Part1: Aktivitas Antikanker Kalkon Alami Dan Sintetis

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}

Abstrak: Kankeradalah suatu kondisi yang disebabkan oleh banyak mekanisme (genetik, imun, oksidasi, dan inflamasi).Terapi antikankerbertujuan untuk menghancurkan atau menghentikan pertumbuhan sel kanker. Resistensi terhadap pengobatan adalah penyebab utama inefisiensi terapi standar saat ini. Terapi yang ditargetkan adalah yang paling efektif karena jumlah efek samping yang rendah dan resistensi yang rendah. Di antara senyawa alam molekul kecil, flavonoid sangat menarik untuk identifikasi agen antikanker baru. Kalkon adalah prekursor untuk semua flavonoid dan memiliki banyak aktivitas biologis. Aktivitas antikanker chalcones adalah karena kemampuan senyawa ini untuk bertindak pada banyak target. Kalkon alami, seperti licochalcones, xanthohumol (XN), pandurate (PA), dan loncocarpine, telah dipelajari dan dimodulasi secara ekstensif. Modifikasi struktur dasar kalkon untuk mendapatkan senyawa dengan sifat sitotoksik yang unggul telah dilakukan dengan memodulasi residu aromatik, mengganti residu aromatik dengan heterosiklus, dan memperoleh molekul hibrida. Sejumlah besar turunan kalkon dengan residu seperti diaril eter, sulfonamida, dan amina telah diperoleh, keberadaannya menguntungkan untuk aktivitas antikanker. Modifikasi gugus amino dalam struktur kalkon amino selalu menguntungkan untukantitumoraktivitas. Inilah sebabnya mengapa molekul hibrid chalcones dengan heterosiklus nitrogen yang berbeda dalam molekul telah diperoleh. Dari ini, azol (imidazol, oksazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol, dan 1,2,4-triazol) sangat penting untuk identifikasi agen antikanker baru.

Kata kunci: kalkon; azole; kanker; garis sel; bioaktivitas; interaksi ligan-reseptor

