Bagian Kedua Pengaruh Polifenol Pada Penyakit Ginjal: Menargetkan Mitokondria

Antioksidan dan Penyakit Ginjal

1. Ester Fenetil Asam Caffeic

Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) adalah senyawa fenolik alami yang memiliki efek antiinflamasi, antioksidan, dan imunomodulator [124]. CAPE menunjukkan potensi antioksidan yang kuat dengan mengais radikal bebas dan memfasilitasi homeostasis oksidatif [125]. Lebih lanjut, CAPE meningkatkan OXPHOS mitokondria melalui substrat glutamat/malat yang bergantung pada kompleks-I [69]. Belakangan ditunjukkan bahwa aktivitas kompleks II (SDH) perlindungan pra-perawatan CAPE dan menghambat pembentukan ROS di Kompleks II F [68]. CAPE mereduksi Fe3 plus (bentuk sitokrom C teroksidasi) menjadi Fe2 plus, menghambat pelepasan sitokrom C ke sitosol dan apoptosis. Perlindungan ini menurunkan MDA dan xantin oksidase (XO) sekaligus meningkatkan enzim antioksidan GSH [68]. Oleh karena itu, CAPE menghambat peroksidasi lipid pada jaringan ginjal [126]. Selanjutnya, pra-perawatan CAPE memperbaiki pembengkakan mitokondria dan disipasi potensial membran setelah toksisitas ginjal oleh kadmium [127]. Özeren et al. [128] menunjukkan bahwa CAPE mencegah iskemia ginjal/cedera reperfusi dengan menghambat peroksidasi lipid dan meningkatkan serapan Ca2+ mitokondria, sehingga meningkatkan metabolisme energi mitokondria [69]. Selain itu, pengobatan CAPE juga meningkatkan kadar NO dari sel endotel, sehingga mencegah kerusakan patologis pada iskemia [129]. Akibatnya, CAPE meningkatkan fungsi mitokondria untuk menyerap kalsium dan meningkatkan OXPHOS [69.129]. Terakhir, CAPE mampu menurunkan stres oksidatif, meningkatkan aktivitas enzim antioksidan dan kandungan GSH, dan menghambat pembukaan pori MPT, sehingga meningkatkan kesehatan ginjal [130]. Selain itu, CAPE memblokir produksi ROS dan menambah aktivitas enzim antioksidan, seperti SOD dan CAT [126]. Karena CAPE menunjukkan antioksidan kuat, anti-inflamasi, dan efek perlindungan mitokondria dalam sel dan jaringan ginjal, ini mempromosikan CAPE sebagai agen terapeutik baru yang menjanjikan yang memiliki potensi untuk melindungi ginjal dari kerusakan [126].

Klik di sini untuk membeliEkstrak cistanche

2. Kurkumin

Curcumin adalah produk polifenol alami yang berasal dari rimpang Curcuma longa, mengerahkan efek anti-inflamasi, antioksidan, anti-tumor, dan anti-fibrotik [131]. Kehadiran ikatan rangkap terkonjugasi dalam struktur kurkumin memungkinkan untuk menyumbangkan elektron dan mengais ROS [132]. Curcumin telah menunjukkan efek perlindungan pada model kerusakan ginjal melalui aktivitas antioksidannya, yang mengarah pada pelestarian fungsi mitokondria [133]. Selanjutnya, kurkumin mencegah disfungsi mitokondria dengan melindungi kompleks pernapasan mitokondria [134]. Beberapa obat, termasuk gentamisin, mengurangi aktivitas kompleks I, II, dan IV [134]. Konsentrasi dan aktivitas kompleks I dan IV dipulihkan melalui pengobatan kurkumin [134]. Akibatnya, rasio efisiensi fosforilasi (Adenosin difosfat (ADP) / Oksigen) dalam mitokondria yang mengoksidasi malat / glutamat dan respirasi yang tidak berpasangan dipulihkan dan homeostasis redoks dipertahankan untuk mencegah disfungsi mitokondria. Kurkumin menekan aktivitas NF-κB yang dimediasi TNF- -dalam perkembangan gagal ginjal kronis dan inflamasi [135,136]. Selanjutnya, kurkumin mengurangi ekspresi interferon-gamma (IFN ) tetapi meningkatkan kadar IL-10 pada model iskemia/reperfusi ginjal [137].

Curcumin juga menunjukkan dampak protektif terhadap berbagai agen nefrotoksik, seperti cisplatin, gentamicin, dan cadmium [138]. Khususnya, pengobatan kurkumin meningkatkan level PGC-1 dan ekspresi TFAM pada AKI yang diinduksi nefrotoksisitas [139.140]. Kurkumin juga melindungi ginjal dari stres oksidatif pada nefrotoksisitas yang diinduksi cisplatin [141]. Misalnya, kurkumin melemahkan stres oksidatif dan peroksidasi lipid dengan memulung ROS, memulihkan aktivitas mangan superoksida dismutase (MnSOD), meningkatkan aktivitas glutathione transferase (GST), dan memodulasi kadar GSH di mitokondria ginjal [142]. Secara mekanis, kurkumin terlindungi dari kerusakan oksidatif yang diinduksi cisplatin dengan mengaktifkan faktor transkripsi EB (TFEB), yang mengarah pada regulasi autophagy dan penurunan kadar ROS setelah eliminasi mitokondria yang rusak [143]. Selain itu, kurkumin juga mampu mengembalikan ketidakseimbangan dinamika mitokondria pada nefrotoksisitas cisplatin melalui pelemahan kadar Fis1 dan memulihkan kadar OPA1 [144]. Curcumin secara signifikan mengatur SIRT3, yang mengarah pada integritas mitokondria, penurunan fisi mitokondria, dan peningkatan fusi mitokondria. Upregulasi SIRT3 oleh kurkumin juga mengurangi kadar protein 1 (DRP1) terkait dinamin dan mencegah depolarisasi membran mitokondria dalam nefrotoksisitas dengan cisplatin [142.145]. Selanjutnya, pengobatan kurkumin menunjukkan jumlah mitokondria struktur normal yang lebih tinggi dan mitokondria bengkak yang lebih rendah pada kerusakan ginjal yang diinduksi gentamisin, karena kemampuannya untuk memulihkan konsumsi oksigen mitokondria [134]. Selain itu, kurkumin juga memperbaiki pembukaan pori MPT dan melindunginya dari efek merugikan dengan mempertahankan integritas mitokondria [134]. Curcumin juga menunjukkan efek perlindungan pada tikus dengan model fibrosis interstisial ginjal. Dalam penelitian ini, kurkumin menghambat target mamalia PI3K/Akt dari aktivasi jalur pensinyalan rapamycin (mTOR) dan protein esensial yang diregulasi, memediasi pembentukan autophagosome. Hal ini menyebabkan penekanan respon inflamasi dan perkembangan disfungsi mitokondria [131]. Selain itu, kemampuan kurkumin untuk meningkatkan biogenesis mitokondria memerlukan eksplorasi dan penggunaannya untuk penyakit ginjal [146].

3. Kuersetin

Quercetin, flavonoid alami yang berlimpah dalam buah-buahan, sayuran, dan daun, merupakan antioksidan kuat, yang meredakan penuaan sel dengan mengurangi stres oksidatif [107,147]. Quercetin meredakan stres oksidatif, mencegah kerusakan ginjal, dan menghambat peradangan ginjal pada hewan model nefropati diabetik [148]. Selanjutnya, pengobatan quercetin mencegah kerusakan struktural dan fungsional pada jaringan ginjal dan menekan stres oksidatif pada tikus dengan nekrosis tubulointerstitial dan nefrotoksisitas kadmium [149]. Baru-baru ini, ditemukan bahwa quercetin memiliki efek kemo-protektif dan anti-apoptosis sebagai akibat dari peningkatan ekspresi p53, p21, dan p27 dan menurunkan ekspresi Bax secara in vitro [150]. Quercetin ion logam chelated, seperti besi dan tembaga, yang mampu mengais radikal bebas percobaan in vitro [151]. Quercetin juga menekan NF-κB, peroksidasi lipid, dan ekspresi metaloprotease matriks pro-inflamasi, sedangkan quercetin mungkin meningkatkan kadar oksida nitrat dan kapasitas antioksidan non-enzimatik plasma [107]. Quercetin juga memperbaiki stres oksidatif yang diinduksi nefrektomi dengan meningkatkan GPx dan menurunkan kadar MDA pada tikus [46.152]. Selain itu, quercetin memulihkan fungsi mitokondria dan melindungi dari kerusakan untai ganda DNA setelah pengobatan doxorubicin pada sel H9c2 [153]. Telah ditunjukkan bahwa quercetin dapat meningkatkan ekspresi Nrf2 pada nukleus untuk meningkatkan pengkodean enzim antioksidan dan ekspresi gen HO-1 pada tikus dengan CKD [46]. Pada fibrosis interstitial ginjal, quercetin secara signifikan meningkatkan mitophagy dengan mengaktifkan SIRT1 dan menginduksi jalur pensinyalan PINK1-Parkin [153]. Selain itu, penurunan tekanan darah sistolik dikaitkan dengan penurunan ekspresi epithelial Na plus channel (ENaCs) di ginjal tikus sensitif garam Dahl hipertensi yang diobati dengan quercetin [154.155]. Berdasarkan penelitian, quercetin dapat dianggap sebagai polifenol dengan kemampuan menurunkan stres oksidatif dan apoptosis, sekaligus meningkatkan mitofag dan biogenesis mitokondria di ginjal.

