Bagian2: Fungsionalisasi Fenol Alami yang Disesuaikan Untuk Meningkatkan Aktivitas Biologis

Untuk lebih jelasnya, hubungi{0}}

3. Difenol

Alamidifenol, termasuk turunan katekol, resorsinol, dan hidrokuinon, tersebar luas di alam, umumnya ditemukan di beberapa sayuran dan buah-buahan. Senyawa alami tersebut biasanya ditandai dengan anti-oksidan yang khas danantiinflamasiaktivitas. Beberapa di antaranya memiliki bahan aktif imunomodulator dan antikanker. Oleh karena itu, difenol alami sering digunakan sebagai perancah untuk menyiapkan obat aktif biologis baru yang efisien. Meskipun ada keberadaan luas difenol bioaktif di alam, dalam hal ini

pandangan, perhatian didedikasikan untuk fungsionalisasi resveratrol, hispolon, dan hidroksitirosol yang disesuaikan, yang merupakan senyawa fenolik alami yang melimpah dan sangat aktif.

Klik di sini untuk mempelajari lebih lanjut tentang produk

3.1.Resveratrol

Resveratrol (5-[(E)-2-(4-hidroksifenil)etenil]benzena-1,3-diol) adalah stilben fenolik alami, umumnya ditemukan di beberapa tanaman dan buah-buahan seperti apel, beri, delima, pistachio, serta dalam biji dan kulit anggur. Dengan demikian, anggur merah adalah salah satu sumber resveratrol tertinggi [214]. Beberapa penelitian saat ini sedang berlangsung pada resveratrol dan antibakterinya [215],antivirus[216], dan aktivitas antitumor [217-219]. Selain itu, aplikasinya dalam pengobatan nefropati diabetik [220] dan kelainan kulit [221] telah ditinjau. Manfaat yang terkait dengan resveratrol, bersama dengan beberapa efek samping, terutama terkait dengan potensi sitotoksisitasnya, baru-baru ini disorot [222]. Selain itu, metabolisme resveratrol yang cepat menyebabkan bioavailabilitas rendah dari senyawa aktif. Isu-isu tersebut, bersama dengan kelarutan air yang rendah, merupakan batasan penting untuk dipertimbangkan. Oleh karena itu, untuk meningkatkan bioavailabilitas, beberapa sistem pengiriman resveratrol telah diusulkan, untuk memperluas aplikasi biomedis potensial dari produk alami yang menarik [223].

Karena perhatian yang signifikan pada senyawa aktif ini, beberapa makalah tentang fungsinya baru-baru ini diterbitkan; selain itu, ulasan berbeda tentang aktivitas farmakologis dan biologis analog resveratrol dan Edisi Khusus khusus tentang fungsinya diterbitkan pada tahun 2017 [224].

Sekedar menyebutkan beberapa contoh (Gambar5), turunan dan oligomer resveratrol alami dan sintetis adalah agen antibakteri [225] dan antivirus [226] yang efektif; di-, tetra-, dan turunan heksahidroksi, serta analog metoksi di-, tri-, tetra-, dan Penta menunjukkan bioavailabilitas dan aktivitas biologis yang lebih tinggi sehubungan dengan resveratrol[219,225-227]; modifikasi resveratrol dengan gugus karboksi ester, asetal, sulfonat, fosfat, karbonat, karbamat dan alkil memungkinkan modulasi kelarutan resveratrol dalam air, ketersediaan hayati, penyerapan dari saluran pencernaan dan sifat biologis [228-230]. Modifikasi resveratrol pada cincin aromatik juga telah diselidiki, yang mengarah ke turunan lipofilik, dengan aktivitas anti-oksidan dan neuroprotektif [229]. Untuk meningkatkan aktivitas antikanker resveratrol, metoksi, turunan hidroksil, serta gugus fungsi lain atau esterifikasi heterosiklik telah diperiksa [231,232].