Klik untuk mempelajari lebih banyak efek produk

1. Perkenalan

Kankermerupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan yang memiliki sedikit terapi yang efektif, prognosis yang buruk, dan angka kematian yang tinggi [1]. Banyak sel kanker beradaptasi secara metabolik dengan efek Warburg, yang meliputi peningkatan penyerapan glukosa dan nutrisi dan produksi asam laktat, bahkan dalam kondisi aerobik. [2] Pengetahuan yang akurat tentang epidemiologi kanker memberikan informasi penting tentang kemungkinan penyebab dan kecenderungan populasi untuk penyakit ini, memungkinkan intervensi yang menguntungkan untuk mengidentifikasi metode pencegahan, pemantauan, dan diagnosis yang efektif. [3] Etiologi kanker dipengaruhi oleh faktor keturunan dan lingkungan. Misalnya, informasi genetik yang diubah telah diamati pada sel kanker |4]. Untuk alasan ini, sejumlah besar penelitian telah mengkarakterisasi perubahan genom pada kanker dari jalur sinyal pembentuk sel onkogenik ke spektrum mutasi pada subtipe kanker yang berbeda [5]. Selain itu, dalam proses onkogenik, jalur inflamasi dan imun berkorelasi dengan banyak komponen seluler dan humoral dan memiliki jalur pensinyalan yang sama. Dalam kasus peradangan yang terkait dengan penyakit tumor, prosesnya panjang dan parah. [6] Peradangan dan kanker diketahui berkorelasi dalam dua cara: jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik. Jalur ekstrinsik diaktifkan oleh inisiasi proses onkologis olehperadangan. Dalam kasus jalur intrinsik, defisiensi somatik dan mutasi genetik mengaktifkan jalur pensinyalan dan menyebabkan peningkatan respons inflamasi [7]. Penentu lain kanker adalah aktivasi sistem kekebalan tubuh, yang berkorelasi dengan banyak jalur metabolisme dalam sel kanker [8]. Pada pasien kanker, sejumlah besar sel dilepaskan ke dalam sirkulasi setiap hari. Untuk pembentukan metastasis, sel kanker meninggalkan situs primer, masuk ke aliran darah, mengalami tekanan pembuluh darah, beradaptasi dengan lingkungan seluler sekunder, dan mengganggu sel imun. Proliferasi sel kanker juga disebabkan oleh akumulasi spesies oksigen, yang memiliki kemampuan untuk mendistorsi makromolekul dan menginduksi kematian sel [10]. Spesies oksigen dan nitrogen reaktif (ROS/RNS) diproduksi oleh sel inflamasi dan sel epitel. ROS/RNS menyebabkan denaturasi DNA pada organ di bawah tekanan proses inflamasi dan menyebabkan inisiasi karsinogenesis. Kerusakan DNA, terutama pada 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine dan 8-nitroguanidine, telah terbukti menjadi mekanisme molekuler untuk kanker[ 11]. Apoptosis sel atau kematian sel terprogram adalah salah satu metode penting untuk mengatur karsinogenesis dan merupakan kontraksi sel, yang menginduksi fragmentasi DNA dan kondensasi kromatin [12,13]. Ada dua jalur apoptosis penting (kematian reseptor dan jalur mitokondria). Banyak penelitian telah mengidentifikasi banyak target potensial untuk terapi antikanker [14]. Bertindak pada target tersebut bertujuan untuk menghancurkan atau menghentikan pertumbuhan sel kanker [15]. Caspases, sekelompok protease sistein yang mendegradasi protein seluler, merupakan target penting untuk terapi antikanker karena mereka memainkan peran penting dalam pensinyalan apoptosis [16]. Jalur PI3K/AKT juga dianggap sebagai salah satu mekanisme kunci yang terlibat dalam migrasi sel, invasi, dan transisi melalui epitel mesenkim paru. Selain itu, jalur pensinyalan ini berhubungan dengan proliferasi dan metastasis pada karsinoma sel ginjal, apoptosis sel pada karsinoma faring, dan mempengaruhi perkembangan sel kanker dalam rongga [17].

Tujuan rasional terapi antikanker adalah bekerja pada sel kanker tanpa mempengaruhi komponen seluler non-tumor atau lingkungan mikro tumor [18]. Sel kanker yang terbentuk dari sel normal sulit diobati dengan agen kemoterapi konvensional secara selektif. Agen ini bekerja melalui berbagai mekanisme, seperti memblokir siklus sel pada tahap yang berbeda, menginduksi apoptosis dan mencegah proliferasi sel kanker, dan mengganggu pemrograman ulang metabolik [19]. Kemoterapi dan radioterapi menginduksi distorsi DNA dan menyebabkan penyumbatan siklus sel atau kematian sel. Namun, terapi kanker generasi baru didasarkan pada peningkatan efek seluler tumor intrinsik dengan menggabungkan agen dengan mekanisme aksi yang unik atau yang memiliki cara intrinsik yang diketahui dalam memasang resistensi terhadap terapi [20].

