Bagian Satu Peran Heme Oxygenase-1 Sebagai Imunomodulator pada Penyakit Ginjal

Abstrak

Protein heme oxygenase (H2O)-1 telah terlibat dalam regulasi berbagai proses imunologi. Sudah diketahui bahwa cedera ginjal dipengaruhi oleh mekanisme kekebalan tubuh dan berbagai bentuk penyakit ginjal mungkin disebabkan oleh penyakit autoimun. Studi saat ini menjelaskan secara rinci peran HO-1 dalam penyakit ginjal dan memberikan pengamatan terbaru tentang efek HO-1 pada jalur dan respons kekebalan baik pada model hewan dari bentuk penyakit yang dimediasi kekebalan dan studi rawat inap.

Kata kunci

heme oksigenase; ginjal; cedera imun.

Klik di sini untuk mendapatkanmanfaat cistanche

Pendahuluan Heme oxygenase (H2O)-1 telah dikaitkan dengan pengaturan proses imunologis dan patofisiologis, seperti inflamasi, apoptosis, dan sitoproteksi, terutama melalui molekul efektor hilirnya, karbon monoksida, bilirubin, dan biliverdin. Peradangan dan penyakit autoimun adalah faktor kunci untuk penyakit ginjal. Di ginjal, kapiler glomerulus dapat menjadi sasaran peradangan, yang pada akhirnya menyebabkan cedera jaringan yang parah dan tidak dapat diperbaiki. Keterlibatan HO-1 dalam bentuk cedera ginjal yang dimediasi kekebalan telah dipelajari secara ekstensif. Studi saat ini menjelaskan secara rinci peran potensial HO-1, dalam berbagai bentuk cedera ginjal, sebagai mediator mekanisme imunologi yang mendorong manifestasi dan perkembangan penyakit.

Berbagai bentuk cedera ginjal biasanya terjadi karena cedera glomerulus ginjal. Karena struktur dan fungsinya yang sangat terspesialisasi, glomeruli ginjal diketahui sangat rentan terhadap cedera. Secara singkat, glomerulus (Gambar 1) adalah struktur tri-seluler yang dikelilingi oleh kapsul glomerulus (Bowman). Sel endotel melapisi sisi luminal membran basal glomerulus (GBM); sel epitel, juga dikenal sebagai podosit, berlabuh di permukaan luar GBM; dan sel mesangial mendukung loop kapiler. Glomeruli membentuk tempat tidur mikrovaskular yang kompleks, seberkas glomerulus, yang berfungsi sebagai filter plasma yang sangat selektif sambil mempertahankan molekul dan sel dengan berat molekul tinggi dalam sirkulasi (Gambar 1).

HO-1 dan IgA Nefropati

Nefropati IgA adalah bentuk glomerulonefritis kronis yang ditandai dengan pengendapan kompleks imun IgA di glomeruli. Ini adalah bentuk glomerulonefritis yang paling umum di seluruh dunia (1). Sebagian besar kasus bersifat idiopatik, tetapi dalam beberapa tahun terakhir, bentuk sekunder penyakit ini muncul setelah berbagai infeksi (Haemophilus para in. influenza, sitomegalovirus HIV)[2].

Gejala termasuk timbulnya hematuria makroskopik biasanya satu atau dua hari setelah episode infeksi afebril, sehingga meniru glomerulonefritis menular. Analisis urin pasien dengan lgA telah mendeteksi adanya sel darah merah yang cacat dan terkadang gips sel darah merah. Proteinuria ringan (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Mekanisme patogenik yang menyebabkan nefropati IgA masih belum diketahui, tetapi akumulasi bukti telah mengarah pada "hipotesis empat pukulan", dimulai dengan pola glikosilasi IgA yang abnormal (IgA1 yang kekurangan galaktosa) yang dimanifestasikan melalui peningkatan kadar lgA1 (gd) galaktosilasi O yang buruk. -lgA1) dalam sirkulasi darah, yang menyebabkan produksi auto-antibodi yang bersirkulasi dan akibatnya pembentukan dan pengendapan kompleks imun di mesangium [4,5].