bubuk cistanche

4. Resveratrol

Resveratrol adalah polifenol stilbenoid alami yang ditemukan dalam anggur, blueberry, dan kacang tanah [156]. Ini menunjukkan efek anti-inflamasi, anti-kanker, dan anti-penuaan, baik pada sel maupun pada hewan [157]. Selanjutnya, resveratrol memiliki potensi dalam pengobatan penyakit ginjal untuk meningkatkan kesehatan secara keseluruhan [34]. Studi mengamati bahwa resveratrol meningkatkan masuknya NADH ke transpor elektron, dengan demikian, meningkatkan rasio NAD plus -NADH, yang mungkin mempengaruhi aktivitas SIRT1 [72.158]. Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa resveratrol meningkatkan semua protein target SIRT1, yang sangat penting untuk fungsi mitokondria dan pengurangan stres oksidatif pada ginjal [159]. Aktivitas SIRT1 yang diinduksi resveratrol memicu penurunan fibrosis, ekspansi mesangial, stres oksidatif, dan tingkat sitokin inflamasi, menghasilkan peningkatan fungsi ginjal [160.161]. Pada ginjal tikus SIRT1 KO db/db, ekspresi faktor pro-inflamasi yang dimediasi oleh NF-κB dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) meningkat secara dramatis, mendukung peran penting SIRT1 yang diinduksi resveratrol dalam peradangan ginjal [162] . Demikian juga, resveratrol terlindungi dari penyakit ginjal diabetik pada tikus db/db dengan diabetes tipe 2 melalui mekanisme independen AMPK/SIRT1-[163]. Pengobatan tikus db/db dengan resveratrol 20 mg/kg/hari selama 12 minggu menyebabkan penurunan kerusakan ginjal dan modifikasi fenotipe diabetes ginjal [164]. Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa resveratrol sangat penting dalam memulihkan fungsi mitokondria dan biogenesis melalui aktivasi SIRT1/PGC-1 di ginjal tikus diabetes [165]. Ditunjukkan bahwa aktivasi SIRT1-jalur yang bergantung pada resveratrol melemahkan cedera ginjal dengan meningkatkan faktor biogenesis mitokondria [72]. Selanjutnya, pada ayam yang diberi resveratrol, pensinyalan Nrf2 diaktifkan untuk membalikkan kerusakan oksidatif ginjal yang disebabkan oleh cedera kadmium dan mengaktifkan faktor detoksifikasi fase II hilir, seperti H2O-1, NAD(P)H dehydrogenase quinone 1 (NQO1 ), dan GST [82]. Demikian juga, Kim et al. membuktikan bahwa pengurangan stres oksidatif melalui aktivasi Nrf2 memperbaiki fungsi ginjal, proteinuria, dan perubahan patologis pada tikus tua [157]. Sebagai alternatif, pengobatan resveratrol mencegah penurunan aktivitas kompleks II dan kompleks IV setelah syok hemoragik, yang menurunkan produksi ROS dan kerusakan pada model tikus penyakit ginjal [72]. Selain itu, Hui et al. menunjukkan bahwa pengobatan resveratrol meningkatkan MMP dan aktivitas kompleks I dan III; oleh karena itu, produksi ATP meningkatkan dan mengurangi pembentukan ROS pada model tikus CKD [34]. Selanjutnya, Zhang et al. menunjukkan bahwa resveratrol membalikkan cedera mitokondria, mengurangi jumlah vakuola autofagik, dan memperbaiki fisi mitokondria pada ginjal ayam [82]. Selain itu, dengan meningkatkan pemanjangan mitokondria, resveratrol memfasilitasi autophagy, menekan fosforilasi Parkin dan PINK1, dan mendegradasi mitokondria yang dihilangkan [82]. Secara umum, penelitian ini menunjukkan bahwa mengobati cedera ginjal dengan resveratrol dapat mengurangi nefrotoksisitas, I/R, stres oksidatif, dan apoptosis sekaligus meningkatkan aktivitas enzim antioksidan. Selain itu, pengobatan resveratrol dapat memengaruhi biogenesis mitokondria dan dinamika penyakit ginjal untuk memperbaiki disfungsi mitokondria dan stres metabolik.

Suplemen cistanche

5. Katekin

Catechin, sebagai bagian dari keluarga flavonoid, hadir dalam tumbuhan, buah-buahan, teh, anggur merah, dan kakao [166]. Selain memiliki sifat antioksidan, ia juga menunjukkan sifat anti-inflamasi yang kuat [167]. Catechin melindungi ginjal dengan mengais radikal bebas, menghambat ROS intraseluler, mengkelat logam aktif redoks, dan meningkatkan mekanisme pertahanan antioksidan [168.169]. Selain itu, katekin memiliki potensi untuk mencegah hilangnya MMP dan apoptosis dengan mengembalikan aktivitas mitokondria kompleks I dan sintesis ATP [170]. Dalam sel SK-N-MC, katekin meningkatkan ekspresi protein anti-apoptosis Bcl-2 dan menghambat ekspresi protein apoptosis Bax [171.172].

Epigallocatechin gallate (EGCG) adalah katekin yang diesterifikasi dengan asam galat [173]. Ini adalah polifenol utama dalam teh hijau dengan aktivitas antioksidan dalam mengurangi stres oksidatif mitokondria [174175]. Ditemukan bahwa EGCG memulihkan fungsi rantai transpor elektron mitokondria menjadi normal pada ginjal tikus dengan kerusakan yang diinduksi cisplatin [176]. Selanjutnya, EGCG melindungi terhadap kerusakan ginjal yang disebabkan oleh cisplatin dengan mendukung enzim antioksidan mitokondria, seperti MnSOD dan GPx, dan meningkatkan efek anti-inflamasi [177]. Selanjutnya, pengobatan EGCG secara signifikan mengurangi kerusakan DNA yang disebabkan oleh p65 dan P53 dan memodulasi akumulasi nuklir NF-κB dalam nefrotoksisitas cisplatin [176]. Dalam model tikus nefropati obstruktif, pengobatan dengan EGCG menghambat aktivasi NF-κB, sambil meningkatkan protein IkappaB (IκB) terfosforilasi dan menginduksi translokasi nuklir Nrf2 [177]. EGCG menginduksi ekspresi GST, GPx, dan HO-1, di mana mereka mampu menghilangkan atau menonaktifkan ROS dan stres oksidatif; dengan demikian, itu bisa menekan stres oksidatif dan cedera ginjal akut [178.179]. Dalam model nefrotoksisitas tikus, EGCG memodulasi reseptor Bax, dan Bcl-2 melemahkan apoptosis yang diinduksi cisplatin [180]. Dengan demikian, modulasi NF-κB dan Nrf2 yang diinduksi EGCG adalah elemen penting untuk stres oksidatif dan pengentasan peradangan pada kerusakan ginjal akut [177.181]. Selanjutnya, polifenol teh hijau (polifenol plus katekin plus EGCG) melindungi ginjal tikus dari kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh diet tinggi lemak melalui jalur SIRT3/MnSOD yang dimediasi oleh PPAR [182]. Disarankan bahwa polifenol teh hijau meningkatkan aksis PGC1- dan TFAM, DNA mitokondria, protein OXPHOS, dan SIRT1 terkait dengan penurunan cedera ginjal dan peningkatan fungsi ginjal setelah pengobatan siklosporin pada tikus [103]. Akhirnya, EGCG dan katekin dapat meningkatkan fungsi mitokondria dengan memengaruhi biogenesis, dinamika, dan OXPHOS untuk mencegah atau mengobati penyakit ginjal.

