kation flavylium membedakannya dengan flavonoid lainnya. Sebanyak 27 aglikon dan 700 antosianin telah diklasifikasikan berdasarkan struktur kimianya. Antosianin secara alami terdapat pada buah ceri, blueberry, stroberi, anggur ungu, raspberry, kismis hitam, dan anggur merah[21]. Jumlah dan komposisi antosianin berbeda dalam makanan yang berbeda, bervariasi dari 0,1 persen hingga 1 persen . Makanan yang kaya akan anthocyanin antara lain blueberry, kedelai hitam, plum hitam, anggur, dan beras hitam. Di antara berbagai jenis buah-buahan, buah beri dianggap sebagai sumber antosianin yang kaya (Gambar 2).

Antosianin baru-baru ini mendapatkan minat yang luar biasa karena peran terapeutiknya yang signifikan dalam berbagai penyakit, terutama penyakit metabolik dan neurodegeneratif, karena makanan kaya antosianin telah digunakan dalam obat-obatan tradisional. Meskipun makanan ini telah banyak digunakan untuk pengelolaan penyakit yang berbeda, sedikit perhatian telah diberikan pada fitokimia dan pendekatan mekanistik terkait. Penelitian telah menunjukkan efek antioksidan dan anti-inflamasi yang kuat dari anthocyanin terhadap berbagai penyakit neurodegeneratif. Beberapa faktor iklim (pH, cahaya, dan suhu), oksidasi, dan enzimolisis dapat mempengaruhi kadar antosianin. Temuan terbaru menunjukkan bahwa antosianin stabil pada pH rendah, yaitu dalam kondisi asam. Antosianin telah dilaporkan menunjukkan aktivitas anti-inflamasi, antioksidan, antikanker, dan antidiabetes yang kuat[20,22-33]. Konsumsi harian antosianin makanan alami baru-baru ini disarankan untuk mencegah berbagai penyakit dan meningkatkan fungsi kekebalan tubuh.

Penyakit Alzheimer (AD) adalah sejenis demensia senilis, lesi utama berada di korteks serebral, dan merupakan penyakit degeneratif sistem saraf pusat dengan gangguan kognitif progresif dan gangguan memori sebagai manifestasi klinis utama. Korteks serebral pasien AD mengalami atrofi, volume berkurang, sulkus serebral melebar, dan ventrikel membesar. Agregasi abnormal protein tau dalam sel membentuk neurofibrillary tangles (NFT).

Setelah percobaan, ditemukan bahwa total glukosida Cistanche deserticola dapat meningkatkan tingkat pembelajaran dan memori tikus AD, memperbaiki beberapa perubahan patologis pada jaringan otak, dan mengurangi tingkat apoptosis sel-sel otak; Ultrastruktur hipokampus tikus memiliki efek perlindungan yang baik, dan hubungannya adalah dosis-respons. Diperkirakan bahwa total glikosida dari Cistanche deserticola dapat menunda penuaan dan mencegah pikun melalui mekanisme antioksidan.

Selain itu, penelitian pengobatan tradisional Tiongkok telah menemukan bahwaEkstrak Cistanche deserticolaberpotensi menjadi obat AD. Kandungan echinacoside tertinggi, komponen utama verbascoside, dan komponen phenethylamine (PhG) yang terkandung dalam Cistanche deserticola dapat menjadi obat yang lebih baik untuk menghilangkan AD.

Glikosida yang efektif dan kandungan tinggi yang diekstrak dari Cistanche, echinacosida, verbascoside, dll., dapat mengurangi produksi peroksida lipid, meningkatkan aktivitas SOD jaringan otak, mengais radikal bebas, menghambat apoptosis sel otak, dan meningkatkan kandungan zat konduktif asetilkolin saraf , menghambat pengendapan protein beta-amiloid di otak, dan anti inflamasi. Bersama-sama mencegah penyakit Alzheimer, sehingga mencegah penurunan daya ingat dan meningkatkan kemampuan belajar.