Diagnosis nefropati IgA dikonfirmasi dengan biopsi ginjal dan metodologi imunofluoresensi, yang mengungkapkan endapan granular IgA dan faktor komplemen 3 (C3) yang terletak di mesangium dengan fokus lesi segmental proliferatif atau nekrotik. Namun, endapan mesangiallgA dianggap tidak spesifik dan dapat dideteksi pada banyak kelainan lain seperti vaskulitis terkait imunoglobulin A, infeksi HIV, psoriasis, kanker paru-paru, dan beberapa kelainan lain pada jaringan ikat. Pemeriksaan potongan jaringan ginjal yang diperoleh dari pasien IgA, di bawah mikroskop elektron menunjukkan peningkatan selularitas dan peningkatan matriks di mesangium, proliferasi neutrofil endokapiler, dan deposit subendotelial. Akhirnya, kadar faktor komplemen yang normal dideteksi dengan immunoassays, sedangkan konsentrasi plasma lgA yang meningkat terkadang dapat dideteksi dengan elektroforesis serum (6).

Suplemen Cistanche dan pil Cistanche

Oksida nitrat (NO) dan produk protein oksidasi lanjut (AOPP) adalah penanda kuat stres oksidatif, dan peningkatan konsentrasinya telah ditentukan dalam sampel serum pasien dengan glomerulopati IgA berat [7]. Nakamura dkk. membandingkan pasien yang menderita nefritis IgA dengan kontrol yang sehat, mengungkapkan bahwa paparan stres oksidatif pada IgA merugikan perkembangan cedera ginjal [8]. Hal ini dapat disebabkan oleh rendahnya ekspresi superoksida dismutase (SOD) dan eksaserbasi cedera jaringan akibat penekanan kemampuan pemulungan spesies oksigen reaktif (ROS) (10). Selain itu, penelitian telah mengidentifikasi polimorfisme berulang dinukleotida guanosin timin (GT) dari promotor gen HO-1 yang menghasilkan peningkatan ekspresi HO-1 ketika panjang GT lebih pendek (alel-S) daripada ketika lebih panjang (L-alel). Kedua alel yang berbeda ini dapat mempengaruhi onset dan progresi dari banyak penyakit ginjal yang berbeda [9], dan beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan langsung antara pengulangan pendek (GT)n dan tingkat induksi HO-1 yang lebih tinggi, yang mempromosikan perkembangan nefropati IgA [10].

Setelah hemolisis intravaskular, heme bebas, substrat alami H2O-1 dan aktivator kaskade komplemen yang kuat, dilepaskan. Heme telah dilaporkan mengaktifkan jalur komplemen alternatif [11] dan karena itu dapat terlibat dalam cedera ginjal yang dimediasi komplemen [12]. Heme bebas memengaruhi respons imun bawaan melalui aktivasi Toll-like receptor 4 dan jalur yang bergantung pada ROS, yang pada gilirannya, melalui jalur pensinyalan kompleks, mempromosikan ekspresi sitokin proinflamasi. Selain itu, produk sampingan degradasi heme (CO, biliverdin, bilirubin) dan H2O-1 merupakan molekul kunci yang mengatur sekresi sitokin antiinflamasi, seperti IL-10 [13] (Gambar 2). Di sisi lain, banyak enzim pro-inflamasi, seperti siklooksigenase-2 (COX-2) dan inducible nitric oxide synthase (iNOS), adalah hemoprotein yang fungsinya mungkin terganggu karena heme bebas yang tidak mencukupi setelah itu heme telah dikatalisis oleh H2O-1 [14]. Hematuria mikro dan/atau makroskopis adalah gejala khas nefropati IgA yang menunjukkan potensi induksi H2O-1 di glomeruli [15]. Penelitian sebelumnya menggunakan berbagai konsentrasi hemin untuk menginduksi ekspresi HO-1 glomerulus in vitro dan melaporkan bahwa ketika konsentrasi hemin mencapai tingkat kritis 200 µM, ekspresi HO-1 mulai berkurang. Hal ini sebagian dapat dijelaskan oleh fakta bahwa berbagai bentuk penyakit glomerulus menunjukkan peningkatan kadar radikal bebas (OH−), hidrogen peroksida (H2O2), dan Fe aktif.^{2 ditambah}. Ini selanjutnya dapat ditambah dengan degradasi heme dari H2O; oleh karena itu, mekanisme pembatas ekspresi HO-1 mungkin diperlukan [16].