Obat sitotoksik diklasifikasikan, menurut mekanisme kerjanya, menjadi agen alkilasi, logam berat (platinum), antimetabolit, antibiotik sitotoksik, dan penghambat siklus sel. Sebagian besar senyawa sitotoksik bekerja pada integritas DNA dan pembelahan sel pada sel kanker. Penggunaan klinis kompleks platinum sebagai tambahan dalamterapi antikankerdidasarkan pada kemampuannya untuk menyebabkan kematian sel tumor, karena senyawa ini memiliki berbagai aktivitas |22]. Alasan ketidakefektifan terapi antikanker adalah metastasis, kekambuhan, heterogenitas, resistensi terhadap kemoterapi dan radiasi, dan penurunan kapasitas sistem kekebalan tubuh. Semua kegagalan terapi ini dapat dijelaskan oleh karakteristik sel punca kanker [23-25]. Sel punca mesenkim adalah jenis sel yang biasa digunakan dalam pengobatan regeneratif. Sel-sel ini diketahui memberikan efek supresif pada sel kanker [26]. Resistensi terhadap terapi terus menjadi faktor pembatas utama dalam pengobatan pasien kanker. Terapi standar saat ini (pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi) kurang karena efek samping dan toksik, intoleransi pasien, dan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang yang rendah [27-30]. Terapi bedah dan terapi radiasi bertujuan untuk memberantas kanker lokal, dan stadium lanjut penyakit hanya dapat dikendalikan dengan kemoterapi [31]. Dalam proses transpor suatu senyawa yang aktif secara biologis, difusinya dapat menghasilkan interaksi nonspesifik, yang akan menyebabkan penurunan efisiensi dan reaksi yang merugikan [32]. Di antara terapi antikanker, terapi target adalah yang paling efektif karena memiliki jumlah efek samping yang rendah, viabilitas yang baik, dosis yang diberikan rendah, dan resistensi terapeutik lebih sulit untuk dipasang [33]. Misalnya, nanomedicine berhasil digunakan sebagai kendaraan untuk transportasi target agen imunostimulator untuk memfasilitasi respon imun antitumor. Banyak strategi telah diselidiki untuk mengurangi toksisitas imunoterapi antikanker. Formulasi nano antigen, sitokin, kemokin, nukleotida, dan agonis reseptor seperti Toll menunjukkan hasil yang menguntungkan [34]. Saat ini, identifikasi agen terapi alternatif baru, yang lebih efektif dan memiliki efek toksik yang lebih sedikit, menarik minat yang berkembang. Tujuan ini menantang untuk dicapai karena kompleksitas formasi tumor [35]. Antibodi monoklonal dan kemoprevensi oleh senyawa alami adalah dua arah penting untuk pengobatan dan pencegahan kanker [36]. Salah satu strategi penting dalam hal ini adalah penggunaan fitokimia yang aktif secara biologis, karena mereka memiliki toksisitas rendah dan efek pleiotropik dalam berbagai proses seluler yang mengganggu timbulnya dan perkembangan kanker. Gangguan karsinogenesis melalui diet atau suplementasi dengan senyawa alami disebut kemoprevensi [37-41]. Lebih dari 3000 senyawa tanaman dengan sifat antikanker telah diidentifikasi [42]. Diantara senyawa tersebut,flavonoidmemiliki banyak perwakilan dengan sifat sitotoksik pada banyak jenis sel kanker manusia dan tidak memiliki atau mengurangi efek samping pada sel normal [43]. Flavonoid merupakan senyawa polifenol dan merupakan golongan metabolit sekunder yang aktif secara biologis pada tumbuhan dengan struktur dasar difenil propana (C6-C3-C6) dan memiliki berat molekul rendah. Mereka dibiosintesis dari fenilpropanoid dan kalkon adalah flavonoid pertama yang terbentuk [44-51]. Prekursor umum flavonoid adalah fenilalanin, dan kalsium sintetase, kalsium isomerase, dan flavan 3 hidrolase dianggap sebagai enzim kunci untuk biosintesisnya [52-56]. Untuk banyak flavonoid, jembatan membentuk cincin pyranic atau Byronic [57]. Tergantung pada struktur dasarnya, senyawa ini diklasifikasikan ke dalam chalcones, aurones, flavanones, flavones, isoflavones, dihydroflavonols, flavonols, leucoanthocvanidins, anthocyanidins, dan flavan-3-ols (Gambar 1)[58-61].