2. Pendekatan Metodologis

Artikel ulasan ini bertujuan untuk meringkas temuan studi tentang interaksi T2D dan AD dan efek pencegahan dan terapeutik yang dilaporkan dari anthocyanin. Motivasi untuk mempersiapkan tinjauan ini didasarkan pada penelitian kami sebelumnya tentang peran antosianin terhadap penyakit neurodegeneratif yang berbeda (tikus transgenik APP/PSEN-1 dan tikus yang diobati dengan LPS). Di sini, kami mencari artikel penelitian potensial yang berfokus pada obesitas, diabetes, dan AD. Selain itu, untuk mengidentifikasi studi tentang peran antosianin dalam obesitas, diabetes, dan AD, kami melakukan pencarian menggunakan kata kunci "anthocyanin, "obesitas," dan "diabetes" di semua database yang tersedia dan independen. Untuk pemahaman yang jelas tentang studi ini , abstrak dipelajari sepenuhnya dan temuan utama dicatat. Untuk perbandingan antara kelompok yang berbeda, kelompok yang diberi antosianin dibandingkan dengan kelompok yang diberi toksin/model. Dosis dan rute pemberian antosianin, durasi pengobatan, dan senyawa beracun yang digunakan dalam studi ini tidak dipertimbangkan Semua studi yang mencakup model hewan dan seluler dimasukkan.

3. Faktor Risiko Disfungsi Metabolik

Diinduksi oleh Diabetes Tipe 2

3.1. Disbiosis Usus dan Diabetes Tipe 2.

Seperti dijelaskan sebelumnya, kehadiran sitokin proinflamasi di berbagai jaringan tubuh, terutama yang berpartisipasi dalam regulasi metabolisme, seperti otot, hati, dan jaringan adiposa, menambah resistensi insulin dan T2D [38]. Bukti yang berkembang mendukung konsep bahwa mikrobioma usus memainkan peran penting dalam pengembangan T2D, dan pasien dengan T2D memiliki mikrobiota usus yang berubah. Temuan ini telah menunjukkan mikrobiota usus menjadi salah satu kontributor penting untuk pengembangan T2D. Perubahan mikrobiota usus membesar-besarkan peradangan kronis tingkat rendah sistemik, mengubah permeabilitas usus, mempengaruhi metabolisme lipid dan glukosa, memodulasi sensitivitas insulin, dan mengganggu homeostasis energi. Beberapa mekanisme penting telah dilaporkan untuk menggambarkan efek mikrobiota usus pada resistensi insulin dan T2D, di mana endotoksemia metabolik adalah salah satu yang paling penting. Studi terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar bakteri gram negatif di usus menghasilkan endotoksin imunogenik yang sangat kuat yang dikenal sebagai lipopolisakarida (LPS). LPS adalah komponen dinding sel bakteri gram negatif seperti E. coli yang menyebabkan endotoksemia metabolik. Obesitas dan peningkatan asupan lemak menginduksi kelimpahan bakteri gram negatif oportunistik di usus, yang kemudian menghasilkan LPS [39, 40].

Bukti dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa bakteri oportunistik mengeluarkan LPS dan racun lain di dalam usus, secara tidak normal meningkatkan permeabilitas usus dengan mengganggu protein sambungan ketat [41]. Kondisi ini juga dikenal sebagai usus bocor. Usus yang bocor memungkinkan beberapa sitokin inflamasi dan racun untuk mencemari darah dan kemudian menyebabkan peradangan sistemik. Selanjutnya, keberadaan LPS di usus menyebabkan peradangan sel epitel. LPS yang disekresikan selanjutnya mengaktifkan sel-sel kekebalan seperti mikroglia dan astrosit. Sel-sel ini mengeluarkan sitokin proinflamasi ke dalam darah dan meningkatkan kontaminasi. Setelah sitokin pro-inflamasi memasuki organ perifer seperti hati, pankreas, dan jaringan adiposa melalui usus bocor, mereka menyebabkan peradangan perifer, disfungsi sel pankreas, resistensi insulin, dan T2D [41, 42]. Bukti terbaru menunjukkan bahwa reseptor seperti Toll 4 (TLR4) adalah reseptor untuk LPS yang ada pada permukaan mikroglial. Setelah LPS mengikat TLR4 mengaktifkan beberapa jalur sinyal seperti MAP kinase, NF-iB, dan jalur inflamasi [43,44]. Aktivasi jalur ini mengarah pada perkembangan intoleransi glukosa dan resistensi insulin hati [45,46] (Gambar 3).