6. Kaempferol

Kaempferol, flavonoid alami, ditemukan dalam teh, sayuran, dan buah-buahan, seperti brokoli, anggur, kangkung, tomat, dan buah jeruk [183.184]. Kaempferol memiliki efek antioksidan, anti kanker, dan anti inflamasi [97]. Dilaporkan bahwa kaempferol menyebabkan penurunan yang signifikan pada kadar MDA, indikator stres oksidatif, sitotoksisitas, dan kerusakan ginjal pada cedera ginjal yang diinduksi penghambat kalsineurin dan CKD [185]. Selain itu, kaempferol dapat menurunkan peroksidasi lipid dan meningkatkan aktivitas pertahanan antioksidan [186]. Tumor necrosis factor-receptor-associated factor 6 (TRAF6), sebuah faktor transkripsi hulu NF-κB, diturunkan regulasinya oleh kaempferol, mengurangi peradangan ginjal dan fibrosis pada sel epitel tubulus ginjal [187]. Terlihat bahwa pra-perawatan kaempferol mengurangi pelepasan sitokin proinflamasi, seperti IL-12 dan TNF- , dan mengatur kadar NF-κB dengan menghambat fosforilasi IkappaB kinase (IKK) dan degradasi IκB; dengan demikian, itu memperbaiki peradangan yang dimediasi cisplatin pada sel epitel tubulus proksimal ginjal (TKPTS) ginjal tikus [97]. Selanjutnya, kaempferol menghambat aktivasi p38, ERK, dan c-Jun N-terminal kinase (JNK), sambil menambah biosintesis dan konten Coenzyme Q (CoQ) [97]. Pengobatan dengan kaempferol meningkatkan GSH dan SOD2, sekaligus mengurangi TNF- dan IL-6 pada ginjal tikus yang diberi doxorubicin [106]. Selain itu, pengobatan dan pra-perawatan dengan kaempferol pada tikus meningkatkan akumulasi nuklir Nrf2, yang diperlukan untuk biogenesis mitokondria, berbeda dengan hewan yang diberi cisplatin dan doxorubicin [106.180]. Selain itu, efek perlindungan kaempferol terhadap nefropati diabetik yang diinduksi streptozotocin dapat dikaitkan dengan efek antioksidannya yang kuat, dimediasi oleh upregulasi dan aktivasi Nrf2 [188]. Secara keseluruhan, kaempferol dapat menjadi terapi potensial yang digunakan dalam pengobatan, mencegah cedera mitokondria ginjal karena memiliki sifat antiinflamasi dan antioksidan.

Cistanche standar

7. Biji Anggur Proanthocyanidin

Polifenol tanaman lainnya, seperti ekstrak proanthocyanidin biji anggur (GSPE), memiliki karakteristik terapeutik yang kuat terhadap stres oksidatif dan kerusakan inflamasi [189.190]. Efek GSPE pada tikus obesitas meliputi stimulasi pengeluaran energi, peningkatan kapasitas termogenik, dan penghambatan disfungsi mitokondria pada jaringan adiposa coklat [191]. Tikus yang diobati dengan GSPE mengalami degenerasi mitokondria yang lebih sedikit, enzim mitokondria yang stabil, dan disfungsi mitokondria yang terkoreksi pada miokardium dan jaringan adiposa coklat [191-193]. GSPE berfungsi untuk mengurangi proteinuria dan cedera podosit serta perkembangan nefropati pada tikus diabetes [194]. Selanjutnya, kapasitas antioksidan GSPE meningkatkan aktivitas SOD2 dan CAT dan menurunkan kadar MDA dan sitokin inflamasi, seperti TNF- dan Monocyte chemoattractant protein (MCP1), pada jaringan ginjal tikus diabetes [195.196]. Selain itu, GSPE mampu memulihkan DNA mitokondria dan meningkatkan ekspresi Nrf1 dan TFAM RNA, yang dapat menekan disfungsi mitokondria ginjal [123]. Selain itu, GSPE melindungi podosit diabetes dari cedera dengan memulihkan level fosfor-AMPK, SIRT1, dan PGC-1 [123]. Ditunjukkan bahwa protein SIRT1 adalah target terapi GSPE terhadap cedera H2O2. GSPE meningkatkan regulasi SIRT1 dan membangun kembali homeostasis kompleks mitokondria I, II, III, dan IV, meningkatkan enzim antioksidan, seperti SOD2, sedangkan menghambat faktor apoptosis, seperti BAX dan P53, dalam sel HEK-293 [ 197]. Selanjutnya, GSPE meningkatkan GSH dan TBARS dan kadar protein Nrf2, H2O-1, dan GST pada ginjal diabetik dan nefrotoksisitas [198.199]. Dengan mengurangi kadar ROS, GSPE melindungi ginjal dari cedera akibat stres oksidatif [195]. Selanjutnya, GSPE menghambat NF-κB pada cedera I/R pada Tikus; oleh karena itu, mengurangi penanda cedera ginjal dan kerusakan oksidatif dan bahkan menonaktifkan jalur inflamasi [200]. Dengan demikian, GSPE mengurangi kerusakan ginjal pada tikus dengan mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2, yang akibatnya meningkatkan kapasitas antioksidan jaringan [198]. Studi-studi ini mengungkapkan bahwa GSPE mungkin menjadi kandidat terapi yang aman untuk mengatur disfungsi mitokondria pada penyakit ginjal.

8. Hesperetin

Sebagai flavonoid alami yang ditemukan pada tanaman jeruk [201], hesperetin memiliki aktivitas antioksidan, regulasi kardiovaskular, dan anti-kanker [93]. Stres oksidatif dan pembentukan ROS merupakan faktor signifikan dalam AKI yang diinduksi cisplatin [202]. Hesperetin mengurangi kadar MDA dan NO ginjal dan mengembalikan kadar enzim antioksidan, seperti GSH, CAT, GPx, dan SOD, ke tingkat normal pada tikus dengan nefrotoksisitas [93]. Dilaporkan bahwa kadar MDA dan NO dalam ginjal dikurangi oleh hesperetin dan kadar enzim antioksidan, seperti GSH, CAT, GPx, dan SOD, dikembalikan ke kadar normal. Hesperetin secara signifikan menormalkan peningkatan level sitokin inflamasi, seperti TNF- , IL-1 , dan IL-6, dan, dengan demikian, melindungi ginjal dari inflamasi pada tikus dengan nefrotoksisitas [93,203]. Selain itu, hesperetin menghambat fosforilasi Akt pada nefropati diabetik, menunjukkan bahwa jalur PI3K/Akt dapat terlibat dalam efek perlindungan hesperetin [204]. Hesperetin juga menghambat fosforilasi JNK, ERK, dan p38, menunjukkan bahwa ia dapat menghambat peradangan yang diinduksi cisplatin [205]. Mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2 oleh hesperetin secara signifikan mengurangi kerusakan oksidatif sel ARPE-19 dan mempromosikan ekspresi SIRT6 untuk melindungi dari cedera I/R [206.207]. Telah ditunjukkan bahwa hesperetin dapat menghambat apoptosis yang diinduksi oleh cisplatin, menurunkan ekspresi Bax dan caspase-3, dan meningkatkan ekspresi Bcl-2 [208]. Secara keseluruhan, hesperetin melindungi terhadap nefrotoksisitas dan cedera ginjal diabetik dengan menghambat peradangan, stres oksidatif, dan apoptosis.

9. Asam Ellagik

Asam ellagic adalah asam fenolik yang terdapat dalam buah-buahan dan sayuran, seperti raspberry, stroberi, kenari, anggur, dan blackcurrant [209]. Efek antioksidan dari asam ellagic menyebabkan pemulungan O2·−, OH−, dan peroksida lipid, oleh karena itu, menghambat peroksidasi lipid dan meningkatkan status antioksidan [210]. Sebuah penelitian membuktikan bahwa asam ellagic mengurangi kadar MDA serum dan meningkatkan kadar SOD, yang menunjukkan bahwa asam ellagic meredakan gejala nefropati diabetik dengan mengurangi stres oksidatif [211.212]. Asam ellagic juga dilaporkan menurunkan kadar TNF- dan IL-1 pada nefropati diabetik dan nefrotoksisitas tikus cedera ginjal, yang mungkin dimediasi melalui NF-κB; oleh karena itu, asam ellagic bisa menjadi penghambat kuat aktivasi NF-κB [211.213]. Selanjutnya, asam ellagic mengurangi kerusakan membran sel dengan mengais radikal bebas pada tikus dengan nefrotoksisitas dan nefropati [90]. Perlindungan ini ditunjukkan dengan menutupi kadar SOD, GSH, CAT, dan Bcl2 yang terkuras di ginjal, menghambat aktivasi caspase-3 dan meningkatkan rasio ekspresi Bcl-2/Bax. Mereka menemukan bahwa asam ellagic secara signifikan mengurangi kandungan ROS mitokondria, membalikkan pembengkakan ginjal mitokondria, dan mencegah hilangnya potensi membran mitokondria. Selanjutnya, disarankan bahwa efek anti-apoptosis asam ellagic dapat dikaitkan dengan upregulasi Nrf2 [90.120.214]. Selain itu, Nrf2 dapat menekan peradangan dengan menghambat TNF- dan NF-κB pada nefropati diabetik pada garis sel, model hewan, atau keduanya [215]. Ini juga mengaktifkan enzim antioksidan yang berbeda, seperti H2O-1, NQO1, GST, dan GSH [216.217]. Disfungsi sel mesangial pada nefropati diabetik mungkin terkait dengan aktivasi jalur pensinyalan PI3K/Akt yang dihambat oleh asam ellagic [218]. Perawatan asam ellagic juga memicu ekspresi berlebih SIRT1 di jaringan ginjal, yang memberikan toleransi ginjal terhadap stres oksidatif [214]. Selain itu, ekspresi SIRT1 yang diinduksi asam ellagic menekan p53 dan meningkatkan kelangsungan hidup sel melalui ekspresi enzim antioksidan, seperti CAT [214]. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa asam ellagic mengurangi peradangan ginjal dan stres oksidatif, yang mengarah pada peningkatan fungsi ginjal (Gambar 2).