Keragaman struktural senyawa ini berasal dari efek gabungan enzim biosintesis flavonoid dengan fungsi katalitik dan spesifisitas yang berbeda [62]. Konsumsi makanan flavonoid dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit kronis, seperti penyakit kardiovaskular, penyakit neurodegeneratif, asma, penyakit autoimun, dan kanker (terutama kanker paru-paru, prostat, perut, dan payudara)[63-71]. Flavonoid juga diketahui memiliki banyak bioaktivitas, seperti antialergi, antiinflamasi, antibakteri, antikarsinogenik, antioksidan, antidiabetes, antihipertensi, imunomodulator, hepatoprotektif, antiobesitas, hormonal (misalnya aktivitas seperti estrogen), dan sifat anti-penuaan[72-85]. Ada banyak penelitian yang menunjukkan bahwa flavonoid menekan pertumbuhan sel tumor in vitro dan in vivo [86]. Senyawa molekul kecil alami dalam kelas flavonoid dianggap memiliki efek fisiologis yang luar biasa, memiliki sifat non-mutagenik dalam tubuh manusia, dan telah menarik minat yang meningkat untuk identifikasi agen antikanker baru. Mekanisme antikanker flavonoid termasuk menghambat pertumbuhan sel dan proliferasi dengan menghalangi siklus sel, menginduksi apoptosis dan diferensiasi, atau menggabungkan mekanisme ini [87,88]. Selain itu, studi epidemiologi menunjukkan bahwa flavonoid alami memiliki potensi antioksidan yang kuat terkait dengan insiden kanker yang rendah [89,90]. Aktivitas antioksidan flavonoid adalah hasil dari kemampuannya untuk mendonorkan atom hidrogen dari gugus hidroksi ke radikal bebas, suatu mekanisme yang difasilitasi oleh perpanjangan konjugasi yang diberikan oleh elektron II dari flavonoid [91]. Flavonoid diketahui memiliki kapasitas antioksidan yang signifikan pada anion superoksida, radikal hidroksil, dan radikal peroksi. Selain itu, flavonoid lebih efektif daripada asam askorbat dalam menetralkan radikal bebas yang dihasilkan oleh stres oksidatif [92]. Dalam beberapa tahun terakhir, aktivitas antikanker dari flavonoid, khususnya sifat anti-metastasisnya, telah diakui dan diselidiki. Potensi klinis mereka dalam terapi antikanker telah ditunjukkan. Misalnya, LFG-500(C30H32N2O5) adalah flavonoid sintetis dengan sifat anti-inflamasi dan anti-kanker. Senyawa ini juga memiliki potensi antimetastatik 93]. Bioaktivitas flavonoid bergantung pada derajat hidroksilasi, kelas struktural, sifat dan posisi substituen yang ada, konjugasi, dan derajat polimerisasi [94]. Banyak flavonoid makanan hadir dalam bentuk glikosidik, di mana sakarida terikat pada gugus fenolik atau hidroksi senyawa [95,96]. Struktur sakarida merupakan faktor penentu bioavailabilitas flavonoid [97]. Flavonoid saat ini merupakan komponen penting dari berbagai formulasi farmasi, kosmetik, dan obat [98,99]. Toksisitas rendah dari senyawa ini dianggap sebagai keuntungan utama dari kelas ini [100]. Dalam beberapa kasus, glikosilasi flavonoid bertanggung jawab untuk mengurangi efek toksik dan tidak diinginkan dari senyawa ini [101].

Kalkon(13-difenil-2-propen-1-satu) adalah salah satu kelas paling penting dari senyawa flavonoid yang ada dalam buah-buahan, sayuran, dan teh [102] dan mewakili prekursor biogenetik dari flavonoid dan isoflavonoid [103]. Mereka adalah fitokimia lipofilik yang terdiri dari dua residu aromatik (aldehida dan asetofenon) yang bergabung dengan sistem karbonil tak jenuh dari tiga atom karbon (Gambar 2)[102.104].

, gugus karbonil -tak jenuh adalah akseptor Michael yang baik dan berpartisipasi dalam adisi nukleofilik [105]. Kalkon ditemukan dalam dua bentuk isomer (cis dan trans), transformasi menjadi lebih stabil secara termodinamika dan, secara implisit, konfigurasi dominan untuk senyawa ini (Gambar 3) [106-108].