3.2. Hspolon

Polonnya (6-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxyhexa-3,5-diene-2-one) adalah senyawa fenolik alami, diekstraksi dari jamur obat Phellinus linteus. Hal ini ditandai dengan khasantioksidanaktivitas serta sifat farmakologis yang penting, menjadi agen antikanker, antidiabetik, antivirus, dan anti-inflamasi yang menjanjikan [233-235]. Baru-baru ini, beberapa turunan hispolon telah diajukan ke prediksi in silico untuk mengevaluasi aktivitas antikankernya terlebih dahulu. Analisis teoretis menegaskan bahwa substitusi cincin aromatik dengan gugus metoksi dan hidroksi memberikan analog polin barunya dengan aktivitas antiproliferatif yang baik, kadang-kadang bahkan lebih tinggi daripada polonya sendiri[236.237]. Faktanya, turunan hispolon dehydroxyhispolon methyl ether dan hispolon methyl ether menunjukkan sitotoksisitas in vitro yang lebih tinggi daripada hispolon terhadap kanker kolorektal [238,239]. Yang terakhir ini hingga 5 kali lebih efektif terhadap garis sel kanker usus besar dan prostat [239]. Dehydrohispolon adalah agen antituberkular yang menjanjikan menunjukkan MIC yang lebih rendah terhadap M.tuberculosis sehubungan dengan polin nya [240]. Hispolon dan turunan hispolon metil eter pirazol (Skema 20) menunjukkan peningkatan stabilitas sehubungan dengan prekursor mereka serta efek antigenotoksik terhadap paparan radiasi [241].

Turunan pirazol juga lebih efektif daripada hispolon untuk menangkap radikal N· dan CClO,·[242]. Sebuah keluarga kompleks paladium(II) dengan analog hispolon baru-baru ini disintesis dan mereka menunjukkan sitotoksisitas in vitro yang lebih tinggi daripada ligan bebas yang sesuai terhadap garis sel kanker yang berbeda. Secara khusus, kompleks Pd dengan analog hispolon tersubstitusi metoksi (Skema 21) menunjukkan peningkatan aktivitas dibandingkan dengan senyawa hidroksi yang sesuai [243].

3.3. HidroksitiroOsol

Hidroksitirosol (2-(3,4-dihidroksifenil)etanol) adalah metabolit tanaman sekunder dan terdapat dalam banyak produk zaitun, bertanggung jawab atas sebagian besar manfaatnya bagi kesehatan manusia. Aktivitas farmakologi yang menjanjikan dari hidroksitirosol (sebagai agen kardioprotektif, antikanker, neuroprotektif, dan antimikroba) baru-baru ini ditinjau [79.244]. Secara analog, hidroksitirosol asetat (2-(3,4-dihidroksifenil)etil asetat), konstituen fenolik minyak zaitun, dicirikan oleh aktivitas biologis yang khas [245-248]. Beberapa turunan hidroksitirosol telah dieksplorasi selama beberapa dekade terakhir, untuk memperluas aplikasi biologisnya [249-252]. Namun, strategi fungsionalisasi yang paling umum melibatkan esterifikasi atau eterifikasi pada gugus alkohol-OH atau substitusi pada cincin aromatik [253].

Sebagai contoh, untuk memperluas penggunaan dalam makanan dan kosmetik,antioksidanester hidroksitirosol lipofilik telah disintesis melalui esterifikasi pada alkohol-OH, dengan asam lemak yang berbeda [254-257], atau melalui prosedur transesterifikasi kemoselektif [258]. Menariknya, dekanoat dan ester hidroksitirosol dodekanoat menghasilkan agen anti-trypanosomal dan anti-leishmanial yang baik, masing-masing aktif melawan T. brucei dan L. donovani [259]. Aktivitas antioksidan hidroksitirosol ditingkatkan pada esterifikasi ke butirat yang sesuai [260], fenofibrat [261], dan nikotinat [262] ester (HT-1 dan HT-2 masing-masing, Skema 22), yang terakhir juga menjadi penghambat -glukosidase yang kuat.

Demikian pula, polimer poliakrilat yang mengandung hidroksitirosol dalam rantai sampingnya menunjukkan aktivitas antioksidan dan antimikroba terhadap Staphylococcus epidermidis [263]. Selain itu, fosfodiester hidroksitirosol (Skema 23) adalah agen antioksidan yang menjanjikan, cocok untuk pencegahan atau terapipenyakit alzheimer [264].