Diskusi dan Perspektif

Seperti dibahas di atas, biogenesis disfungsional mitokondria, dinamika, atau OXPHOS merupakan faktor penting yang mendasari kerusakan mitokondria ginjal [11]. Meskipun obat yang biasa digunakan, seperti cisplatin, gentamisin, siklosporin A, dan doksorubisin, dalam praktik klinis memiliki efek antikanker, antibiotik, dan antiinflamasi, namun memiliki efek samping yang ireversibel pada ginjal [225]. Literatur saat ini menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria secara negatif mengubah fungsi ginjal dan memperburuk komplikasi yang dapat menyebabkan penyakit ginjal kompleks [6]. Perubahan mitokondria ginjal berhubungan dengan kerusakan sel, stres oksidatif, peradangan, dan apoptosis [226]. Akhirnya, homeostasis mitokondria ginjal yang terganggu menyebabkan CKD, AKI yang berasal dari nefrotoksisitas dan I/R, dan nefropati [11]. Secara keseluruhan, studi yang tersedia menunjukkan perlunya menargetkan disfungsi mitokondria untuk mengembalikan fungsi ginjal dan merangsang perbaikan ginjal atau mencegah kerusakan lebih lanjut pada jaringan ginjal. Meskipun mitokondria yang rusak terkait dengan penyakit ginjal, hubungan patogenik dan pengetahuan kita tentang dampak disfungsi mitokondria pada pasien penyakit ginjal masih belum pasti. Pada model hewan dengan kerusakan ginjal, terapi penargetan mitokondria telah terbukti mempertahankan struktur dan fungsi mitokondria [227]. Memang, diet antioksidan, seperti vitamin C dan E, asam lemak tak jenuh ganda (PUFA), probiotik, N-Acetylcysteine ​​(NAC), dan olahraga, mungkin merupakan terapi yang cocok untuk kerusakan oksidatif mitokondria [12.148]. Polifenol telah menunjukkan potensi yang menjanjikan pada cedera ginjal dan penyakit tertentu pada hewan dan studi sel [18,228-230]. Antioksidan penargetan mitokondria ini telah dibuktikan secara efektif mengurangi akumulasi ROS, menghambat pelepasan sitokin pro-inflamasi, dan cedera ginjal, dan mendukung biogenesis mitokondria dan fungsi ginjal pada berbagai model penyakit ginjal.

Herba Cistanche

Terutama, struktur polifenol memungkinkan mereka untuk bertindak sebagai antioksidan, karena mereka dapat menyumbangkan elektron dan mengais ROS untuk membuatnya stabil [68,133]. Selain itu, penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa polifenol mungkin memiliki mekanisme pensinyalan sel yang lebih spesifik daripada aksi antioksidan umum melalui regulasi fungsi mitokondria yang kompleks [231]. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa polifenol, seperti resveratrol, quercetin, curcumin, EGCG, kaempferol, asam ellagic, hesperetin, dan GSPE, memulihkan biogenesis mitokondria dengan menstimulasi PGC-1 , NRF1/2, dan TFAM untuk meningkatkan fungsi ginjal [72.134.139.140.198.199 ]. Di sisi lain, down-regulasi protein apoptosis dan pelepasan sitokrom C oleh polifenol, seperti katekin, asam ellagic, hesperetin, quercetin, dan EGCG, merupakan mekanisme anti-apoptosis dan dampak sitoprotektif untuk mencegah cedera ginjal [90,150,182,208] . Khususnya, beberapa polifenol, termasuk kurkumin dan asam caffeic, dapat memperbaiki pembukaan pori MPT, sehingga menjaga integritas mitokondria [126,134]. Tindakan mitokondria lain yang terbatas pada katekin dan resveratrol menghambat hilangnya MMP dan meningkatkan produksi ATP melalui kompleks protein mitokondria [130.134]. Selanjutnya, polifenol, termasuk asam caffeic, curcumin, resveratrol, catechin, EGCG, dan GSPE, dapat secara langsung mencegah disfungsi mitokondria pada cedera ginjal dengan meningkatkan aktivitas kompleks rantai transpor elektron mitokondria [170176197]. Selain bertindak sebagai antioksidan, aksi polifenol mencakup pengaturan langsung sistem pertahanan antioksidan, seperti SOD, CAT, GSH, dan GPx, sedangkan polifenol menurunkan MDA dan sitokin proinflamasi, seperti IL-12 dan TNF- -memodulasi NF-κB [96.106.126.137.178.179]. Secara bersama-sama, polifenol dapat mengatur aktivitas rantai transpor elektron, meningkatkan konsumsi oksigen, mempertahankan membran mitokondria, dan mendukung pembentukan ATP, mungkin dengan mengais radikal bebas dan menghambat oksidasi protein dan lipid dalam nefrotoksisitas, I/R, dan nefropati.

Meskipun polifenol adalah senyawa alami dan menampilkan diri mereka sebagai kemungkinan terapeutik, studi yang lebih rinci tentang dosis polifenol untuk intervensi klinis direkomendasikan. Karena sebagian besar penelitian didasarkan pada hewan dan sel, keamanan dan efektivitas polifenol untuk memulihkan mitokondria ginjal harus diperiksa pada manusia. Selanjutnya, pra-perawatan beberapa polifenol, seperti asam caffeic dan kaempferol, mengurangi durasi pengobatan penyakit ginjal, terutama nefrotoksisitas [68,97]. Oleh karena itu, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan efek yang tepat dari polifenol pra-perawatan sebagai agen pencegahan terhadap penyakit ginjal. Penting untuk menganalisis apakah polifenol mengubah disfungsi mitokondria pada penyakit ginjal dibandingkan dengan pengobatan standar; karenanya, mereka dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif dibandingkan dengan obat kimia dengan efek samping yang lebih kecil. Selanjutnya, perlu untuk mengamati interaksi antara obat yang digunakan secara klinis dan polifenol untuk mengatasi aspek keamanan farmakologi. Ada juga kekurangan data untuk menyajikan dampak buah-buahan, sayuran, sereal, kacang-kacangan, dan konsumsi tanaman terhadap kesehatan ginjal dan fungsi mitokondria. Selanjutnya, produksi makanan kaya polifenol, fortifikasi makanan, dan suplementasi polifenol memainkan peran penting dalam penggunaan farmasi dari strategi ini. Oleh karena itu, studi ekstensif tentang desain pola diet baru harus dilakukan.

Referensi

124. Bankova, V.; Trusheva, B.; Popova, M. Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE)—Sumber Alami, Prosedur Analitik, dan Pendekatan Sintetik. Comptes Rendus Lacademie Bulg. Sains. 2018, 71, 1157–1169.

125. Zhang, P.; Tang, Y.; Li, N.-G.; Zhu, Y.; Duan, J.-A. Bioaktivitas dan Sintesis Kimia Asam Caffeic Phenethyl Ester dan Derivatifnya. Molekul 2014, 19, 16458–16476.

126. Akyol, S.; Ugurcu, V.; Altuntas, A.; Hasgul, R.; Cakmak, O.; Akyol, O. Caffeic Acid Phenethyl Ester sebagai Agen Pelindung terhadap Nefrotoksisitas dan/atau Kerusakan Ginjal Oksidatif: Tinjauan Sistematis Terperinci. Sains. Dunia J.2014, 2014, 561971.

127. Erdemli, HK; Akyol, S.; Armutcu, F.; Gulec, MA; Canbal, M.; Akyol, O. Melatonin, dan ester fenetil asam caffeic dalam regulasi fungsi mitokondria dan apoptosis: Dasar pendekatan medis masa depan. Sains Kehidupan. 2016, 148, 305–312.