3.2.Gaya Hidup, Faktor Lingkungan, dan Diabetes.

Kurangnya aktivitas fisik, gaya hidup menetap, konsumsi alkohol, dan merokok adalah faktor umum yang berperan dalam perkembangan T2D. Apnea tidur obstruktif yang dapat diobati (OSA) dan peningkatan berat badan juga dianggap sebagai faktor risiko penting untuk T2D. Apnea tidur obstruktif lebih sering terjadi pada pasien dengan T2D daripada populasi umum. Demikian pula, diet dan kurang olahraga merupakan faktor risiko lain untuk T2D. Penelitian telah menunjukkan bahwa diet dengan serat rendah dan kandungan glikemik tinggi secara positif terkait dengan patofisiologi T2D, sementara makanan kaya asam lemak dapat mengatasi kejadian diabetes dan resistensi insulin47-55]. Penelitian lain menunjukkan bahwa makanan kaya asam lemak jenuh, permen, dan karbohidrat olahan berpotensi dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes. Selanjutnya, banyak penelitian observasional telah menunjukkan bahwa konsumsi makanan seperti minyak biji industri omega-6, biji-bijian sereal, dan fruktosa dalam jumlah berlebihan memediasi peradangan perifer dan resistensi insulin [56-60]. Fruktosa, juga dikenal sebagai gula buah, adalah monosakarida ketonik sederhana yang ditemukan di banyak tanaman. Ada semakin banyak bukti bahwa konsumsi fruktosa yang berlebihan, misalnya, dalam bentuk sirup jagung fruktosa tinggi (HFCS) dalam minuman ringan, dapat menyebabkan penyakit hati berlemak nonalkohol, yang sangat terkait dengan diabetes dan resistensi insulin [61]. Terlepas dari fruktosa yang disebutkan sebelumnya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa asam lemak jenuh (SFA) juga berbahaya dalam kaitannya dengan gangguan ini. Diet tinggi lemak kaya asam palmitat dikaitkan dengan penurunan sensitivitas dan peningkatan kondisi aterosklerotik, sementara asupan asam eikosapentaenoat (EPA) dan asam dokosaheksaenoat (DHA) yang lebih tinggi dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Sebuah diskusi rinci dapat ditemukan di tempat lain [62]. Lemak dan protein tak jenuh ganda bereaksi dengan fruktosa dan membentuk AGEs. Studi terbaru memberikan bukti kuat untuk gagasan bahwa komplikasi yang terjadi sebagai akibat dari diabetes, seperti neuropati, nefropati, kardiomiopati, dan retinopati, disebabkan oleh glikasi protein dan pembentukan AGEs [63-67]. Diet dengan nutrisi yang tidak mencukupi dapat mempengaruhi fungsi sel beta. Misalnya, diet rendah protein menyebabkan disfungsi sel pankreas. Selain itu, beberapa hormon seperti hormon stres, seperti adrenalin dan kortisol, meningkatkan gula darah dengan melepaskan glukosa dari hati. Oleh karena itu, stres secara langsung dapat meningkatkan kadar glukosa darah dan mempengaruhi metabolisme tubuh [68-73].

