Bagian Satu Menginvestigasi Peluang Pengobatan Baru Untuk Pasien Penyakit Ginjal Kronis pada Diabetes Tipe 2: Peran Finerenone

Abstrak

Terlepas dari standar perawatan, pasien dengan penyakit ginjal kronis (PGK) dan diabetes tipe 2 (T2D) berlanjut ke dialisis, dirawat di rumah sakit karena gagal jantung, dan meninggal sebelum waktunya. Overaktivasi reseptor mineralokortikoid (MR) menyebabkan peradangan dan fibrosis yang merusak ginjal dan jantung. Finerenone, antagonis MR selektif non-steroid, memberikan perlindungan ginjal dan jantung pada model hewan dan studi klinis Tahap II; efek pada kalium serum dan fungsi ginjal minimal. Terdiri dari program hasil CKD terbesar hingga saat ini, FIDELIO-DKD (FInerenone dalam mengurangi kegagalan ginjal dan progresi penyakit pada Penyakit Ginjal Diabetik) dan FIGARO-DKD (FINerenone dalam mengurangi kematian kardiovaskular dan morbiditas pada Penyakit Ginjal Diabetik) adalah uji coba Fase III yang menyelidiki kemanjuran dan keamanan enone yang lebih halus pada gagal ginjal dan hasil kardiovaskular dari CKD awal hingga lanjutan di T2D. Dengan memasukkan ekokardiogram dan biomarker, mereka memperluas pemahaman kita tentang patofisiologi; dengan memasukkan pengukuran kualitas hidup, mereka memberikan hasil yang berpusat pada pasien; dan dengan memasukkan subpopulasi kardiorenal berisiko tinggi yang belum dipelajari, mereka memiliki potensi untuk memperluas cakupan terapi pada T2D dengan CKD.

kata kunci

albuminuria, CKD, uji klinis, penyakit ginjal diabetik, antagonis reseptor mineralokortikoid.

Klik di sini untuk mendapatkanmanfaat Cistanche

Perkenalan

Diabetes adalah penyebab utama penyakit ginjal kronis (CKD) [1, 2], merupakan faktor risiko untuk perkembangan CKD menjadi penyakit ginjal stadium akhir (ESKD) [3], dan mahal [4]. Pada tahun 2015, pengeluaran Medicare AS masing-masing lebih dari $64 miliar dan $34 miliar untuk CKD dan ESKD, sedangkan total pengeluaran Inggris yang disebabkan oleh CKD diperkirakan sebesar £1,45 miliar pada tahun 2010 [4, 5]. CKD pada diabetes tipe 2 (T2D) juga dikaitkan dengan penurunan harapan hidup. Sebuah studi baru-baru ini terhadap 512 700 pasien menunjukkan bahwa meskipun diabetes itu sendiri dapat mengurangi harapan hidup hingga 10 tahun dan CKD dini hingga 6 tahun, CKD dini dengan T2D memperpendek usia hingga 16 tahun [6]. Mereka dengan CKD awal di T2D jauh lebih mungkin meninggal daripada berkembang menjadi ESKD, namun sering dikecualikan dari uji coba gagal ginjal secara acak. Selain itu, diabetes dan CKD sangat terkait dengan penyakit kardiovaskular (CV) [2, 7]. Secara khusus, albuminuria, penanda kerusakan ginjal, merupakan prediktor independen CV dan semua penyebab kematian [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Namun, meskipun penggunaan ACEis atau ARB dan penggunaan SGLT2is secara bersamaan, masih ada kebutuhan yang tidak terpenuhi untuk mengurangi risiko residual perkembangan menjadi ESKD dan morbiditas dan mortalitas CV [11, 14].