Demikian juga, hidroksitirosol alkil eter dicirikan oleh sifat biomedis yang menarik. Faktanya, hidroksitirosol heksil eter menunjukkan efek antiangiogenik [265] dan anti-platelet [266], sedangkan etil eter menunjukkan aktivitas anti-karsinogenik usus [267], serta sifat anti-oksidan yang tinggi ketika ditambahkan ke minyak zaitun komersial [268] ]. Selain itu, aktivitas potensial farmakologis glikosida hidroksitirosol baru-baru ini dieksplorasi; karenanya, glikosida hidroksitirosol neuroprotektif telah disintesis melalui reaksi enzimatik yang berkelanjutan, menggunakan jamur -xylosidase sebagai katalis untuk melakukan reaksi trans-xylosylation regioselektif dengan xylobiose [269].

Nitrohidroksitirosol yang disintesis melalui reaksi hidroksitirosol dengan natrium nitrit dalam buffer asetat (pH 3,8), dan turunan nitro hidroksi tirosil ester (yaitu asetat, butirat, heksanoat, oktanoat, dekanoat, laurat, miristat, dan palmitat) telah berhasil diperoleh dengan baik. hasil [270]. NO,-hidroksitirosol menunjukkan peningkatan aktivitas antioksidan sehubungan dengan senyawa induk, sedangkan aktivitas turunan ester sangat tergantung pada panjang rantai asil, tetapi efek yang baik dideteksi dengan asetat dan butirat. Demikian pula, aktivitas antioksidan alkil nitro hidroksi tirosin eter dipertahankan atau bahkan ditingkatkan untuk etil dan butileter, sementara, dengan rantai samping yang lebih panjang, itu berkurang sehubungan dengan hidroksitirosol [271].

Sintesis turunan alkil karbonat hidroksitirosol sangat strategis untuk meningkatkan aktivitas antioksidan hidroksitirosol [272]. Turunan karbonat telah dicapai dengan proses multi-langkah di mana turunan kloroformat hidroksitirosol (memiliki gugus fenolik yang dilindungi) direaksikan dengan alkil alkohol atau diol dengan panjang rantai yang berbeda [272.273](Skema24). Hidroksitirosol karbonat juga menunjukkan aktivitas anti-trypanosoma yang lebih tinggi terhadap Trypanosoma Brunei sehubungan dengan prekursor [273].

4. Asam Fenolik

Asam fenolik adalah turunan hidroksi atau metoksi dari asam benzoat atau asam sinamat (3-asam fenilpropanoid). Mereka tersebar di banyak tanaman (misalnya, mereka adalah salah satu antioksidan alami yang paling melimpah dari minyak zaitun murni [274]). Asam fenolik yang lebih sering dirangkum dalam Gambar 6.

Kejadian, fungsi biologis dan farmakologis asam fenolik monosiklik ditinjau, membuktikan distribusi luas dan berbagai fungsi [275-277]bersama dengan aplikasi terapeutik yang menjanjikan [278-282]. Sebagai contoh, pengembangan turunan asam galat sebagai agen farmakologis [283,284] baru-baru ini dibahas. Demikian pula, fitur dan aplikasi potensial turunan asam ferulat[285-289] dan produk alami dan sintetis yang berasal dari asam caffeic [290] ditinjau.

Oleh karena itu, sifat-sifat menarik dari turunan asam fenolat ditegaskan dengan jelas. Namun demikian, berikut ini, turunan paling menarik dari asam fenolik alami akan dibahas.

4.1.Asam Kafeat

Asam caffeic (3,4-dihydroxybenzoic acid) dapat ditemukan dalam kopi, anggur, dan teh. Hal ini ditandai dengan aktivitas antioksidan, anti-inflamasi, dan antikarsinogenik. Ester asam fenolik telah menjadi perhatian yang signifikan, dan sifat biologis yang paling menarik dan metode sintetik asam caffeic phenethyl ester dan turunannya telah ditinjau [291]. Memang, ester asam caffeic phenethyl adalah di antara molekul kecil dengan aktivitas anti-inflamasi untuk pengobatan cedera paru akut [292]. Jalur biosintetik non-alami disesuaikan dengan menggabungkan asam caffeic ke dalam berbagai alkohol aromatik atau amina. Platform baru memungkinkan produksi bakteri dari perpustakaan asam caffeic yang diturunkan phenethyl ester atau amida dalam Escherichia coli[293](Skema 25).