Perjalanan klinis IgAN sangat bervariasi. Dalam banyak kasus, penyakit ini tidak diketahui dan tidak memerlukan pengobatan. Parameter terpenting yang mempengaruhi perkembangan penyakit meliputi derajat proteinuria, hipertensi yang tidak terkendali, dan lesi histopatologis pada biopsi [17].

Penilaian pasien biasanya dilakukan dengan "Alat Prediksi Nefropati IgA" (IIgAN-PT) yang menggunakan parameter seperti temuan histologis, eGFR, derajat proteinuria, nilai tekanan darah, pengobatan sebelum biopsi, dan demografi (jenis kelamin, usia, etnis). ) untuk memperkirakan risiko perkembangan ginjal lima tahun individu menuju penyakit ginjal stadium akhir (ESRD). Terlepas dari hasil IIgAN-PT, semua pasien harus menerima pengobatan hipertensi dan proteinuria suportif. Terapi suportif terdiri dari obat-obatan yang menghambat akson renin-angiotensin, seperti angiotensin receptor blockers (ARB) atau angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) [18]. Ini mengurangi baik tekanan darah sistemik dan intraglomerular—dan dengan demikian cedera glomerulus akibat hipertensi—dan menurunkan derajat proteinuria. Jika eGFR pasien lebih besar dari 30 mL/menit/1,73 m², penambahan sodium-glukosa co-transporter 2 (SGLT2) untuk terapi mereka selanjutnya dapat mengurangi proteinuria [19]. Akhirnya, karena efek toksisitas, penggunaan steroid hanya didukung dalam kasus penurunan fungsi ginjal yang cepat dan peningkatan proteinuria yang tidak terkontrol [20].

HO-1 dan Nefropati Membran (MN)

MN adalah penyakit glomerulus autoimun dan penyebab utama sindrom nefrotik pada populasi orang dewasa. Gejala termasuk onset edema yang perlahan, proteinuria menonjol dengan sedimen urin ringan, fungsi ginjal normal atau memburuk, dan tekanan darah normal atau tinggi 21]. Remisi spontan dapat dilihat pada sekitar 30 persen pasien. Dalam kebanyakan kasus (sekitar 70 persen), MN dilaporkan idiopatik. Dalam kasus ini, antibodi terhadap reseptor fosfolipase A2 tipe-M (PLA2R) yang ditemukan dalam podosit terkait dengan lokus spesifik tersebut dan membentuk kompleks imun in situ yang mengaktifkan kompleks serangan membran komplemen (MAC, C5b-9). Namun, MN juga dapat berkembang sebagai MN sekunder karena faktor etiologi tertentu. Penyebab utamanya adalah tumor padat (paru-paru, usus besar, rektum, ginjal, perut payudara), penyakit autoimun, dan infeksi mikroba. Bahkan, di daerah endemik infeksi, seperti malaria atau schistosomiasis, yang terakhir akan menjadi penyebab utama MN [21].