Ada semakin banyak bukti bahwa overaktivasi patofisiologi reseptor mineralokortikoid (MR) menyebabkan peradangan dan fibrosis dan merupakan pendorong utama perkembangan CKD dan morbiditas yang terkait. Oleh karena itu blokade MR sedang diselidiki sebagai pendekatan pengobatan baru untuk memperlambat perkembangan CKD [15, 16]. Intervensi pada CKD dini [Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) stadium G1A2, G2A1, atau G2A2] lebih efektif dalam menunda perkembangan CKD dan morbiditas dan mortalitas terkait CKD [12, 17]. Oleh karena itu, mengurangi peradangan dan fibrosis pada tahap sedini mungkin terbukti menjadi intervensi yang paling efektif. Meskipun hormon steroid yang mengaktivasi MR—aldosteron, dan kortisol—sangat familiar bagi sebagian besar dokter, MR antagonist (MRA) tidak diindikasikan untuk digunakan pada pasien CKD dan T2D dan karenanya tidak umum digunakan [18-21]. Selain itu, hanya ada data terbatas untuk mendukung penggunaannya pada populasi pasien ini. MRA steroid yang tersedia, spironolactone, dan eplerenone, keduanya efektif dalam mengurangi angka kematian dan rawat inap dalam pengobatan gagal jantung [22, 23]; namun, peran mereka dalam mengurangi laju perkembangan penyakit ginjal menjadi ESKD tidak diketahui. Finerenone adalah MRA baru, nonsteroid, selektif yang memiliki afinitas tinggi untuk MR dan mode pengikatan unik yang telah terbukti mengurangi peradangan dan fibrosis pada model hewan [16, 24-27]. Selain itu, uji coba Fase II telah menunjukkan penurunan albuminuria yang signifikan dengan enon yang lebih halus dan efek samping dibandingkan dengan plasebo, serta hiperkalemia yang lebih sedikit dibandingkan dengan spironolakton [28]. Uji coba FIDELO-DKD (FInerenon dalam mengurangi kegagalan ginjal dan progresi penyakit pada Penyakit Ginjal Diabetik) dan FIGARO-DKD (FINerenon dalam mengurangi mortalitas kardiovaskular dan mOrbiditas pada Penyakit Ginjal Diabetik) didasarkan pada kemungkinan biologis manfaat kardiorenal dan data yang menjanjikan dari Fase percobaan II [16]. Di sini kami mengeksplorasi peran uji coba ini dalam memberikan peluang pengobatan baru untuk meningkatkan hasil kardiorenal pada pasien CKD di T2D. Kami menyoroti penggunaan enone yang lebih halus sebagai pendekatan pengobatan baru untuk CKD di T2D. Kami mengeksplorasi alasan untuk memiliki program uji klinis acak dengan dua uji coba independen dan bertenaga individual yang menilai efek perlindungan ginjal dan CV dari enon yang lebih halus dibandingkan dengan plasebo selain terapi latar belakang standar.

Ekstrak Cistanche dan bubuk Cistanche

Mekanisme aksi Finerenone

MR milik superfamili reseptor hormon nuklir dan sebagian besar diekspresikan di jantung, ginjal, pembuluh darah, otak, usus, dan sel myeloid [15]. Diakui dengan baik bahwa ekspresi gen MR mengontrol cairan, elektrolit, dan homeostasis hemodinamik [16, 29]. Fakta yang kurang diketahui adalah bahwa aktivasi MR yang berlebihan, yang berimplikasi pada keadaan penyakit patofisiologis kronis seperti T2D dan CKD, menghasilkan tingkat peradangan dan fibrosis yang tinggi yang menyebabkan kerusakan organ akhir pada penyakit kardiorenal (Gambar 1) [15, 16] .