Infeksi virus juga dapat secara langsung merusak sel beta atau menginduksi pelepasan sitokin proinflamasi. Setelah terpapar infeksi virus, sistem kekebalan pankreas menjadi aktif dan memulai pelepasan sitokin inflamasi, yang kemudian menyebabkan kerusakan sel beta. Virus penting yang terlibat dalam infeksi sel beta pankreas adalah enterovirus, rubella kongenital, dan cytomegalovirus [74-77].

3.3.Obat dan Diabetes.

Obat-obatan seperti siklosporin, difenilhidantoin, diuretik tiazid, dan pentamidin diketahui dapat menginduksi diabetes yang diinduksi hiperglikemia. Beberapa agen kimia eksperimental seperti streptozotocin dan aloksan juga terlibat dalam induksi diabetes. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa sumber eksogen dari produk akhir lipo-peroksidasi dan glikasi lanjutan (ALE dan AGEs) adalah produk susu yang diproses dengan gula, makanan panggang, dan makanan yang digoreng. Makanan yang diproses pada suhu tinggi merupakan sumber yang kaya akan prooksidan terkait lipid dan protein yang dipercepat panas [78-84].

3.4. Tautan Bersama antara Diabetes dan Patologi AD.

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa gangguan metabolisme meningkatkan kejadian DA dengan mengganggu metabolisme glukosa dan bioavailabilitasnya di otak [85]. Otak membutuhkan glukosa dan oksigen dalam jumlah tinggi untuk berfungsi dengan baik. Oleh karena itu, peluang pelepasan ROS akan lebih besar di otak daripada di organ lain. Peningkatan stres oksidatif oleh mekanisme yang berbeda menyebabkan hilangnya sel saraf dan neurodegenerasi [86-88]. Stres oksidatif memainkan peran penting dalam pengembangan patologi Alzheimer yang dimediasi T2D. Studi terbaru menunjukkan bahwa hiperglikemia kronis menghasilkan stres oksidatif di berbagai organ, termasuk otak. Penelitian lain melaporkan bahwa hiperglikemia mempengaruhi sistem antioksidan dan mempercepat produksi radikal bebas dalam sel saraf. Beberapa penelitian lain menunjukkan bahwa hiperglikemia persisten pada hewan diabetes menyebabkan stres oksidatif dan mengganggu fungsi sistem antioksidan. Ensefalopati diabetik, saat ini disebut "penurunan kognitif terkait diabetes" (DACD), adalah gangguan otak serius yang sering diamati pada pasien diabetes. Defisit kognitif dan hilangnya sel saraf adalah gambaran umum dari penyakit ini. Hiperglikemia dan stres oksidatif adalah dua faktor penyumbang penting dalam perkembangan ensefalopati diabetik. Di otak diabetes, hiperglikemia menginduksi disfungsi mitokondria dan melebih-lebihkan kerusakan oksidatif. Stres oksidatif yang dihasilkan sebagai akibat dari produksi berlebihan ROS di otak diabetes memediasi kematian sel saraf dan defisit kognitif [89-92].

Penelitian terbaru telah memberikan bukti bahwa stres oksidatif mengganggu protein seluler, asam nukleat, dan lipid, yang akhirnya mengganggu fungsi normal sel [93]. Stres oksidatif mengaktifkan jalur stres kinase penting yang dikenal sebagai jalur JNK [94]. Jalur JNK adalah jalur pensinyalan penting yang memainkan peran sentral dalam perkembangan beberapa penyakit neurodegeneratif seperti AD dan penyakit Parkinson [95]. Sejumlah besar penelitian terbaru memberikan bukti kuat bahwa JNK mengaktifkan pensinyalan NF-xB hilir, yang selanjutnya mengaktifkan kaskade peradangan saraf dan menghasilkan peradangan saraf [96]. Selanjutnya, NF-xB telah terbukti meningkatkan aktivitas enzim BACE, yang secara abnormal memotong protein A dan mendorong pembentukan plak amiloid-beta [97,98](Gambar 4).