Pentingnya senyawa ini berasal dari kimianya yang sederhana, sintesisnya yang mudah, dan kemampuannya untuk menggantikan sejumlah besar atom hidrogen, sehingga membentuk sejumlah besar turunan aktif secara biologis [109]. Aspek penting yang berkaitan dengan kalkon adalah kemungkinan senyawa ini untuk dengan mudah membentuk ikatan karbon-karbon, karbon-sulfur, dan karbon-nitrogen, yang merupakan prekursor untuk sintesis berbagai senyawa heterosiklik, seperti pirimidin, piridin, benzodiazepin, pirazola, 2-pirazolina, imidazol, dan semua flavonoid lainnya|110-114. Isomerisasi kalkon menjadi flavanon yang sesuai dengan adanya asam atau basa menjelaskan pentingnya senyawa ini sebagai ligan (Gambar 4)[115]. Misalnya, Pandey dkk. diperoleh 5-nitro-flavanon dengan merefluks 2-kalkon hidroksi dengan adanya asam sulfat pekat [116].

Karena strukturnya yang fleksibel, chalcones dapat secara efektif mengikat banyak enzim dan reseptor, yang menjelaskan banyak aplikasi biologis dari senyawa ini [117]. Penjelasan lain untuk aktivitas farmakologis senyawa ini adalah konjugasi antara ikatan rangkap dan gugus karbonil yang ada dalam struktur[118]. Bioaktivitas kalkon bergantung pada posisi, jumlah, dan sifat substituen pada dua residu aromatik (aldehida dan asetofenon). Data dari literatur menunjukkan bahwa sejumlah besar chalcones alami dan sintetis telah diidentifikasi dengan aplikasi klinis dan farmasi, senyawa ini memiliki antikanker, antibakteri, antivirus, antipiretik, antihipertensi anti-Alzheimer, anti-inflamasi, anti-HIV, antioksidan, antiulcer, estrogenik, dan aktivitas neuroprotektif. Kalkon memiliki kemampuan untuk menghambat -glukosidase, MAO-B (monoamine oksidase), tubulin, dan tirosin kinase [118-137]. Di sisi lain, chalcones, dalam kondisi tertentu, memiliki sifat pengoksidasi. Efek ini dapat dikaitkan dengan aktivitas antitumor senyawa ini dan didasarkan pada mekanisme seperti peningkatan pembentukan superoksida, penipisan glutathione seluler, dan generasi radikal fenoksida. Selain itu, penelitian yang tersedia telah menunjukkan aktivitas yang ditargetkan dari chalcones pada banyak kinase, mikrotubulus, protein tahan politerapi, dan berbagai jalur pensinyalan yang terkait dengan kelangsungan hidup dan kematian sel [138]. Struktur menarik dari senyawa ini dan berbagai aktivitas biologis telah menyebabkan persetujuan obat baru dari kelas kalkon, seperti metokalkon (obat antikoleretik) dan sofalkon (obat antiulkus) (Gambar 5) [139.140].

Data dari literatur menunjukkan bahwa penggantian residu aromatik kalkon dengan heterosiklus menentukan pembentukan molekul dengan sifat biologis khusus [141].

Molekul hibrida memiliki kemampuan untuk memecahkan masalah resistensi terhadap terapi karena fakta bahwa farmakofor yang berbeda memiliki beberapa mekanisme aksi. Karena hibridisasi molekul merupakan metode penting untuk mengidentifikasi agen terapeutik baru, ada banyak molekul hibrida dalam uji klinis [142]. Misalnya, pengenalan atom nitrogen secara menguntungkan memodifikasi kebasaan molekul dan menentukan kemungkinan pembentukan ikatan yang kuat dengan target. Sifat modifikasi penting lainnya adalah polaritas, yang dapat digunakan untuk mengurangi karakter lipofilik, menyebabkan kelarutan dalam air dan penyerapan oral yang baik [143].