Baik MRA steroid maupun MRA nonsteroid yang baru, dapat digunakan untuk menghambat overaktivasi MR dan mengurangi efek buruknya dengan mengurangi ekspresi gen proinflamasi dan profibrotik [16, 29]. Spironolactone dan eplerenone keduanya menunjukkan penurunan yang efektif pada morbiditas dan mortalitas KV pada pasien dengan gagal jantung kronis dan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri [15]. Selain itu, spironolakton telah terbukti memperbaiki disfungsi endotel dan meningkatkan bioavailabilitas oksida nitrat pada pasien dengan gagal jantung, sehingga mengurangi mortalitas CV [30]. Namun, manfaat ini tidak diamati pada pasien dengan diabetes [31]. Yang penting, MRA steroid tidak diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan CKD dan T2D; penggunaannya dikaitkan dengan hiperkalemia dan, untuk spironolakton MRA nonselektif, efek samping antiandrogenik seperti ginekomastia (seperti yang ditunjukkan dalam informasi resep spironolakton AS dan Inggris) [18, 21]. Selain itu, penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar kortisol dan hemoglobin terglikasi (HbA1c) pada pasien yang menerima spironolakton [32, 33]. Sebaliknya, tidak ada perubahan yang diamati pada HbA1c dengan enon yang lebih halus pada studi Tahap II [34]. Eplerenone dikontraindikasikan pada pasien hipertensi dengan klirens kreatinin<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenone menghasilkan blokade MR yang setidaknya sama kuatnya dengan spironolactone (Gambar 1) dan lebih selektif daripada eplerenone [27]. Tidak seperti spironolactone dan eplerenone, finer enone memiliki struktur nonsteroid yang memungkinkan untuk berikatan dengan MR dengan mekanisme unik untuk menghambat perekrutan kofaktor transkripsional yang terlibat dalam ekspresi gen hipertrofik, proinflamasi, dan profibrotik [36, 37]. Pada model hewan praklinis, manfaat ginjal dari enon yang lebih halus dimanifestasikan sebagai berikut: ekspresi penanda proinflamasi dan profibrotik yang berkurang di ginjal, perlindungan dari kerusakan glomerulus, tubular, dan pembuluh darah ginjal, dan peningkatan proteinuria [24-26]. Juga, bila dibandingkan dengan dosis ekuinatriuretik dari eplerenone MRA steroid, enon yang lebih halus menunjukkan penurunan yang lebih efektif pada hipertrofi jantung, proteinuria, peradangan, dan fibrosis pada ginjal pada model hewan pengerat [24, 37, 38].

Sebuah pertanyaan penting yang muncul adalah apakah MRA baru dapat melindungi ginjal sekaligus mengurangi risiko hiperkalemia. Studi praklinis menunjukkan bahwa perlindungan kardiorenal dengan blokade MR dapat dicapai tanpa menyebabkan hiperkalemia. Data dari Huang et al. [29], dengan menggunakan tikus knockout MR tipe sel, menunjukkan bahwa penurunan pensinyalan MR myeloid dapat melindungi ginjal tanpa memengaruhi kadar kalium urin. Studi praklinis menggunakan BR-4628, prekursor untuk enone yang lebih halus, juga telah menunjukkan peningkatan struktur dan fungsi ginjal tanpa efek substansial pada natrium dan kalium urin [39]. Akhirnya, enon yang lebih halus terbukti menghambat infiltrasi makrofag ke dalam jaringan ginjal yang meradang dengan memblokade myeloid MR pada model CKD tikus [26].

Data yang muncul dari uji coba Fase II dengan enon yang lebih halus pada pasien dengan gagal jantung dan pasien dengan CKD dan T2D menunjukkan bahwa baik hiperkalemia maupun penurunan fungsi ginjal bukanlah faktor pembatas untuk penggunaannya [15]. Alasan pasti untuk efek minimal enon yang lebih halus pada kadar kalium serum tidak jelas. Namun, ini mungkin terkait dengan mode antagonisme MR yang berbeda dari enon yang lebih halus dan perekrutan kofaktor transkripsi berikutnya, waktu paruh plasma yang pendek dan kurangnya metabolit aktif, dan karakteristik distribusi jaringan dari enon yang lebih halus, yang memiliki distribusi yang sama dengan jantung dan ginjal, berbeda dengan spironolactone dan eplerenone, yang menunjukkan akumulasi obat yang lebih tinggi di ginjal [24] (Gambar 1).

pil Cistanche

Program Final Tahap ii

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 pasien dan dirancang untuk menguji keamanan dan kemanjuran finer enone pada pasien dengan T2D dan CKD atau dengan gagal jantung dengan pengurangan fraksi ejeksi dengan T2D dan/atau CKD (Data tambahan, Tabel 1) [28, 40, 41]. Studi ARTS Fase IIa menunjukkan bahwa enon yang lebih halus dikaitkan dengan peningkatan kalium serum yang secara signifikan lebih kecil dibandingkan dengan spironolakton tetapi setidaknya sama efektifnya dalam mengurangi biomarker jantung dari stres hemodinamik [B-type natriuretic peptide dan N-terminal prohormone B-type natriuretic peptida (NT-proBNP)] dan albuminuria pada pasien dengan gagal jantung kronis yang stabil [41]. Juga, kejadian efek samping terkait dengan fungsi ginjal yang memburuk lebih rendah dengan enon yang lebih halus dibandingkan dengan spironolakton [41].