Diagnosis MN juga didasarkan pada biopsi ginjal. Mikroskop optik mengungkapkan penebalan GBM yang menyebar sebagai reaksi terhadap pembentukan subepitel kompleks imun. Tidak ada hiperplasia seluler atau sel inflamasi yang terdeteksi. Membran basal glomerulus menebal secara homogen tetapi secara bertahap menciptakan tonjolan ke dalam ruang subepitel yang akhirnya merangkul dan mengintegrasikan kompleks imun ke dalamnya. Imunofluoresensi mendeteksi deposit granular lgG dan C3 di sepanjang basement mem. bran, sementara mikroskop elektron mengungkap penipisan difus dari proses kaki podosit serta deposit padat di daerah subepitel (21).Heymann et al.mendeskripsikan untuk pertama kalinya model tikus percobaan MN di mana peran patogen kompleks imun adalah dikonfirmasi (22). Nefritis Heymann (HN) diinduksi melalui suntikan antigen perbatasan sikat tubulus proksimal (HN aktif) atau antibodi yang sesuai (HN pasif) ke tikus. Target autoantigen di HNis megalin, protein transmembran yang terletak di perbatasan sikat tubulus proksimal dan proses kaki podosit pada tikus (23). Studi HN aktif dan pasif membuktikan bahwa deposit subepitel terbentuk in situ melawan antigen endogen konstitusional daripada melalui kompleks imun yang bersirkulasi 24). Model HN telah memungkinkan para peneliti untuk mengidentifikasi peran penting sitotoksisitas yang dimediasi komplemen dalam cedera podosit dan proteinuria dalam model ini Studi awal di HN menunjukkan ko-lokalisasi C3 dan C5b-9 ke deposit imun. Selain itu, ditunjukkan bahwa podosit yang terdapat dalam urin tikus HN pasif dilapisi dengan C5b-9 [25]. Perkembangan HN berkorelasi dengan ekskresi C5b -9 urin yang terus-menerus, menunjukkan aktivasi komplemen yang berkelanjutan di GBM.

Herba Cistanche

Protein yang terikat membran, yang dikenal sebagai protein pengatur komplemen (CRP), bertindak untuk menghilangkan aktivasi komplemen dan oleh karena itu pembentukan dan lisis MAC. CRP yang terkenal adalah faktor percepatan pembusukan (DAF, CD55). DAF mempercepat peluruhan konvertase C3 dan C5 dan dengan demikian membatasi pembentukan MAC [26]. Pada tikus, CRP lainnya adalah Crry dan CD59 [26]. Studi ekspresi DAF pada tikus telah mengungkapkan ekspresi DAF konstitutif secara eksklusif dalam podosit [27]. Untuk mempelajari peran pelindung DAF dalam cedera podosit yang diinduksi komplemen, penelitian sebelumnya menghasilkan model tikus transgenik dari penipisan DAF (Daf −/−) [28]. Pemeriksaan histologis, klinis, dan biokimia (kadar kreatinin, albuminuria, rasio albumin urin terhadap kreatinin urin) pada tikus Daf plus / plus dan Daf −/− menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan sebelum pemberian antibodi pengikat komplemen anti-Fx1A. Setelah pemberian anti-Fx1A, kadar proteinuria meningkat secara signifikan pada tikus Daf−/−. Pewarnaan imunofluoresensi pada tikus yang menerima anti-Fx1A membuktikan deposisi C3 yang lebih besar pada tikus Daf -/− daripada pada tikus Daf plus / plus, menunjukkan peran protektif DAF dalam cedera yang diinduksi komplemen podosit [28]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa HO-1 meningkatkan regulasi DAF, yang pada gilirannya mengurangi aktivasi komplemen dan cedera yang dimediasi komplemen [16]. Dalam konteks itu, induksi HO-1 dapat menjadi alat yang berguna sebagai strategi pengobatan potensial melawan glomerulonefritis yang dimediasi komplemen melalui efek imunomodulatornya, termasuk induksi DAF.