Studi terbaru menunjukkan bahwa resistensi insulin (IR) memainkan peran penting dalam perkembangan patologi T2D. Tidak ada atau sangat sedikit respon organ tertentu terhadap insulin sirkulasi disebut IR. Hilangnya aktivitas reseptor pengikat insulin, disregulasi reseptor insulin, dan substrat reseptor insulin (IRS-1 dan IRS-2) dikaitkan dengan peningkatan insiden patologi T2D. Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa IR perifer mengganggu pensinyalan insulin otak [85]. Studi yang muncul telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar insulin sirkulasi menurunkan tingkat reseptor insulin endotel, merusak fungsi sawar darah-otak (BBB), dan menurunkan permeabilitas insulin BBB [99].

Protein kinase spesifik serin/treonin yang dikenal sebagai Akt diturunkan regulasinya dalam IR. Akt memfasilitasi metabolisme glukosa dan menghambat glikogen sintase kinase 3 beta (GSK3). GSK3 adalah kinase penting yang memfosforilasi protein tau. Overaktivasi GSK3 dalam IR memediasi peningkatan fosforilasi protein tau, yang kemudian memulai pembentukan kusut neurofibrillary. Selain itu, enzim penting lainnya yang disebut enzim pendegradasi insulin (IDE) tidak diatur selama IR. Enzim ini biasanya mencegah akumulasi peptida A di otak melalui proses degradasi [100, 101]. Beberapa jalur lain yang telah diamati pada pasien dengan AD dan diabetes adalah jalur inflamasi, stres oksidatif, dan protein misfolding signaling. Sejumlah penelitian telah melaporkan bahwa AGEs terakumulasi di otak penderita diabetes. Bukti terbaru menunjukkan bahwa dislipidemia dan hiperglikemia mengakibatkan glukolipotoksisitas, yang memainkan peran kunci dalam perkembangan komplikasi diabetes. Hiperglikemia juga menginduksi produksi dan pelepasan AGEs, yang bertindak sebagai penghubung penting antara diabetes dan AD. Dua AGE yang diketahui, pentosidin dan piridinium yang diturunkan dari gliseraldehida (GLAP), telah diidentifikasi untuk menginduksi disfungsi kognitif dan meningkatkan aktivitas BACE1. BACE1 adalah enzim yang memicu generasi A dengan aktivasi NF-xB. Reseptor untuk AGEs adalah RAGE, dan reseptor ini juga berfungsi untuk A . Peningkatan ekspresi RAGE telah diamati pada mikroglia kultur yang diobati dengan A. Sel-sel otak lainnya, seperti neuron, astrosit, dan sel mikrovaskular, juga menunjukkan peningkatan tingkat RAGE selama beban A dan patologi AD. Tingkat RAGE dan AGEs meningkat selama perkembangan patologi AD [19,102-115]. Sebuah penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa diabetes yang diinduksi melalui streptozotocin meningkatkan tingkat RAGE, meningkatkan pembentukan plak pikun, dan meningkatkan patologi AD pada tikus transgenik. Peningkatan kadar RAGE mikro-glial telah ditemukan pada tikus transgenik AD, dan ini menyebabkan peningkatan produksi sitokin proinflamasi. Peningkatan kadar sitokin proinflamasi pada gilirannya menyebabkan peningkatan pembentukan plak A, hiperfosforilasi tau, dan gangguan kognitif [116-118](Gambar 5).