Dalam uji coba ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) Tahap IIb pada pasien yang dirawat dalam waktu 7 hari rawat inap karena gagal jantung yang memburuk, enon yang lebih halus mengurangi tingkat NT-proBNP ke tingkat yang sama dibandingkan dengan eplerenone [40]. Namun, titik akhir komposit eksplorasi kematian dari penyebab apa pun, rawat inap CV, atau presentasi darurat untuk gagal jantung yang memburuk lebih jarang terjadi dengan enon yang lebih halus dibandingkan dengan eplerenone, dengan peningkatan rata-rata yang lebih kecil pada kalium serum yang diamati (Data tambahan, Tabel 1) [40] .

Studi ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) Fase IIb dari 823 pasien dengan T2D dan albuminuria [albumin urin: rasio kreatinin (UACR) 30 mg/g] pada terapi stabil dengan ACEi atau ARB mengevaluasi keamanan dan kemanjuran terapi yang berbeda sekali. -dosis harian enone halus (hingga 20 mg) dibandingkan dengan plasebo [28]. Di antara pasien T2D dengan CKD ini, enon yang lebih halus menunjukkan penurunan UACR (hasil utama) yang bergantung pada dosis sebesar 25–38 persen dibandingkan dengan plasebo pada enon yang lebih halus 10-, 15- dan {{14} }mg grup sekali sehari selama 90 hari. Efek samping minimal pada kalium dan fungsi ginjal dan efek terbatas pada penurunan tekanan darah ditunjukkan. Tidak ada korelasi yang berarti yang diamati antara penurunan UACR yang bergantung pada dosis dan penurunan kecil pada tekanan darah atau eGFR yang dilaporkan (yang tidak bergantung pada dosis). Ini mungkin menunjukkan bahwa efek enon yang lebih halus pada albuminuria tidak tergantung pada efek hemodinamik yang terukur [28]. Selain itu, tidak ada perubahan yang diamati pada kadar HbA1c dengan enon yang lebih halus [34]. Temuan ARTS-DN memberikan alasan untuk memulai program Fase III skala besar dengan enone yang lebih baik untuk menyelidiki hasil ginjal dan CV pada pasien T2D dengan semua stadium CKD.

Herba Cistanche

Hiperkalemia dengan MRA dan hiperkalemia yang muncul akibat pengobatan dalam program finerenone Fase II

Pada tahun 2014, Cochrane Database Systematic Review melaporkan penggunaan MRA di atas ACEi atau ARB untuk 27 studi pada 1549 pasien [42]. Titik akhir yang sulit seperti ESKD atau efek CV merugikan utama tidak dicatat dalam uji coba ini. MRA steroid menggandakan risiko hiperkalemia dibandingkan plasebo (data dari 11 penelitian, 632 pasien), dengan rasio risiko (RR) 2.00 [interval kepercayaan 95 persen (CI) 1,25–3,20] dan jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati hasil berbahaya tambahan sebesar 7,2 (95 persen CI 3,4–1).

Gambar 2 menunjukkan persentase pasien dengan efek samping hiperkalemia yang muncul akibat pengobatan, yang didefinisikan sebagai kalium serum 5,6 mEq/L dalam uji coba enon fase II yang lebih halus. Peristiwa tersebut dilaporkan sebagai hiperkalemia, didefinisikan sebagai kalium serum 5,6 mEq/L di masing-masing dari tiga uji coba acak Fase II: ARTS, ARTS-HF digabungkan dengan ARTS-HF Jepang, dan ARTS-DN digabungkan dengan ARTS-DN Jepang. Dalam dua uji coba, pembanding aktif digunakan: spironolakton pada ARTS dan eplerenon pada ARTS-HF [40, 41]. Dalam ARTS, dibandingkan dengan spironolakton, kejadian efek samping hiperkalemia yang muncul akibat pengobatan dengan enon yang lebih halus lebih rendah. Dalam ARTSHF, kejadian efek samping hiperkalemia yang muncul akibat pengobatan sebanding dengan eplerenone. Meskipun insidensi efek samping hiperkalemia rendah pada ARTS-DN (insiden gabungan dengan enon halus 2,1 persen berbanding 0 persen dengan plasebo), ada perubahan yang signifikan secara statistik dari awal hingga Hari ke-90 pada kalium serum untuk setiap dosis. enon yang lebih halus [28].