Esterifikasi enzimatik asam caffeic dengan phenethyl alcohol dengan adanya Novozym 435 dalam isooctane pada 70 derajat telah dieksploitasi [294]. Enzim mempertahankan lebih dari 90 persen aktivitas aslinya hingga putaran ketiga. Perlu sinyal bahwa sintesis enzimatik asam caffeic phenethyl ester berhasil dipercepat dengan ultrasound [295]. Demikian pula, transesterifikasi metil caffeate menjadi analog asam caffeic phenethyl ester dilakukan dengan Candida Antarctica lipase B, menggunakan cairan ionik 1-butil-3-methylimidazolium bis(trifluoromethyl sulfonyl)imide sebagai pelarut [296]. 2-Cyclohexylethyl caffeate dan 3-cydlohexylpropyl caffeate menunjukkan aktivitas antiproliferatif yang kuat. Ester alkil asam caffeic dengan atom 2-8 C diperoleh dari asam caffeic dan alkohol yang tepat dengan adanya DCC [297]. Skrining untuk aktivitas antijamur mereka dilakukan terhadap Candida albicans, dengan kinerja antijamur terbaik ditunjukkan oleh propil caffeate. Ester alkil lain dari asam caffeic (alkil =metil, etil, butil, oktil, benzil, dan phenethyl) disiapkan untuk refluks asam caffeic dengan alkanol dalam asetil klorida [298]. Eksperimen in vitro dan in vivo mengkonfirmasi efisiensi anti-inflamasi dari ester.

Dua puluh satu turunan asam caffeic phenethyl ester disintesis, dikarakterisasi, dan diselidiki untuk efek sitoprotektifnya [299]. Beberapa di antaranya menunjukkan aktivitas sitoprotektif yang lebih kuat daripada phenethylester induknya, sehingga penulis menyarankan potensi sebagai bahan makanan fungsional untuk pencegahan penyakit neurodegeneratif.

Asam caffeic dan ester fenil propilnya diselidiki karena kemampuannya untuk menekan proliferasi sel kanker kolorektal manusia baik in vitro dan in vivo [300], menghasilkan agen anti-kanker yang kuat.

Dua puluh turunan ester asam caffeic disintesis untuk menyelidiki aktivitas penghambatan terhadap produksi oksida nitrat yang disebabkan oleh lipopolisakarida [301]. Semuanya menunjukkan aktivitas penghambatan.

Derivatif ester semi-sintetik dari asam caffeic dengan bagian triazol telah dirancang sebagai 5-inhibitor lipoxygenase potensial [302].5-Lipoxygenase terlibat dalam biosintesis leukotrien, mediator inflamasi terkenal dengan implikasi pada penyakit yang berbeda (asma, rinitis alergi, penyakit kardiovaskular, dan jenis kanker tertentu). Desain obat yang dipandu struktur menghasilkan senyawa dengan penghambatan 5-lipoxygenase yang sangat baik, terutama senyawa yang dilaporkan dalam Skema 26 yang menunjukkan peningkatan aktivitas dibandingkan dengan asam caffeic.

Amida telah dipilih sebagai turunan bioaktif asam caffeic: beberapa alkil dan aril amina digunakan untuk menyiapkan turunan asam caffeic antioksidan [303]. Anilida asam caffeic ditemukan efisien sebagai inhibitor peroksidasi lipid.

Karena beberapa polifenol yang diturunkan dari tumbuhan ditemukan memiliki efek antivirus terhadap virus influenza, menghambat protein permukaan virus neuraminidase, perpustakaan senyawa berbasis asam caffeic dibangun, membentuk berbagai amida tersubstitusi [304]. Amida menunjukkan aktivitas moderat pada neuraminidase dan senyawa yang ditunjukkan pada Gambar 7 adalah yang paling menjanjikan.

Amida dibuat dari asam caffeic dan tacrine amina heteroaromatik dengan spacer alkil dengan panjang yang berbeda (Skema 27) [305]. Semua turunan tacrine memiliki efisiensi antioksidan yang jauh lebih tinggi daripada asam caffeic. Secara khusus, senyawa dengan a3 Klinker dan atom Cl dalam cincin aromatik adalah yang lebih selektif, karena memiliki efek neuroprotektif yang kuat, menghambat agregasi -amiloid. Sifat-sifat ini menjadikan amida kandidat yang baik untuk pengembangan alat terapi yang bermanfaat dalam pengobatan penyakit Alzheimer.