4. Peran Antosianin yang Menguntungkan terhadap Patologi AD yang Dimediasi T2D (Gambar 6)

Hormon jaringan adiposa seperti resistin, adiponektin, dan leptin memiliki efek regulasi pada metabolisme tubuh. Beberapa penelitian terbaru melaporkan bahwa disregulasi atau kadar abnormal dari hormon ini (juga dikenal sebagai adipokin) dapat menyebabkan gangguan metabolisme seperti T2D. Peningkatan kadar leptin dan resistin pada individu obesitas telah terbukti bertanggung jawab untuk pengembangan IR. Beberapa penelitian telah menyarankan bahwa insulin dapat mengurangi T2D dengan mekanisme yang berbeda. Generasi ROS yang diinduksi hiperglikemia telah disarankan sebagai fitur penting dalam perkembangan dan patogenesis DM karena stres oksidatif merupakan faktor penting yang bertanggung jawab untuk perkembangan DM [119]. Ketidakseimbangan dalam produksi ROS dan disregulasi dalam sistem pertahanan antioksidan merupakan faktor utama dalam patofisiologi gangguan terkait DM. Oleh karena itu, regulasi stres oksidatif baik dengan meningkatkan mekanisme antioksidan endogen [15] atau dengan menghambat stres oksidatif dapat memberikan manfaat terhadap DM[120] dan penyakit neurodegeneratif lainnya [96,121]. Penelitian sebelumnya telah menyarankan bahwa pengobatan sel pankreas dengan antosianin yang diperoleh dari blueberry Cina liar secara nyata mengurangi ROS dan meningkatkan mekanisme pertahanan antioksidan endogen, sehingga mengatur glukolipotoksisitas yang diinduksi hiperglikemia [122]. Studi lain yang dilakukan pada DM yang diinduksi streptozotocin menunjukkan bahwa antosianin berpotensi dapat menyelamatkan stres oksidatif terkait DM karena antosianin mengurangi tingkat penanda terkait stres oksidatif seperti malondialdehid dan mengembalikan aktivitas superoksida dismutase dan katalase pada tikus diabetes [123]. Studi yang dilakukan pada tikus menunjukkan bahwa jus anggur-bilberry yang kaya akan antosianin dapat menurunkan kadar resistin dan leptin. Selain itu, jus grapebilberry terbukti menurunkan kadar SFA dan meningkatkan proporsi asam lemak tak jenuh ganda dalam plasma tikus. Sebagai kesimpulan, penulis menyarankan bahwa antosianin sebagian besar dapat mencegah penyakit metabolik seperti T2D dan IR [124, 125].

Meningkatkan tingkat bakteri menguntungkan dan mengatur dysbiosis usus adalah pendekatan lain yang dapat mengatasi komplikasi terkait DM karena bakteri menguntungkan dalam usus tidak hanya berpartisipasi dalam sintesis beberapa vitamin dan asam amino tetapi juga memfermentasi karbohidrat kompleks untuk menghasilkan asam lemak rantai pendek. (SCFA). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa antosianin dapat meningkatkan tingkat spesies bakteri menguntungkan seperti Bifidobacterium dan Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128|. Banyak penelitian yang muncul dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa metabolisme glukosa abnormal menghasilkan stres oksidatif dalam sel-sel tubuh, yang memainkan peran penting dalam pengembangan T2D. Beberapa vitamin seperti vitamin B kompleks, vitamin C, dan vitamin K memiliki sifat antioksidan yang menghilangkan stres oksidatif dan mengatur metabolisme glukosa. Selanjutnya, vitamin ini juga mengurangi risiko T2D pada individu pradiabetes [129-133].

Mengumpulkan bukti baru-baru ini telah menyoroti bahwa hiperglikemia dan IR adalah dua fitur penting dari T2D dan bahwa hiperglikemia memediasi peradangan saraf dan menginduksi stres oksidatif. Peningkatan stres oksidatif mengaktifkan beberapa jalur apoptosis neuron dan menyebabkan neurodegenerasi. Selanjutnya, peningkatan stres oksidatif dan peradangan saraf terlibat dalam patogenesis AD. Antosianin tidak hanya merangsang metabolisme glukosa tetapi juga mengurangi hiperglikemia dan dengan demikian mencegah peradangan saraf yang diinduksi diabetes dan patologi AD [134-144].