Untuk menjelajahi properti HO-1 yang disebutkan sebelumnya, Wu et al. menggunakan model hewan percobaan dari MN yang diinduksi pada tikus BALB / c dengan memasukkan albumin serum sapi kationik secara intravena dan membagi hewan menjadi tiga kelompok. Kelompok pertama diobati dengan pemberian kobalt protoporphyrin (CoPP) intraperitoneal mingguan, penginduksi HO-1; yang kedua dengan tin protoporphyrin (SnPP), penghambat H2O-1; dan yang ketiga dengan garam. Kelompok MN-CoPP menunjukkan upregulasi H2O-1 dan menunjukkan perbaikan gejala yang jelas (penurunan proteinuria dan normalisasi serum albumin dan kadar kolesterol). Perawatan CoPP juga secara signifikan mengurangi produksi antibodi anti-cBSA serum. Meskipun pewarnaan imunofluoresensi tetap positif untuk ketiga kelompok, kelompok MN-CoPP menunjukkan intensitas yang lebih rendah pada membran glomerulus dan mengurangi deposisi C3 mengenai dua kelompok lainnya, terutama kelompok MN-SnPP. Konsentrasi penanda stres oksidatif, seperti zat reaktif asam thiobarbituric (TBARSs), dievaluasi baik dalam serum dan ginjal dan ditemukan lebih tinggi pada tikus non-MN, tetapi perbedaan signifikan dinilai antara kelompok MN-CoPP dan grup MN-SnPP. Pengobatan CoPP menurunkan penanda stres oksidatif baik dalam serum maupun ginjal, menunjukkan bahwa H2O-1 mungkin memiliki efek antioksidan pada tingkat lokal dan sistemik [29].

Aktivasi komplemen tampaknya menginduksi ROS pada podosit yang mengalami disregulasi mitokondria pada MN [24]. Pyroptosis adalah jenis kematian sel teregulasi yang baru-baru ini diidentifikasi yang mengikuti infeksi bakteri atau virus (40). Jalur pensinyalan kompleks, termasuk aktivasi inflammasom dan sitokin proinflamasi, menyebabkan aktivasi caspase-1 dan akibatnya pembentukan pori-pori pada membran, mengakibatkan kematian sel dan kelebihan sitokin proinflamasi dan ROS [30]. Wang dkk. menggambarkan piroptosis yang dimediasi komplemen dalam podosit dengan depolarisasi mitokondria bersamaan dan produksi ROS. Memblokir produksi ROS membalikkan piroptosis yang dimediasi komplemen. Imunohistokimia MN glomeruli mengonfirmasi lokalisasi bersama protein terkait piroptosis, seperti caspase-1 dan gastrin D (GSDMD), serta synaptopodin, protein terkait aktin yang ditemukan dalam podosit. Selanjutnya, C3a dan C5a mempromosikan ekspresi berlebih dari caspase-1 dan GSDMD dalam podosit in vitro dan memengaruhi integritas membran seluler dan depolarisasi membran mitokondria podosit. Ketika podosit pasien MN diinkubasi dengan inhibitor molekul piroptosis kunci, C3a dan C5a tidak mempengaruhi integritas membran podosit [31].