Sejumlah asil hidrazida dari asam caffeic disiapkan dan diselidiki untuk aktivitas anti-inflamasi, analgesik, dan ulserogenik [306]. Asam caffeic tert-butylated pada posisi 5 dari cincin aromatik 307]. Asam caffeic caffeic dan t-butylated menunjukkan kapasitas antioksidan yang kuat selama peroksidasi squalene di bawah iradiasi UVA langsung, tetapi hanya yang terakhir yang dapat mengurangi pembentukan spesies oksigen reaktif.

4.2. Asam Ferulat

Asam ferulat (4-hidroksi-3-methoxy cinnamic acid) adalah senyawa antioksidan yang efektif, biasanya ditemukan dalam biji, daun, serta di dinding sel tanaman. Beberapa turunan asam ferulat baru-baru ini dieksplorasi di berbagai daerah. Lipase dari Candida Antarctica (Novozyme 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum, dan Pseudomonas sp. digunakan untuk mengkatalisis transesterifikasi vinil ferulat dengan steroid hidroksil dan arbutin [308] (Skema 28). Arbutin ferulat memiliki aktivitas antiradikal 19 persen lebih tinggi daripada asam ferulat.

Reaksi esterifikasi enzimatik lainnya memungkinkan sintesis etil ferulat dari asam ferulat dan etanol, menggunakan Novozym 435 sebagai biokatalis, yang dapat digunakan kembali delapan kali sebelum kehilangan aktivitas yang signifikan [309]. Persiapan yang dikatalisis lipase dari mono-dan diester asam ferulat dilaporkan 310]. Faktanya, eksploitasi kapasitas antioksidan asam ferulat dibatasi oleh kelarutannya yang langka dalam media hidrofobik seperti lemak dan minyak. Strategi untuk memaksimalkan manfaat terapeutik adalah mengubah asam menjadi ester [31l] (Skema 29). Setelah disiapkan, ester dievaluasi untuk potensi antioksidan in vitro. Selain itu, docking molekuler menunjukkan bahwa ester ferulic menghambat protein target pada kanker payudara dan stres oksidatif.

Alkil ester dan amida asam ferulat disiapkan dan dievaluasi untuk aktivitas anti-kankernya [312]. Menurut penulis, semua amida yang disintesis menunjukkan aktivitas sitotoksik yang baik, karakteristik yang dikaitkan dengan lipofilisitas. Beberapa amida dari asam ferulat tersubstitusi juga dibuat dari O-asetil feruloil klorida dengan amina [313]. Sebagian besar amida menunjukkan promosi signifikan pelepasan insulin dari sel pankreas tikus.

Sejumlah amida dibuat dari asam ferulic dan asam fenolik lainnya (Skema 30), dengan tujuan untuk mengevaluasi aktivitas antioksidannya [314]. Hasil dari empat uji in vitro yang berbeda menunjukkan aktivitas antioksidan yang sangat tinggi, terutama bila terdapat gugus -OH atau -OMe dalam amida.

Beberapa amida asam ferulic dan amida dari asam 3-(4-etoksi-3-hidroksi)fenilpropanoid yang sesuai disintesis dan diuji untuk aktivitas antivirus dan insektisida, terhadap virus mosaik tembakau[315]. Sebagian besar amida yang diperiksa menunjukkan tidak hanya aktivitas antivirus yang baik, menghambat infeksi virus tanaman, tetapi juga efisiensi insektisida terhadap vektor serangga, sehingga membantu dalam pencegahan penyebaran virus di tanaman (Gambar 8).

Amida asam ferulat terhidrogenasi, asam3-(4-hidroksi-3-etoksi)fenilpropanoid, disintesis (Skema 31)[316]. Beberapa dari mereka menunjukkan perlindungan yang sangat baik dan aktivitas kuratif terhadap virus mosaik tembakau.