Telah diamati bahwa molekul organik aktif secara biologis dengan nitrogen dalam molekul memiliki sifat anti-kanker yang baik. Di antara molekul dengan nitrogen, morfolin, dan piperidin memiliki aktivitas penting pada berbagai jenis kanker [144]. Yadav dkk. memperoleh chalcones triazol dengan potensi antikanker yang signifikan pada garis sel manusia [145]. Contoh dimana pengenalan farmakofor menguntungkan untuk aktivitas biologis senyawa adalah beberapa hidrida chalcones dengan residu quinazoline, biphenidate, dan indol dalam molekul. Molekul yang baru terbentuk memiliki kemampuan untuk menentukan reversibilitas resistensi terhadap terapi pada kasus kanker payudara [146]. Kalkon benzimidazol tersubstitusi nitrogen dengan residu alkil atau heterosiklik beranggota lima atau enam juga memiliki efek sitotoksik yang signifikan pada adenokarsinoma payudara (MCF-7) dan karsinoma ovarium (OVCAR-3). Molekul hidrida lain dengan aktivitas sitotoksik di atas standar pada garis sel manusia (MCF-7, MA-PA-Ca2sel kanker pankreas manusia, adenokarsinoma paru A549, garis sel kanker HepG2manusia) adalah 1,2,3-triazol chalcones. Senyawa tiazol hibrida menginduksi apoptosis dengan menghalangi fase G2/S dari siklus sel dan menurunkan potensi mitokondria pada garis sel MIA-PA-Ca2 pada kanker pankreas [147]. Studi mekanisme aksi untuk 1,2A-triazole chalcones menunjukkan bahwa mereka memiliki kemampuan untuk menginduksi apoptosis dengan meningkatkan kadar protein Bax, melepaskan sitokrom C dari mitokondria, dan mengaktifkan caspases 3, 8, dan 9 [148]. Tujuan artikel ini adalah untuk meringkas informasi yang diperoleh secara eksperimental dan in silico tentang aktivitas antikanker dari beberapa kalkon alami dan sintetis.

2. Reaksi Claisen-Schmidt

Metode yang paling banyak digunakan untuk mendapatkan kalkon sintetik adalah reaksi kondensasi Claisen-Schmidt (Gambar 6). Ini adalah reaksi aldolisasi-kolonisasi antara turunan asetofenon dengan aldehida aromatik. Reaksi berlangsung dalam katalisis asam kuat atau basa kuat dalam kondisi homogen [149-152].

Penggunaan media alkali lebih efisien untuk memperoleh kalkon [153]. Kondensasi Claisen-Schmidt dalam medium dasar melibatkan pembentukan anion asetofenon diikuti oleh serangan gugus karbonil asetofenon[154]. Reaksi berlangsung dengan hasil antara 10 persen dan 60 persen. Kondensasi dilakukan pada 50 derajat , waktu reaksi menjadi 12-15 jam atau satu minggu pada suhu kamar [155]. Kerugian dari metode ini adalah ketidakmampuan untuk memulihkan katalis, pembentukan senyawa sekunder, kurangnya selektivitas, waktu reaksi yang lama, kondisi reaksi yang ekstrim, dan kesulitan mengisolasi produk [156]. Jenis baru katalis heterogen (asam Lewis, asam Bronsted, asam padat, dan basa padat) telah diidentifikasi untuk sintesis kalkon dengan selektivitas tinggi. Penggunaan katalis ini untuk menghindari reaksi samping, seperti reaksi kondensasi Cannizaro atau adisi Michael [157]. Selain itu, untuk menghindari reaksi aldehida yang tidak proporsional, upaya dilakukan untuk menggantinya dengan benzilidena diasetat [155]. Contoh lain dari reaksi untuk memperoleh kalkon adalah reaksi kopling karbonilasi Heck, isomerisasi Sonogashira, dan reaksi kopling, reaksi deuterasi aliran kontinu, reaksi kopling Suzuki-Myaura, dan reaksi sintesis yang dimediasi oleh katalis asam padat [158-160].

Klik link untuk mendapatkan bagian 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Klik link untuk mendapatkan bagian 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html