Ekstrak cistanche

Studi terbaru telah menilai peran H2O-1 dalam memblokir piroptosis. Karbon monoksida (CO) sebagai produk sampingan dari katalisis H2O-1 hemin tampaknya memblokir aktivasi caspase-1 melalui penghambatan langsung molekul penginduksinya, NLRP3-ASC [32,33] . Faktor terkait NFE2-(Nrf2) adalah faktor transkripsi yang mengatur respons antioksidan seluler terhadap stres oksidatif dengan menginduksi ekspresi molekul antioksidan dan sitoprotektif, salah satunya adalah H2O-1 [34]. Sirtuin adalah protein deasetilase yang penting untuk integritas sitoskeleton podosit [35]. Di bawah kondisi stres, sirtuin tampaknya menginduksi overekspresi Nrf2 yang mengarah pada upregulasi ekspresi HO-1 dalam podosit [36]. Dalam model cedera iskemia / reperfusi (I / R) ginjal murine, Diao et al. menyelidiki peran NF-E2-faktor terkait/heme oksigenase-1 (Nrf2/H2O-1) sebagai faktor pelindung terhadap piroptosis [37]. Protein arginine methylation transferase 5 (PRMT5) terlibat dalam sejumlah besar kondisi fisiologis dan patologis, di antaranya perkembangan embrionik, homeostasis jaringan, dan keganasan [38]. PRMT5 terlibat dalam produksi ROS yang diinduksi I/R. Penghambatannya menghasilkan peningkatan regulasi Nrf2/H2O-1, pengurangan penanda stres oksidatif, dan penurunan cedera jaringan [37].

Kursus MN yang sangat bervariasi membuat perawatan yang dipersonalisasi menjadi penting sesuai dengan risiko perkembangan gangguan ginjal. Remisi spontan dapat terjadi pada sekitar 30 persen pasien; namun, semua pasien dengan proteinuria harus diobati baik dengan angiotensin receptor blocker (ARB) atau ACEi selama tiga sampai enam bulan. Menurut pedoman pengobatan MN terbaru, semua pasien harus dinilai untuk tingkat antibodi anti-M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) dalam darah sebelum dan selama pengobatan, karena tidak adanya antibodi anti-PLA2R pada pasien dengan hasil positif awal. tes menunjukkan remisi. Kortikosteroid ditambah pemberian siklofosfamid, bersama dengan terapi suportif, direkomendasikan untuk pasien dengan sindrom nefrotik berat dan penurunan fungsi ginjal yang cepat pada awal penyakit [39]. Pada pasien risiko sedang hingga tinggi, jika remisi tidak tercapai dalam enam bulan terapi suportif saja, pengobatan imunosupresif dengan rituximab, calcineurin inhibitor (CNIs) dan kortikosteroid ditambah siklofosfamid dapat digunakan kecuali dikontraindikasikan karena gangguan ginjal berat, fibrosis interstitial difus atau infeksi berulang [18].

Referensi

1. Barratt, J.; Feehally, nefropati J. IgA. Selai. Soc. Nefrol. JASN 2005, 16, 2088–2097. [Referensi Silang]

2. Saha, MK; Julian, BA; Novak, J.; Rizk, DV Nefropati IgA sekunder. Ginjal Int. 2018, 94, 674–681. [Referensi Silang]

3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, Nefropati IgA Primer FW: Tantangan dan prospek saat ini. Int. J. Nephrol. Renovasi. Dis. 2018, 11, 137–148. [Referensi Silang] [PubMed]

4. Suzuki, H. Biomarker untuk nefropati IgA berdasarkan patogenesis multi-hit. Klinik. Exp. Nefrol. 2019, 23, 26–31. [Referensi Silang] [PubMed]

5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Masak, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M.O- dan N-Glikosilasi Serum Immunoglobulin A Berhubungan dengan IgA Nefropati dan Fungsi Glomerulus. Selai. Soc. Nefrol. JASN 2021, 32, 2455–2465. [Referensi Silang]

6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Klasifikasi Oxford nefropati IgA: Analisis retrospektif. Saya. J. Nephrol. 2011, 34, 435–444. [Referensi Silang]

7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; London, GM; et al. Prediksi awal perkembangan nefropati IgA: Proteinuria dan AOPP adalah penanda prognostik yang kuat. Ginjal Int. 2004, 66, 1606–1612. [Referensi Silang] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Efek menguntungkan dari olmesartan dan temocapril pada kadar protein pengikat asam lemak tipe hati urin pada pasien normotensif dengan nefropati imunoglobin A. Saya. J. Hipertensi. 2007, 20, 1195–1201. [Referensi Silang] [PubMed]