Gugus feruloyl dan phenethyl digabungkan untuk mensintesis ester phenethyl trans-3-(4-hidroksi-3-methoxyphenyl)acrylate dan amida trans-3-(4-hydroxy{ {5}}metoksifenil)-N-fenetilakrilamida [317]. Phenethyl ester dan amida dipelajari untuk bioaktivitas sebagai agen antikanker, terbukti lebih efektif daripada senyawa induknya [318].

Banyak amida lain dari asam ferulat dibuat di bawah kondisi bebas pelarut dengan reaksi kondensasi berbantuan MW [319]. Dua puluh satu amida menunjukkan aktivitas antikanker in vitro yang nyata, sembilan menunjukkan aktivitas penangkapan radikal bebas in vitro yang lebih tinggi daripada asam ferulat.

Heksil caffeate dan ferulate, serta caffeovlhexylamide dan ferulovlhexylamide, diuji dalam garis sel kanker payudara manusia [320]. Berbeda dari senyawa induk, senyawa baru menghambat proliferasi sel dan menginduksi perubahan siklus sel dan kematian sel.

Dua puluh tujuh turunan asam ferulat, dengan halogen-asetanilida sebagai bagian pengenalan permukaan baru, disiapkan dengan tujuan untuk mendapatkan senyawa yang dapat bertindak sebagai inhibitor histone deacetylase. Kelas terakhir dari senyawa penting untuk terapi kanker [321]. Senyawa yang disintesis dibuktikan di bagian bawah Skema 32 menunjukkan aktivitas penghambatan enzimatik yang signifikan.

Khususnya, turunan geranilasi asam ferulat, 3-(4O-geraniloksi-3-metoksifenil)-2-propenoat menghasilkan lebih banyak aktivitas daripada asam ferulat induk sebagai zat penghambat pada fokus crypt yang menyimpang, mengurangi kejadian adenokarsinoma di usus besar [322].

4.3. Lain-lain

Metil, etil, propil, dan butil ester dari asam sinapic(4-hidroksi-3,5-asam dimetoksisinamat, senyawa alami bioaktif yang ditemukan dalam buah-buahan, sayuran, dan tanaman obat), pra- dikupas oleh esterifikasi asam-katalis alkohol, disajikan hampir sama aktivitas antioksidan, yang sedikit lebih rendah dari asam sinapic [323]. Namun, mereka memiliki keuntungan dari lipofilisitas yang lebih tinggi, yang berharga untuk antioksidan yang dirancang untuk bertindak sebagai pelindung membran in vivo.

Ester alkil dari asam protocatechuic dan galic (3,4-asam dihidroksibenzoat dan 3,4,5-asam trihidroksi benzoat, masing-masing), disiapkan dengan mereaksikan asam dengan alkanol yang berbeda dengan adanya DCC, ditemukan menghambat Dimerisasi protease HIV-1 [324], dengan efisiensi tergantung pada panjang rantai alkil. Faktanya, tidak ada penghambatan yang diamati dengan rantai alkil dengan kurang dari delapan atom karbon. Asam protocatechuic dan ester etil dan heptilnya diselidiki untuk aktivitas fotoprotektif [325]. Fotoproteksi dan aktivitas antipenuaan lebih tinggi dengan ester dibandingkan dengan asam induk, mungkin karena lipofilisitasnya yang lebih tinggi. Sayangnya, sitotoksisitas juga meningkat.

Ester alkil dari asam galat dibuat dengan esterifikasi Fisher klasik, dari asam dan alkohol dalam media asam [326]. Selain sifat anti-kanker, antivirus dan antimikroba, mereka mampu mengais dan mengurangi pembentukan spesies oksigen reaktif. Selain itu, ester asam galat adalah penghambat potensial metastasis [327]. Ester propil asam galat diubah menjadi asil hidrazida yang, pada reaksi dengan kalkon yang sesuai, diubah menjadi turunan pirazol asam galat [328]. Senyawa tersebut disaring untuk aktivitas anti-inflamasinya, dengan hasil yang baik dalam beberapa kasus.

Hidrazon siringik baru dari aldehida yang terkait dengan asam siringat (4-hidroksi-3,5-asam dimetoksibenzoat) dan hidrazin tersubstitusi (dengan gugus penarik elektron atau gugus penarik elektron)[329] efisien terhadap stres oksidatif.