128. Ozeren, M.; Sucu, N.; Penjinak, L.; Aytacoglu, B.; Bayri, O.; Dundas, A.; Ayaz, L.; Dikmengil, M. Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) melengkapi larutan kardioplegik rumah sakit St. Thomas meningkatkan sistem pertahanan antioksidan miokardium tikus selama cedera iskemia-reperfusi. Pharmacol. Res. 2005, 52, 258–263.

129. Migliori, M.; Cantaluppi, V.; Mannari, C.; Bertelli, AAE; Medika, D.; Quercia, AD; Navarro, V.; Scatena, A.; Giovannini, L.; Biancone, L.; et al. Asam Kafeat, Fenol yang Ditemukan dalam Anggur Putih, Memodulasi Produksi Nitrat Oksida Endotel dan Melindungi dari Cedera Sel Endotel Terkait Stres Oksidatif. PLoS SATU 2015, 10, e0117530.

130. Teixeira, J.; Deus, CM; Borges, F.; Oliveira, PJ Mitokondria: Menargetkan spesies oksigen reaktif mitokondria dengan antioksidan berbasis polifenol mitokondriotropik. Int. J. Biochem. Bio Sel. 2018, 97, 98–103.

131. Lu, M.; Li, H.; Liu, W.; Zhang, X.; Li, L.; Zhou, H. Curcumin melemahkan fibrosis interstitial ginjal dengan mengatur autophagy dan mempertahankan fungsi mitokondria pada tikus obstruksi ureter unilateral. Klinik Dasar. Pharmacol. Toksikol. 2020, 128, 594–604.

132. Shakeri, A.; Cicero, AFG; Panahi, Y.; Mohajeri, M.; Sahebkar, A. Curcumin: Modulator autophagy alami. J. Sel. Fisik. 2019, 234, 5643–5654.

133. Avila-Rojas, SH; Lira-Leon, A.; Aparicio-Trejo, OE; Reyes-Fermin, LM; Pedraza-Chaverri, J. Peran Autophagy pada Kerusakan Ginjal yang Diinduksi Logam Berat dan Efek Perlindungan Kurkumin dalam Autophagy dan Pelestarian Ginjal. Kedokteran 2019, 55, 360.

134. Negrette-Guzmán, M.; García-Niño, WR; Tapia, E.; Zazueta, C.; Huerta-Yepez, S.; León-Contreras, JC; Hernández-Pando, R.; Aparicio-Trejo, OE; Madero, M.; Pedraza-Chaverri, J. Curcumin Melemahkan Perubahan Mitokondria Ginjal yang Diinduksi Gentamisin: Kemungkinan Peran Mekanisme Biogenesis Mitokondria. Jelas. Pelengkap Berbasis. Alternatif. Kedokteran 2015, 2015, 917435.

135. Iglesias, DE; Cremonini, E.; Oteiza, PI; Fraga, CG Curcumin Mitigasi TNF -Induced Caco-2 Permeabilisasi Monolayer Sel Melalui Modulasi Jalur NF-κB, ERK1/2, dan JNK. Mol. Nutr. Makanan Res. 2022, 66, 2101033.

136. Ghosh, S.; Banerjee, S.; Sil, PC Peran menguntungkan kurkumin pada peradangan, diabetes, dan penyakit neurodegeneratif: Pembaruan terkini. Makanan Kimia. Toksikol. 2015, 83, 111–124.

137. Liu, F.-H.; Ni, W.-J.; Wang, G.-K.; Zhang, J.-J. Peran protektif kurkumin pada cedera iskemia-reperfusi ginjal melalui pelemahan mediator inflamasi dan Caspase-3. Sel. Mol. Biol. 2016, 62, 95–99.

138. Avila-Rojas, SH; Aparicio-Trejo, OE; Briones-Herrera, A.; Medina-Campos, ON; Reyes-Fermin, LM; Martínez-Klimova, E.; León-Contreras, JC; Hernández-Pando, R.; Tapia, E.; Pedraza-Chaverri, J. Perubahan dalam homeostasis mitokondria dalam model potasium dikromat dari cedera ginjal akut dan mitigasinya oleh kurkumin. Makanan Kimia. Toksikol. 2020, 145, 111774.

139. Baldelli, S.; Aquilano, K.; Ciriolo, MR Punctum pada dua faktor transkripsi berbeda yang diatur oleh PGC-1 : Faktor nuklir turunan eritroid 2-seperti 2 dan faktor pernapasan nuklir 2. Biochim. Biofisika. Acta (BBA) Gen.Subj. 2013, 1830, 4137–4146.

140. Liu, H.; Li, S.; Liu, X.; Chen, Y.; Deng, H. SIRT3 Overexpression Menghambat Pertumbuhan Sel Tumor Ginjal dan Meningkatkan Biogenesis Mitokondria. J.Proteome Res. 2018, 17, 3143–3152.

141. Ridzuan, NRA; Rasyid, NA; Othman, F.; Budi, SB; Hasan, F.; Teoh, SL Peran Protektif Produk Alami pada Nefrotoksisitas Terinduksi Cisplatin. Mini-Rev. Kedokteran kimia 2019, 19, 1134–1143.

142. Ortega-Domínguez, B.; Aparicio-Trejo, OE; García-Arroyo, FE; León-Contreras, JC; Tapia, E.; Molina-Jijón, E.; HernándezPando, R.; Sanchez-Lozada, L.-G.; Barrera-Oviedo, D.; Pedraza-Chaverri, J. Curcumin mencegah perubahan ginjal yang diinduksi cisplatin dalam bioenergi dan dinamika mitokondria. Makanan Kimia. Toksikol. 2017, 107, 373–385.

143. Zhang, J.; Wang, J.; Xu, J.; Lu, Y.; Jiang, J.; Wang, L.; Shen, H.-M.; Xia, D. Curcumin menargetkan jalur TFEB-lysosome untuk induksi autophagy. Oncotarget 2016, 7, 75659–75671.

144. Molina-Jijón, E.; Aparicio-Trejo, OE; Rodriguez-Munoz, R.; León-Contreras, JC; Cardenas-Aguayo, MDC; Medina Campos, ON; Tapia, E.; Sanchez-Lozada, L.-G.; Hernández-Pando, R.; Reyes, JL; et al. Nefroproteksi yang diberikan oleh kurkumin pada kerusakan ginjal yang diinduksi maleat dikaitkan dengan penurunan fisi mitokondria dan autophagy. BioFactors 2016, 42, 686–702.

145. Morigi, M.; Perico, L.; Giliran, C.; Longaretti, L.; Conti, S.; Rottoli, D.; Novelli, R.; Remuzzi, G.; Benigni, A. Sirtuin Perbaikan dinamis mitokondria yang bergantung pada 3 melindungi dari cedera ginjal akut. J.Clin. Selidiki. 2015, 125, 715–726.

146. Alvarenga, LDA; Leal, VDO; Borges, NA; de Aguiar, AS; Faxén-Irving, G.; Stenvinkel, P.; Lindholm, B.; Mafra, D. Curcumin— Strategi nutrisi yang menjanjikan untuk pasien penyakit ginjal kronis. J.Fungsi. Makanan 2017, 40, 715–721.

147. Malavolta, M.; Pierpaoli, E.; Giacconi, R.; Costarelli, L.; Piacenza, F.; Basso, A.; Cardelli, M.; Provinciali, M. Efek Pleiotropik Tokotrienol dan Quercetin pada Penuaan Seluler: Memperkenalkan Perspektif Efek Senolitik Fitokimia. Kur. Target Narkoba 2016, 17, 447–459.

148. Roumeliotis, S.; Roumeliotis, A.; Dounousi, E.; Elefteriadis, T.; Liakopoulos, V. Suplemen Antioksidan Makanan dan Asam Urat pada Penyakit Ginjal Kronis: Sebuah Tinjauan. Nutrisi 2019, 11, 1911.

149. Pemberontak, J.; Prabu, SM Quercetin melindungi terhadap disfungsi ginjal terkait stres oksidatif oleh kadmium pada tikus. Exp. Toksikol. Patol. 2010, 62, 471–481.

150. Ko, C.-C.; Chen, Y.-J.; Chen, C.-T.; Liu, Y.-C.; Cheng, F.-C.; Hsu, K.-C.; Chow, L.-P. Proteomik Kimia Mengidentifikasi Heterogenous Nuclear Ribonucleoprotein (hnRNP) A1 sebagai Target Molekuler Quercetin dalam Efek Antikankernya pada Sel-3 PC. J.Biol. kimia 2014, 289, 22078–22089.