REFERENSI

1. Yayasan Ginjal Nasional. Pedoman praktik klinis KDOQI untuk diabetes dan PGK: pembaruan 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Federasi Diabetes Internasional. Atlas Diabetes IDF, edisi ke-9. Brussel: Federasi Diabetes Internasional, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Penyakit ginjal stadium akhir. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Beban global penyakit ginjal dan tujuan pembangunan berkelanjutan. Organisasi Kesehatan Dunia Banteng 2018; 96: 414–422

5. Dinas Kesehatan Nasional. Penyakit Ginjal Kronis di Inggris: Biaya Manusia dan Finansial. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK dkk. Diabetes dengan keterlibatan ginjal dini dapat mempersingkat harapan hidup hingga 16 tahun. Ginjal Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A dkk. Mengelola diabetes dan risiko kardiovaskular pada pasien penyakit ginjal kronis. Klinik Metab Endokrinol 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, dkk. Pengaruh albuminuria pada risiko kardiovaskular pada pasien dengan penyakit arteri koroner yang stabil. Sirkulasi 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR dkk. Penyakit ginjal kronis dan risiko kardiovaskular: epidemiologi, mekanisme, dan pencegahan. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Penyakit ginjal pada diabetes. Di dalam: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (ed). Diabetes di Amerika, edisi ke-3. Publikasi 17-1468. Bethesda, MD, Institut Kesehatan Nasional, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Penyakit ginjal diabetes: tantangan, kemajuan, dan kemungkinan. Klinik J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global Kelompok Kerja CKD. Pedoman praktik klinis KDIGO 2012 untuk evaluasi dan pengelolaan penyakit ginjal kronis. Ginjal Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Asosiasi Diabetes Amerika. Komplikasi mikrovaskular dan perawatan kaki: standar perawatan medis pada diabetes. Perawatan Diabetes 2020; 43(Sup 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B dkk. Canagliflozin dan hasil ginjal pada diabetes tipe 2 dan nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY dkk. Antagonis reseptor mineralokortikoid non-steroid dan novel pada gagal jantung dan penyakit kardiorenal: perbandingan di bangku dan di samping tempat tidur. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, dkk. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan nonsteroid dalam pengobatan kardiorenal. Hati Eur J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Pentingnya identifikasi dini penyakit ginjal kronis. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Tablet Aldactone (spironolactone) untuk penggunaan oral, informasi resep. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 November 2020, tanggal terakhir diakses)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg tablet salut selaput, ringkasan karakteristik produk.

