Bagian 3: Tanda Tangan Genetik Yang Berbeda Dari Daerah Kortikal Dan Subkortikal Yang Berhubungan Dengan Memori Manusia

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Pls klik di sini untuk bagian 2

Penilaian kinerja kerangka kerja

Jika pendekatan tanpa pengawasan kami valid, untukPenyimpanananalisis kami berharap bahwa gen memori harus memiliki nilai korelasi yang lebih tinggi dariPenyimpanananalisis dibandingkan dengan analisis motorik (yaitu, pemeriksaan kewarasan; Gambar. 1G, 6). Selanjutnya, di-10 gen memori teratas, kami mengharapkan lebih banyakPenyimpanangen dalam analisis memori daripada yang diharapkan secara kebetulan (yaitu, signifikansi statistik; Tabel 5,6), dan yang kami temukan lebih banyakPenyimpanangen dari gen fungsi motorik (yaitu, metode presisi; Gambar. 7).

Gambar 6. Perbedaan nilai korelasi bootstrap untuk semua kandidat gen kortikal dan subkortikalPenyimpanandan analisis motorik. Untuk gen memori yang diberikan, kami menghitung perbedaan antara memori dan analisis motor nilai r dengan mengurangkan motor r dari memori r. jikaPenyimpananr negatif, kami mengambil selisih negatif (untuk mendapatkan nilai positif). Begitu juga sebaliknya untuk gen motorik. Untuk setiap fungsi kognitif, kami mengambil sampel jumlah gen yang digunakan ke angka terendah untuk menghitung perbedaan rata-rata bootstrap (231Penyimpanangen dan 146 gen motorik, masing-masing, 10,000 iterasi). Jika persentil ke-95 tidak tumpang tindih dengan garis dasar nol, perbedaan bootstrap dianggap signifikan (p 0.05). Perhatikan bahwa untuk analisis kortikal motorik, tidak ada gen berkorelasi negatif yang bertahan dari ambang batas dan dengan demikian tidak ada daftar gen kortikal motorik (–) yang ditampilkan di sini. Lihat Gambar Data Diperluas 6-1 untuk daftar lengkap perbedaan nilai korelasi untuk gen yang digunakan dalam analisis bootstrap. menunjukkan p 0,05.

Menggunakan nilai korelasi gen kandidat, kami menunjukkan bahwaPenyimpanangen menunjukkan perbedaan positif yang signifikan antaraPenyimpanannilai r analisis dan nilai r analisis motorik, karena persentil ke-95 (kumis) tidak tumpang tindih dengan nol (Gbr. 6; semua nilai korelasi gen yang digunakan dalam analisis bootstrap dalam Extended Data Fig. 6-1). Dengan demikian, pendekatan kami berjalan seperti yang diharapkan.

Kami menemukan bahwa metode ini sangat efektif. Untuk semuaPenyimpanandaftar gen kortikal dan subkortikal, kemungkinan memperoleh jumlah gen memori yang diamati secara signifikan di atas peluang (Tabel 5; daftar lengkap gen terkait memori dan fungsi motorik yang merupakan peluang peluang di Extended DataTable 5-1) . Demikian pula, untuk semua daftar gen kortikal dan subkortikal motorik, kemungkinan penurunan jumlah gen motorik yang diamati juga sangat signifikan.

Menggunakan fungsi gen diduga yang disimpulkan dari tinjauan literatur, kami juga menemukan bahwa metode tersebut memiliki presisi tinggi, karena perbedaan dalam skor presisi daftar gen kandidat-10 teratas adalah non-negatif [kecuali untuk subkorteks motorik (–) , Gambar 7; perhitungan nilai presisi pada Gambar Extended Data. 7-1]. Hasil ini menunjukkan bahwa metode ini valid dan spesifik dalam mengidentifikasi gen yang terkait denganPenyimpanandan fungsi motorik.