151. Symowicz, M.; Kolanek, M. Flavonoid dan Khasiatnya untuk membentuk Kompleks Kelat; Repositori Universitas Teknologi Lodz: Łód ´z, Polandia, 2012. 152. Padma, VV; Baskaran, R.; Roopesh, RS; Poornima, P. Quercetin melemahkan stres oksidatif yang diinduksi lindane pada tikus Wistar. Mol. Biol. Rep. 2012, 39, 6895–6905.

153. Liu, T.; Yang, Q.; Zhang, X.; Qin, R.; Shan, W.; Zhang, H.; Chen, X. Quercetin meredakan fibrosis ginjal dengan mengurangi penuaan sel epitel tubulus ginjal melalui sumbu SIRT1/PINK1/mitophagy. Sains Kehidupan. 2020, 257, 118116.

154. Aoi, W.; Niisato, N.; Miyazaki, H.; Marunaka, Y. Pengurangan ekspresi ENaC yang diinduksi Flavonoid di ginjal tikus hipertensi sensitif garam Dahl. Biokimia. Biofisika. Res. Komunal. 2004, 315, 892–896.

155. Zhang, D.; Li, S.; Cruz, P.; Kone, BC Sirtuin 1 Secara Fungsional dan Fisik Berinteraksi dengan Disruptor Pembungkaman Telomerik-1 untuk Mengatur Transkripsi -ENaC di Saluran Pengumpul. J.Biol. kimia 2009, 284, 20917–20926.

156. Ashkar, F.; Eftekhari, MH; Tanideh, N.; Koohpeyma, F.; Mokhtari, M.; Irajie, C.; Iraji, A. Pengaruh ekstrak hidroalkohol Berberis integerrima dan resveratrol pada morfologi ovarium dan parameter biokimia dalam model tikus sindrom ovarium polikistik yang diinduksi Letrozole: Sebuah studi eksperimental. Int. J.Reprod. Bioma. (IJRM) 2020, 18, 637.

157.Kim, EN; Lim, JH; Kim, SAYA; Larangan, TH; Jang, IA; Yoon, DIA; Taman, CW; Chang, YS; Choi, BS Resveratrol, aktivator Nrf2, memperbaiki cedera ginjal progresif terkait penuaan. Penuaan 2018, 10, 83–99.

158. Karung, MN; Finkel, T. Metabolisme Mitokondria, Sirtuin, dan Penuaan. Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif. Biol. 2012, 4, a013102.

159. Danz, EDB; Skramsted, J.; Henry, N.; Bennett, JA; Keller, RS Resveratrol mencegah kardiotoksisitas doxorubicin melalui stabilisasi mitokondria dan jalur Sirt1. Bebas. Radikal. Biol. Kedokteran 2009, 46, 1589–1597.

160. Jang, I.-A.; Kim, EN; Lim, JH; Kim, SAYA; Larangan, TH; Yoon, DIA; Taman, CW; Chang, YS; Choi, BS Efek resveratrol pada sistem renin-angiotensin pada ginjal yang menua. Nutrisi 2018, 10, 1741.

161. Albertoni, G.; Schor, N. Resveratrol memainkan peran penting dalam mekanisme perlindungan pada penyakit ginjal—Mini-Review. J. Bra. Nefrol. 2015, 37, 106–114.

162. Saldanha, JF; Leal, VDO; Stenvinkel, P.; Carraro-Eduardo, JC; Mafra, D. Resveratrol: Mengapa Terapi yang Menjanjikan untuk Pasien Penyakit Ginjal Kronis? Oksida. Kedokteran Sel. Longev. 2013, 2013, 963217.

163. Kitada, M.; Kume, S.; Imaizumi, N.; Koya, D. Resveratrol Meningkatkan Stres Oksidatif dan Melindungi Terhadap Nefropati Diabetik Melalui Normalisasi Disfungsi Mn-SOD di AMPK/SIRT1-Independent Pathway. Diabetes 2011, 60, 634–643.

164. Kim, SAYA; Lim, JH; Youn, HH; Hong, YA; Yang, KS; Taman, HS; Chung, S.; Koh, SH; Shin, SJ; Choi, BS; et al. Resveratrol mencegah lipotoksisitas ginjal dan menghambat glukotoksisitas sel mesangial dengan cara yang bergantung pada sumbu AMPK-SIRT1-PGC1 pada tikus db/db. Diabetes 2012, 56, 204–217.

165. Zhang, T.; Chi, Y.; Kang, Y.; Lu, H.; Niu, H.; Liu, W.; Li, Y. Resveratrol memperbaiki kerusakan podosit pada tikus diabetes melalui SIRT1/PGC-1 yang dimediasi pelemahan stres oksidatif mitokondria. J. Sel. Fisik. 2018, 234, 5033–5043.

166. Grzesik, M.; Naparło, K.; Bartosz, G.; Sadowska-Bartosz, I. Sifat antioksidan katekin: Perbandingan dengan antioksidan lainnya. Makanan Kimia. 2018, 241, 480–492.

167. Menyeramkan, V.; Williamson, G. Tinjauan tentang Efek Kesehatan Katekin Teh Hijau pada Model Hewan In Vivo. J.Nutr. 2004, 134, 3431S–3440S.

168. Li, X.; Jiang, X.; Matahari, J.; Zhu, C.; Li, X.; Tian, ​​L.; Liu, L.; Bai, W. Efek sitoprotektif dari flavonoid makanan terhadap toksisitas yang diinduksi kadmium. Ann. NY Acad. Sains. 2017, 1398, 5–19.

169. Zhang, T.; Mu, Y.; Yang, M.; Al Maruf, A.; Li, P.; Li, C.; Dai, S.; Lu, J.; Dong, Q. ( plus )-Catechin mencegah disfungsi mitokondria yang diinduksi methylglyoxal dan apoptosis pada EA. sel hy926. Lengkungan. Fisik. Biokimia. 2016, 123, 121–127.

170. Silva Santos, LF; Stolfo, A.; Calloni, C.; Salvador, M. Catechin dan epicatechin mengurangi disfungsi mitokondria dan stres oksidatif yang diinduksi oleh amiodaron pada fibroblast paru-paru manusia. J. Aritmia 2016, 33, 220–225.

171. Gheysarzadeh, A.; Yazdanparast, R. Reaktivasi STAT5 oleh Catechin Memodulasi H2O2-Induced Apoptosis Through miR- 182/FOXO1 Pathway in SK-N-MC Cells. Biofisika Sel. 2014, 71, 649–656.

172. Syahid, A.; Ali, R.; Ali, N.; Hasan, SK; Bernwal, P.; Afzal, SM; Vafa, A.; Sultana, S. Efek modulasi katekin hidrat terhadap genotoksisitas, stres oksidatif, peradangan dan apoptosis yang diinduksi oleh benzo (a) pyrene pada tikus. Makanan Kimia. Toksikol. 2016, 92, 64–74.

173. de Oliveira, MR; Nabavi, SF; Daglia, M.; Rastrelli, L. Epigallocatechin gallate dan mitokondria—Kisah hidup dan mati. Pharmacol. Res. 2016, 104, 70–85.

174. Schroeder, EK; Kelsey, NA; Doyle, J.; Berkembang biak, E.; Bouchard, RJ; Loucks, FA; Harbison, RA; Linseman, DA Teh Hijau Epigallocatechin 3-Gallate Terakumulasi di Mitokondria dan Menampilkan Efek Antiapoptosis Selektif Terhadap Penginduksi Stres Oksidatif Mitokondria di Neuron. Antioksidan. Sinyal Redoks. 2009, 11, 469–480.

175. Singh, BN; Shankar, S.; Srivastava, RK Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): Mekanisme, perspektif, dan aplikasi klinis. Biokimia. Pharmacol. 2011, 82, 1807–1821.

176. Wang, Y.; Wang, B.; Du, F.; Su, X.; Matahari, G.; Zhou, G.; Bian, X.; Liu, N. Epigallocatechin-3-Gallate Melemahkan Stres Oksidatif dan Peradangan pada Nefropati Obstruktif melalui NF-κB dan Nrf2/HO-1 Regulasi Jalur Pensinyalan. Klinik Dasar. Pharmacol. Toksikol. 2015, 117, 164–172.

177. Bao, H.; Peng, A. Polifenol Teh Hijau (−)-epigallocatechin-3-gallate dan perannya yang bermanfaat dalam penyakit ginjal kronis. J.Transl. Magang. Kedokteran 2016, 4, 99–103.

178. Zhou, P.; Yu, JF; Zhao, CG; Sui, FX; Teng, X.; BIN Wu, Y. Potensi terapi EGCG pada kerusakan ginjal akut pada model tikus nefropati obstruktif. Mol. Kedokteran Rep. 2013, 7, 1096–1102.