9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, Asosiasi AP polimorfisme promotor gen haem oxygenase-1 fungsional dengan penyakit ginjal polikistik dan nefropati IgA. Nefrol. Panggil. Transplantasi. Mati. Pub. eur. Panggil. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Asosiasi 2008, 23, 608–611. [Referensi Silang]

10. Dagu, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Nah, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, AS; Lakukan, JY; Taman, JW; et al. Genotipe heme oxygenase-1 adalah faktor risiko kerusakan ginjal nefropati IgA saat diagnosis, yang merupakan prediktor kuat kematian. J. Kedokteran Korea. Sains. 2009, 24, S30–S37. [Referensi Silang]

11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Angka, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Hemelisis intravaskular mengaktifkan komplemen melalui heme bebas sel dan mikrovesikel yang mengandung heme. JCI Insight 2018, 3. [Ref Silang]

12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Pelengkap aktivasi oleh heme sebagai serangan sekunder untuk sindrom uremik hemolitik atipikal. Darah 2013, 122, 282–292. [Referensi Silang]

13. Li, Y.; Ibu, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Lagu, L.; Liu, C. Efek Imunomodulator dari Heme Oxygenase-1 pada Penyakit Ginjal. Depan. Kedokteran 2021, 8, 708453. [Ref Silang]

14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Mekanisme perlindungan sel oleh heme oxygenase-1. Tahun. Pendeta Pharmacol. Toksikol. 2010, 50, 323–354. [Referensi Silang]

15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Abraham, NG; Lokalisasi Lianos, EA Heme oxygenase-1 di nefron tikus. Nefron 2002, 92, 660–664. [Referensi Silang]

16. Detsika, MG; Lianos, EA Regulasi Aktivasi Pelengkap oleh Heme Oxygenase-1 (HO-1) pada Cedera Ginjal. Antioksidan 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Masak, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Klasifikasi Oxford nefropati IgA 2016: Pembaruan dari Kelompok Kerja Klasifikasi Nefropati IgA. Ginjal Int. 2017, 91, 1014–1021. [Referensi Silang]

18. Rovin, BH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Berdge, KA; Chan, TM; Masak, HT; Fervenza, FC; Gibson, Kuala Lumpur; Glassock, RJ; et al. Ringkasan eksekutif Pedoman KDIGO 2021 untuk Pengelolaan Penyakit Glomerulus. Ginjal Int. 2021, 100, 753–779. [Ref Silang] 19. Barratt, J.; Penghambatan Floege, J. SGLT-2 pada nefropati IgA: Standar perawatan baru? Ginjal Int. 2021, 100, 24–26. [Referensi Silang] [PubMed]

20. Penyakit Ginjal: Kelompok Kerja Penyakit Glomerulus Meningkatkan Hasil Global. Pedoman Praktik Klinis KDIGO 2021 untuk Pengelolaan Penyakit Glomerulus. Ginjal Int. 2021, 100, S1–S276. [Referensi Silang] [PubMed]

21. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Nefropati membranosa primer: Tinjauan komprehensif dan perspektif sejarah. Pasca Sarjana. Kedokteran J.2019, 95, 23–31. [Referensi Silang]

22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL Produksi sindrom nefrotik pada tikus oleh adjuvan Freund dan suspensi ginjal tikus. Proses Soc. Exp. Biol. Obat-obatan. Soc. Exp. Biol. Kedokteran 1959, 100, 660–664. [Referensi Silang]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Kompleks antigenik nefritis Heymann: Megalin (gp330) dan RAP. Selai. Soc. Nefrol. JASN 1995, 6, 35–47. [Referensi Silang]

24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Redux nefropati membran Eksperimental. Saya. J. Physiol. Ren. Fisik. 2005, 289, F660–F671. [Referensi Silang]