20. Pfizer Inc. 2020. Tablet Inspra (eplerenone) untuk penggunaan oral, informasi resep.

21. Pfizer Ltd. 2019. Tabel berlapis film Aldactone 25 mg, ringkasan karakteristik produk.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ dkk. Efek spironolakton pada morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung berat. Penyelidik Studi Evaluasi Aldactone Acak. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, dkk. Eplerenone pada pasien dengan gagal jantung sistolik dan gejala ringan. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A dkk. Finerenone, antagonis reseptor mineralokortikoid nonsteroid selektif baru melindungi dari cedera kardiorenal tikus. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Latenis L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist finer enone melindungi dari cedera ginjal akut yang dimediasi penyakit ginjal kronis: peran stres oksidatif. Hipertensi 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM dkk. Reseptor mineralokortikoid myeloid mengontrol respons inflamasi dan fibrotik setelah cedera ginjal melalui pensinyalan reseptor makrofag interleukin-4. Ginjal Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 tahun reseptor mineralokortikoid: antagonis reseptor mineralokortikoid: 60 tahun penelitian dan pengembangan. J Endokrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC dkk. Pengaruh enon yang lebih halus pada albuminuria pada pasien dengan nefropati diabetik: uji klinis acak. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Aktivasi reseptor mineralokortikoid myeloid berkontribusi terhadap penyakit ginjal progresif. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton meningkatkan bioaktivitas oksida nitrat, memperbaiki disfungsi vasodilator endotel, dan menekan konversi angiotensin I/angiotensin II vaskular pada pasien dengan gagal jantung kronis. Sirkulasi 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, dkk. Spironolactone merusak fungsi endotel dan variabilitas detak jantung pada pasien dengan diabetes tipe 2. Diabetes 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C dkk. Pengaruh eplerenone versus spironolakton pada kadar kortisol dan hemoglobin A1c pada pasien dengan gagal jantung kronis. Am Hati J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, dkk. Metabolisme spironolakton dan glukosa, tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol secara acak. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34.Bayer AG. Data pada file. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B dkk. Faktor-faktor yang terkait dengan penggunaan antagonis reseptor mineralokortikoid yang kurang pada gagal jantung dengan pengurangan fraksi ejeksi: analisis 11 215 pasien dari Registri Gagal Jantung Swedia. Gagal Jantung Eur J 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P dkk. Finerenone menghambat impor nuklir aldosteronedependent dari reseptor mineralokortikoid dan mencegah perekrutan genom koaktivator reseptor steroid-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E dkk. Modulasi kofaktor reseptor mineralokortikoid selektif sebagai dasar molekuler untuk aktivitas antifibrotik enon yang lebih halus. Hipertensi 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S dkk. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan nonsteroid menyebabkan perbedaan ekspresi gen jantung pada hipertrofi jantung yang diinduksi oleh tekanan berlebihan. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Penekanan glomerulonefritis tikus progresif cepat dengan antagonis reseptor mineralokortikoid non-steroid BR-4628. PLoS Satu 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, dkk. Sebuah studi terkontrol acak dari enone yang lebih halus vs. eplerenone pada pasien dengan gagal jantung kronis yang memburuk dan diabetes melitus dan/atau penyakit ginjal kronis. Hati Eur J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P dkk. Keamanan dan tolerabilitas antagonis reseptor mineralokortikoid nonsteroid baru BAY 94-8862 pada pasien dengan gagal jantung kronis dan penyakit ginjal kronis ringan atau sedang: uji coba acak, tersamar ganda. Hati Eur J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD dkk. Antagonis aldosteron untuk mencegah perkembangan penyakit ginjal kronis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 and Amer Joseph14; atas nama Penyidik ​​FIDELO-DKD dan FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center dan Universitas Indiana, Indianapolis, IN, AS,

2 Department of Cardiology (CVK) and Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies, German Centre for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Jerman,

3 Departemen Kedokteran, Kedokteran Universitas Chicago, Chicago, IL, AS,

4 Universitas Nasional dan Kapodistrian Athena, Fakultas Kedokteran, Departemen Kardiologi, Rumah Sakit Universitas Attikon, Athena, Yunani,

5 Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Michigan, Ann Arbor, MI, AS,

6 Pusat Diabetes Steno Kopenhagen, Gentofte, Denmark,

7 Departemen Kedokteran Klinis, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen, Denmark,

8 Laboratorium Terjemahan Kardiorenal dan Unit Hipertensi, Institute of Research imas12, Madrid, Spanyol,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spanyol,

10 Fakultas Ilmu Keolahragaan, Universitas Eropa Madrid, Madrid, Spanyol,

11 Penelitian dan Pengembangan, Wawasan Statistik dan Data, Bayer AG, Berlin, Jerman,

12 Penelitian dan Pengembangan, Penelitian Praklinis Kardiovaskular, Bayer AG, Wuppertal, Jerman,

13 Penelitian dan Pengembangan, Operasi Pengembangan Klinis, Bayer AG, Wuppertal, Jerman

14 Perkembangan Klinis Kardiologi dan Nefrologi, Bayer AG, Berlin, Jerman