179. Kim, HJ; Vaziri, ND Kontribusi gangguan Nrf2-jalur Keap1 menuju stres oksidatif dan peradangan pada gagal ginjal kronis. Saya. J. Physiol. Fisik. 2010, 298, F662–F671.

180. Sahin, K.; Tuzcu, M.; Gencoglu, H.; Dogukan, A.; Timurkan, M.; Sahin, N.; Aslan, A.; Kucuk, O. Epigallocatechin-3-gallate mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2/HO-1 pada nefrotoksisitas yang diinduksi cisplatin pada tikus. Sains Kehidupan. 2010, 87, 240–245.

181. Panci, H.; Chen, J.; Shen, K.; Wang, X.; Wang, P.; Fu, G.; Meng, H.; Wang, Y.; Jin, B. Modulasi mitokondria oleh Epigallocatechin 3-Gallate Ameliorates Cedera Ginjal yang Diinduksi Cisplatin melalui Penurunan Stres Oksidatif/Nitratif, Peradangan, dan NF-kB pada Tikus. PLoS SATU 2015, 10, e0124775.

182. Hui, Y.; Zuo, XZ; Tian, ​​C.; Liang, D.; Yi, WJ; Chen, Z.; Zhang, PW; Ding, SB; Ying, CJ Polifenol teh hijau melemahkan stres oksidatif ginjal akibat diet tinggi lemak melalui deasetilasi yang bergantung pada SIRT. Bioma. Mengepung. Sains. 2015, 28, 455–459.

183. Devi, KP; Malar, DS; Nabavi, SF; Sureda, A.; Xiao, J.; Nabavi, SM; Daglia, M. Kaempferol, dan peradangan: Dari kimia hingga kedokteran. Pharmacol. Res. 2015, 99, 1–10.

184. Calderon-Montaño, JM; Burgos-Morón, E.; Perez-Guerrero, C.; Lopez-Lazaro, M. Ulasan tentang Dietary Flavonoid Kaempferol. Mini-Rev. Kedokteran kimia 2011, 11, 298–344.

185. Ali, AS; Almalki, AS; Alharthy, BT Efek Kaempferol pada Nefrotoksisitas yang Diinduksi Tacrolimus dan Tingkat Ekspresi Kalsineurin B1 pada Model Hewan. J.Exp. Pharmacol. 2020, 12, 397–407.

186. Imran, M.; Rauf, A.; Syah, ZA; Saeed, F.; Imran, A.; Arshad, MU; Ahmad, B.; Bawazeer, S.; Atif, M.; Peters, Dirjen; et al. Efek kemo-pencegahan dan terapeutik dari kaempferol flavonoid makanan: Tinjauan komprehensif. Phytother. Res. 2018, 33, 263–275.

187. Luo, W.; Chen, X.; kamu, L.; Chen, X.; Jia, W.; Zhao, Y.; Samorodov, AV; Zhang, Y.; Hu, X.; Zhuang, F.; et al. Kaempferol melemahkan nefropati diabetik yang diinduksi streptozotocin dengan menurunkan regulasi ekspresi TRAF6: Peran TRAF6 dalam nefropati diabetik. J. Etnofarmakol. 2020, 268, 113553.

188. Alshehri, AS Kaempferol melemahkan nefropati diabetik pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin dengan efek hipoglikemik dan aktivasi sumbu Nrf-2/Ho-1/antioksidan secara bersamaan. Lengkungan. Fisik. Biokimia. 2021, 127, 1–14.

189. Devi, SA; Chandrasekar, BS; Manjula, K.; Ishii, N. Proanthocyanidin biji anggur menurunkan stres oksidatif otak pada tikus dewasa dan paruh baya. Exp. Gerontol. 2011, 46, 958–964.

190. Li, J.; Liu, H.; Ramachandran, S.; Waypa, GB; Yin, J.-J.; Li, C.-Q.; Han, M.; Huang, H.-H.; Tajam, WW; Hoek, TLV; et al. Grape Seed Proanthocyanidins Ameliorate Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Saya. J.Chin. Kedokteran 2010, 38, 569–584.

191. Pajuelo, D.; Quesada, H.; Díaz, S.; Fernández-Iglesias, A.; Arola-Arnal, A.; Blade, C.; Salvado, J.; Arola, L. Suplemen makanan kronis dari proanthocyanidins memperbaiki disfungsi mitokondria jaringan adiposa coklat yang disebabkan oleh obesitas akibat diet pada tikus Wistar. Sdr. J.Nutr. 2011, 107, 170–178.

192. Cheng, M.; Gao, H.-Q.; Xu, L.; Li, B.-Y.; Zhang, H.; Li, X.-H. Efek Kardioprotektif Ekstrak Proanthocyanidins Biji Anggur pada Tikus Diabetes yang Diinduksi Streptozocin. J. Kardiovaskular. Pharmacol. 2007, 50, 503–509.

193. Karthikeyan, K.; Bai, BS; Devaraj, SN Proanthocyanidins biji anggur memperbaiki cedera miokard yang diinduksi isoproterenol pada tikus dengan menstabilkan enzim mitokondria dan lisosom: Sebuah studi in vivo. Sains Kehidupan. 2007, 81, 1615–1621.

194. Li, X.; Xu, L.; Gao, H.; Li, B.; Cheng, M. Efek ekstrak proanthocyanidins biji anggur pada AGEs dan ekspresi protein morfogenetik tulang-7 pada tikus diabetes. J. Nephrol. 2008, 21, 722–733.

195. Bao, L.; Zhang, Z.; Dai, X.; Ding, Y.; Jiang, Y.; Li, Y.; Li, Y. Pengaruh ekstrak proanthocyanidin biji anggur pada cedera ginjal pada tikus diabetes tipe 2. Mol. Kedokteran Rep. 2014, 11, 645–652.

196. Kadye, R.; Kramer, AH; Joos-Vandewalle, J.; Parsons, M.; Njengele, Z.; Hoppe, H.; Prinsloo, E. Guardian of the Furnace: Pemeliharaan mitokondria, TRAP1, ROS dan sel punca. IUBMB Life 2013, 66, 42–45.

197. Rigotti, M.; Cerbaro, AF; Silva, IDRD; Agostini, F.; Branco, CS; Moura, S.; Salvador, M. Grape seed proanthocyanidins mencegah H2O2 -menyebabkan disfungsi mitokondria dan apoptosis melalui aktivasi SIRT 1 dalam sel ginjal embrionik. J. Biokimia Pangan. 2020, 44, e13147.

198. Ding, Y.; Li, H.; Li, Y.; Liu, D.; Zhang, L.; Wang, T.; Liu, T.; Ibu, L.; De La Puerta, R. Efek Perlindungan Proanthocyanidins Biji Anggur pada Ginjal Tikus Diabetes melalui Jalur Pensinyalan Nrf2. Jelas. Pelengkap Berbasis. Alternatif. Kedokteran 2020, 2020, 5205903.

199. Yusuf, M.; Saad, A.; El-Shennawy, L. Efek perlindungan ekstrak proanthocyanidin biji anggur terhadap stres oksidatif yang diinduksi oleh cisplatin pada tikus. Makanan Kimia. Toksikol. 2009, 47, 1176–1183.

200. Wei, R.; Ding, R.; Tang, L.; Wang, Y. Ekstrak Biji Anggur Proanthocyanidin Mengurangi Iskemia Ginjal / Cedera Reperfusi pada Tikus. Saya. J.Med. Sains. 2012, 343, 452–457.

201. Wang, L.; Zhang, S.; Cheng, H.; Lv, H.; Cheng, G.; Ci, X. Nrf2-Perlindungan hati yang dimediasi oleh esculentoside A terhadap toksisitas acetaminophen melalui jalur AMPK/Akt/GSK3. Radikal Bebas. Biol. Kedokteran 2016, 101, 401–412.

202. Ibu, Q.; Xu, Y.; Tang, L.; Yang, X.; Chen, Z.; Wei, Y.; Shao, X.; Shao, X.; Xin, Z.; Cai, B.; et al. Polisakarida Astragalus Melemahkan Cedera Ginjal Akut yang Diinduksi Cisplatin dengan Menekan Kerusakan Oksidatif dan Disfungsi Mitokondria. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 2851349.

203. Yang, Z.; Liu, Z.; Wang, J.; Zhu, H. Efek antioksidan hesperetin terhadap stres oksidatif yang diinduksi asetat timbal pada tikus. India J. Pharmacol. 2013, 45, 395–398.

204. Zhang, Y.; Wang, B.; Guo, F.; Li, Z.; Qin, G. Keterlibatan jalur pensinyalan TGF 1- ILK-Akt dalam efek hesperidin pada nefropati diabetik tipe 2. Bioma. Apoteker. 2018, 105, 766–772.