25. Ma, H.; Sandor, Dirjen; Beck, LH, Jr. Peran komplemen dalam nefropati membranosa. Sem. Nefrol. 2013, 33, 531–542. [Referensi Silang] [PubMed]

26. Miwa, T.; Song, WC Membran melengkapi protein pengatur: Wawasan dari penelitian hewan dan relevansinya dengan penyakit manusia. Int. imunofarmaka. 2001, 1, 445–459. [Referensi Silang] [PubMed]

27. Bao, L.; Tumpahan, OB; St John, PL; Haas, M.; Retas, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. Ekspresi faktor percepatan peluruhan pada ginjal tikus terbatas pada permukaan apikal podosit. Ginjal Int. 2002, 62, 2010–2021. [Referensi Silang]

28. Detsika, MG; Gouvenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Pembuatan model tikus knock-out faktor percepatan pembusukan baru (DAF) menggunakan pengulangan palindromik pendek berkelompok yang diselingi secara teratur, (CRISPR)/protein terkait 9 (Cas9), pengeditan genom. Res Transgenik. 2021, 30, 11–21. [Referensi Silang] [PubMed]

29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK Melatonin meningkatkan oksigenase heme endogen-1 dan menekan respons imun untuk memperbaiki nefropati membran murine eksperimental. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [Referensi Silang]

30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Pyroptosis: Mekanisme dan penyakit. Transduksi Sinyal. Target. Ada. 2021, 6, 128. [Ref Silang]

31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Pelengkap menginduksi piroptosis podosit pada nefropati membranosa dengan memediasi disfungsi mitokondria. Kematian Sel Dis. 2022, 13, 281. [Ref Silang]

32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. Pembelahan GSDMD oleh kaspas inflamasi menentukan kematian sel piroptotik. Alam 2015, 526, 660–665. [Referensi Silang]

33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Lagu, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Karbon monoksida eksogen melindungi terhadap piroptosis hippocampal yang diinduksi DNA mitokondria dalam model syok hemoragik dan resusitasi. Int. J.Mol. Kedokteran 2020, 45, 1176–1186. [Referensi Silang]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, Modulator Kardinal dari Kematian dan Peradangan Sel yang Diatur. Sel 2021, 10, 515. [Ref Silang]

35. Nakatani, Y.; Inagi, Regulasi Epigenetik R. Melalui SIRT1 dalam Podosit. Kur. Hipertensi. Wahyu 2016, 12, 89–94. [Referensi Silang] [PubMed]

36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH Produk akhir glikasi lanjutan menginduksi stres oksidatif melalui sumbu Sirt1/Nrf2 dengan berinteraksi dengan reseptor AGEs dalam kondisi diabetes. J. Sel. Biokimia. 2018. [Referensi Silang] [PubMed]

37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. Penghambatan PRMT5 Melemahkan Piroptosis yang Diinduksi Stres Oksidatif melalui Aktivasi Jalur Sinyal Nrf2/HO-1 pada Model Tikus Cedera Iskemia-Reperfusi Ginjal. Obat Oksidatif. Sel. Longev. 2019, 2019, 2345658. [Referensi Silang] [PubMed]

38. Kim, H.; Ronai, ZA PRMT5 berfungsi dan menargetkan kanker. Stres Sel 2020, 4, 199–215. [Referensi Silang]

39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. Uji coba STARMEN menunjukkan bahwa pengobatan bergantian dengan kortikosteroid dan siklofosfamid lebih unggul daripada pengobatan berurutan dengan tacrolimus dan rituximab pada nefropati membranosa primer. Ginjal Int. 2021, 99, 986–998. [Referensi Silang]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 dan Maria G. Detsika 2,

1. Departemen Nefrologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Nasional dan Kapodistrian Athena, Rumah Sakit Universitas Aretaieion, 11528 Athena, Yunani

2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, dan Laboratorium M Simou, Rumah Sakit Evangelismos, Universitas Nasional dan Kapodistrian Athena, 10675 Athena, Yunani