Resistensi insulin menyebabkan hiperinsulinemia dalam tubuh, yang pada gilirannya menyebabkan disregulasi IDE, yang merupakan enzim penting yang terlibat dalam pembersihan protein A. Disregulasi IDE menyebabkan beban A di otak, dan akumulasi berlebihan protein A menginduksi neurodegenerasi dan mempercepat patologi AD. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa konsumsi harian antosianin poliflavonoid alami meningkatkan sensitivitas insulin, mengatur sinyal insulin, dan mencegah patologi AD yang dimediasi resistensi insulin. Selain itu, antosianin meningkatkan fungsi sel pankreas yang mensekresi insulin dan mengurangi risiko patologi AD yang diinduksi diabetes [122, 145-150]. LPS yang disekresikan oleh bakteri gram negatif selama disbiosis usus telah terbukti menyebabkan peradangan tingkat rendah sistemik, disfungsi sel pankreas, IR, dan tingkat sitokin yang tinggi dalam darah. Sitokin sirkulasi dan LPS mempengaruhi fungsi organ perifer dan masuk ke otak melalui BBB, menyebabkan peradangan saraf, kematian sel saraf, dan patologi A. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa anthocyanin memiliki sifat antioksidan dan anti-inflamasi yang kuat. Asupan harian anthocyanin meningkatkan pertumbuhan bakteri menguntungkan di usus dan mencegah induksi perifer serta peradangan sistem saraf pusat (SSP). Selain itu, antosianin juga dapat mengurangi prevalensi T2D dan komplikasi terkaitnya. Beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa antosianin dapat mencegah neuropati diabetik, IR otak, dan patologi AD [151-164].

5. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Diabetes tipe 2 adalah salah satu tantangan terkait kesehatan utama di seluruh dunia. Konsumsi makanan cepat saji yang berlebihan dan gaya hidup yang tidak banyak bergerak adalah penyebab paling umum dari T2D. Kurangnya aktivitas fisik mempengaruhi kadar hormon dan menginduksi obesitas, yang selanjutnya dapat memperburuk perkembangan DM dan konsekuensi patologis yang terkait melalui beberapa mekanisme. Di sisi lain, penyakit menular dan makanan yang terkontaminasi meningkatkan penggunaan antibiotik spektrum luas, dan penggunaan obat ini dalam waktu lama menyebabkan dysbiosis usus dan mengurangi kelimpahan bakteri menguntungkan, yang sebagian besar terlibat dalam sintesis multivitamin dalam tubuh. Multivitamin ini melindungi tubuh dari penyakit metabolik yang dimediasi stres oksidatif seperti diabetes, penambahan berat badan yang tidak normal, gangguan sinyal insulin, dan konsekuensi patologis seperti AD. Berbagai fitonutrien telah menarik banyak perhatian dalam pengelolaan gangguan terkait DM seperti neurodegenerasi dan peradangan saraf [96,165]. Salah satu fitonutrien tersebut adalah antosianin, poliflavonoid yang menunjukkan efek perlindungan melalui mekanisme yang berbeda, terutama dengan mengurangi stres oksidatif dan meningkatkan sistem antioksidan endogen [22]. Pasien dengan diabetes berada pada risiko tinggi mengembangkan AD dan demensia. Studi komprehensif ini menunjukkan bahwa konsumsi harian antosianin makanan alami yang diperoleh dari buah-buahan, sayuran, dan kacang-kacangan melindungi tubuh kita dari berbagai gangguan metabolisme dan neurologis. Kami percaya bahwa penelitian berkelanjutan dan analisis terperinci akan lebih menjelaskan "sisi gelap", yaitu, mekanisme molekuler dasar yang mendasari efek antosianin pada diabetes dan patologi DA yang dimediasi penyakit metabolik, dan pasien diabetes akan segera "bersantai dengan anggur merah, masukkan kentang ungu, ambil anggur, dan nikmati lobak."