205. Chen, X.; Wei, W.; Li, Y.; Huang, J.; Ci, X. Hesperetin meredakan cedera ginjal akut yang diinduksi cisplatin dengan mengurangi stres oksidatif, peradangan, dan apoptosis. kimia Berinteraksi. 2019, 308, 269–278.

206. Zhu, C.; Dong, Y.; Liu, H.; Ren, H.; Cui, Z. Hesperetin melindungi terhadap H2O2 -kerusakan oksidatif yang dipicu melalui upregulasi jalur sinyal Keap1-Nrf2/HO-1 dalam sel ARPE-19. Bioma. Apoteker. 2017, 88, 124–133.

207. Zhang, W.; Wei, R.; Zhang, L.; Tan, Y.; Qian, C. Sirtuin 6 melindungi otak dari cedera iskemia/reperfusi serebral melalui aktivasi NRF2. Ilmu Saraf 2017, 366, 95–104.

208. Rabb, H.; Griffin, MD; McKay, DB; Swaminathan, S.; Pickkers, P.; Rosner, MH; Kellum, JA; Ronco, C. Peradangan pada AKI: Pemahaman Saat Ini, Pertanyaan Kunci, dan Kesenjangan Pengetahuan. Selai. Soc. Nefrol. 2015, 27, 371–379.

209. Mutanen, M.; Pajari, A.-M.; Päivärinta, E.; Misikangas, M.; Rajakangas, J.; Martinen, M.; Oikarinen, S. Berries sebagai konstituen makanan kemopreventif—Pendekatan mekanistik dengan tikus ApcMin/plus. Asia Pasifik. J.Clin. Nutr. 2008, 17, 123–125.

210. Iino, T.; Ogawa, Y.; Tashima, K.; Kato, S.; Takeuchi, K. Efek wiski yang kurang merusak pada perut tikus dibandingkan dengan etanol murni: Peran asam ellagic, bahan nonalkohol. Gastroenterologi 2001, 120, A150.

211. Zhou, B.; Li, Q.; Wang, J.; Chen, P.; Jiang, S. Asam Ellagic melemahkan nefropati diabetik yang diinduksi streptozosin melalui regulasi stres oksidatif dan pensinyalan inflamasi. Makanan Kimia. Toksikol. 2018, 123, 16–27.

212. Polisi, SA; Burke, C.; França, LM; Kramer, B.; Paes, AMDA; Carrillo-Sepulveda, MA Asam Ellagic Mengurangi Stres Oksidatif Hati dan Resistensi Insulin pada Tikus Wanita Diabetes. Nutrisi 2018, 10, 531.

213. Bhattacharjee, A.; Kulkarni, VH; Chakraborty, M.; Habbu, PV; Ray, A. Ellagic acid memulihkan nefrotoksisitas yang diinduksi timbal dengan aktivitas anti-inflamasi, anti-apoptosis, dan radikal bebas. Heliyon 2021, 7, e05921.

214. Mohammad, ET; Hashem, KS; Abdelazem, AZ; Foda, Efek Prospektif FAMA Asam Ellagic sebagai Aktivator SIRT1 pada Kerusakan Ginjal yang Diinduksi Nanopartikel Oksida Besi pada Tikus. Biol. Lacak Elem. Res. 2020, 198, 177–188.

215. Adelusi, TI; Du, L.; Hao, M.; Zhou, X.; Xuan, Q.; Apu, C.; Sun, Y.; Lu, Q.; Pensinyalan Yin, X. Keap1/Nrf2/ARE membuka target terapeutik untuk penyakit yang dimediasi ketidakseimbangan redoks dan nefropati diabetik. Bioma. Apoteker. 2020, 123, 109732.

216. Aslan, A.; Gok, O.; Beyaz, S.; A ˘gca, CA; Erman, O.; Zerek, A. Asam Ellagic mencegah cedera ginjal dan kerusakan oksidatif melalui regulasi pensinyalan Nrf-2/NF-κB pada tikus yang diinduksi karbon tetraklorida. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 7959–7970.

217. Dizakar, SA; Saribas, GS; Tekcan, A. Efek asam ellagic pada testis tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin. Kimia Obat. Toksikol. 2021, 44, 1–8.

218. Lin, W.; Liu, G.; Kang, X.; Guo, P.; Shang, Y.; Du, R.; Wang, X.; Chen, L.; Yue, R.; Kong, F.; et al. Asam ellagic menghambat cedera yang diinduksi glukosa tinggi pada sel mesangial tikus melalui jalur pensinyalan PI3K / Akt / FOXO3a. Exp. Ada. Kedokteran 2021, 22, 1017.

219. Soto-Urquieta, MG; López-Briones, S.; Pérez-Vázquez, V.; Saavedra-Molina, A.; A González-Hernández, G.; Ramírez-Emiliano, J. Curcumin mengembalikan fungsi mitokondria dan menurunkan peroksidasi lipid di hati dan ginjal tikus diabetes db / db. Biol. Res. 2014, 47, 74.

220. Wang, D.; Yang, Y.; Zou, X.; Zheng, Z.; Zhang, J. Curcumin memperbaiki disfungsi mitokondria yang diinduksi CKD dan stres oksidatif melalui penghambatan aktivitas GSK-3. J.Nutr. Biokimia. 2020, 83, 108404.

221. Fu, B.; Zhao, J.; Peng, W.; Wu, H.; Zhang, Y. Resveratrol menyelamatkan cedera mitokondria yang diinduksi kadmium dengan meningkatkan regulasi transkripsi PGC-1 dan SOD2 melalui jalur Sirt3/FoxO3a dalam sel TCMK-1. Biokimia. Biofisika. Res. Komunal. 2017, 486, 198–204.

222. Wang, H.; Guan, Y.; Widlund, AL; Becker, LB; Baur, JA; Reilly, PM; Sims, CA Resveratrol memperbaiki disfungsi mitokondria tetapi meningkatkan risiko hipoglikemia setelah syok hemoragik. J. Bedah Perawatan Akut Trauma. 2014, 77, 926–933.

223. Xu, S.; Gao, Y.; Zhang, Q.; Kita adalah.; Chen, Z.; Dai, X.; Zeng, Z.; Aktivasi Zhao, K. SIRT1/3 oleh resveratrol melemahkan cedera ginjal akut pada model tikus septik. Obat Oksidatif. Sel. Longev. 2016, 2016, 7296092.

224. Wongmekiat, O.; Peerapanyasut, W.; Suplementasi Kobroob, A. Catechin mencegah kerusakan ginjal pada tikus yang berulang kali terpapar kadmium melalui perlindungan mitokondria. Lengkungan Naunyn-Schmiedebergs. Pharmacol. 2018, 391, 385–394.

225. Barnett, LMA; Cummings, Mekanisme Seluler dan Molekuler BS dari Toksisitas Ginjal. Sem. Nefrol. 2019, 39, 141–151. [Ref Silang] 226. Kecil, DM; Coombes, JS; Bennett, N.; Johnson, DW; Gobe, GC Stres oksidatif, terapi anti-oksidan, dan penyakit ginjal kronis. Nefrologi 2012, 17, 311–321.

227. Tabara, LC; Poveda, J.; Martin-Cleary, C.; Selgas, R.; Arduan, AO; Sanchez-Niño, MD Terapi mitokondria-Target untuk cedera ginjal akut. Pakar Pdt. Mol. Kedokteran 2014, 16, e13.

228. Rodrigo, R.; Bosco, C. Stres oksidatif dan efek protektif polifenol: Studi perbandingan pada ginjal manusia dan hewan pengerat. Ulasan. Komp. Biokimia. Fisik. Bagian C Toksikol. Pharmacol. 2006, 142, 317–327.

229. Yeh, W.-J.; Hsia, S.-M.; Lee, W.-H.; Wu, C.-H. Polifenol dengan aktivitas antiglikasi dan mekanisme aksi: Tinjauan temuan terbaru. J. Makanan Obat Anal. 2016, 25, 84–92.

230. Vargas, F.; Romecín, P.; Guillen, AIG; Wangesteen, R.; Vargas-Tendero, P.; Paredes, MD; Atucha, NM; García-Estañ, J. Flavonoid dalam Kesehatan dan Penyakit Ginjal. Depan. Fisik. 2018, 9, 394.

231. Virgili, F.; Marino, M. Regulasi sinyal seluler dari molekul nutrisi: Peran spesifik fitokimia, di luar aktivitas antioksidan. Radikal Bebas. Biol. Kedokteran 2008, 45, 1205–1216.

Fatemeh Ashkar, Khushwant S.Bhullar, dan Jianping Wu.

Departemen Pangan Pertanian dan Ilmu Gizi, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2R3, Kanada; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)