Cistanche dapat meningkatkan daya ingat

Diskusi

Secara bersama-sama, hasil kami menunjukkan bahwa daerah kortikal dan subkortikal yang terlibat dalam humanPenyimpananmemiliki tanda genetik yang berbeda. Tanda tangan genetik ini sesuai dengan penelitian sebelumnya pada model memori hewan dan tidak dapat dipisahkan dari kontrol fungsi motorik. Dengan demikian, kami menunjukkan bahwa kesamaan yang kuat antara pola spasial transkriptom otak manusia dan peta memori neuroimaging fungsional dapat dimanfaatkan untuk menyoroti kandidat proses biologis dan gen yang terkait dengan manusia.Penyimpananuntuk penyelidikan eksperimental masa depan. Ini dapat berkontribusi pada pengetahuan kita tentang perbedaan fungsional daerah kortikal dan subkortikal dalam fungsi memori manusia yang sehat danPenyimpanangangguan.

Saat ini, manusiaPenyimpananbukti umumnya berasal dari metode non-invasif populer seperti GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007), yang mengidentifikasi hubungan antara varian gen dan kognisi (Heck et al., 2014). Namun, GWAS mengabaikan ekspresi gen yang terdistribusi secara spasial di otak dengan hanya menganalisis varian gen tentang otak atau ukuran perilaku (Hawrylycz et al., 2012; Mahfouz et al., 2017). Pendekatan kami bergantung pada pola spasial ekspresi gen dan mengidentifikasi profil genetik yang terkait dengan manusiaPenyimpanan. Yang terpenting, pendekatan tanpa pengawasan kami adalah serbaguna karena dapat mengungkapkan wawasan yang belum pernah terjadi sebelumnya ke dalam fungsi kognitif manusia yang menarik, misalnya, pengambilan keputusan. Wawasan ini mungkin sangat berguna dalam kasus fungsi yang relevan secara klinis tetapi dengan dasar genetik yang kurang dipahami, misalnya, perhatian (ADHD) dan bahasa (disleksia).

Untuk mengidentifikasi manusia umumPenyimpanangen yang berfungsi di seluruh otak, kami membandingkan perbedaan dan tumpang tindih antara gen memori kortikal dan subkortikal (Gbr. 1). Secara khusus, perbandingan yang tumpang tindih ini didukung oleh keberadaan gen yang mendasariPenyimpananberfungsi secara keseluruhan, seperti dalam kasus gen dini yang diekspresikan secara neuronal (IEG) yang terlibat dalam fungsi memori (Gallo et al., 2018). IEG adalah kelas gen yang luas yang diekspresikan secara cepat dan sementara sebagai respons terhadap sejumlah besar rangsangan seluler. Dari IEG spesifik neuron, c-fos, Egr1, dan arc secara luas terkait dengan berbagai aspekPenyimpanandi kedua area kortikal dan subkortikal. Misalnya, blokade c-Fos hipokampus berdampak negatif pada memori jangka panjang spasial (Kemp et al., 2013), dan blokadenya di hipokampus atau korteks retrosplenial menginduksi defisit dalam konsolidasi memori ketakutan (Katche et al., 2010; Katche dan Medina, 2017). Gen tersebut relevan untuk subtipe memori yang berbeda di kedua area kortikal dan subkortikal, yang kami sebut umum otak utuh.Penyimpanangen.

Jika ada jenderal seperti ituPenyimpanangen yang berfungsi dalamPenyimpananmencakup seluruh otak, baik analisis kortikal dan sub-kortikal harus menunjukkan gen yang tumpang tindih. Kami menemukan bahwa daerah kortikal dan subkortikal memiliki sebagian besar profil genetik yang berbeda, seperti yang diidentifikasi oleh korelasi spasial gen-fungsional (Gbr. 5). Tidak ada tumpang tindih di bagian atas-10 gen memori kortikal dan subkortikal, dengan beberapa tumpang tindih untukPenyimpanangen (9,6 persen dari 1397 gen) dan set gen proses biologis (2,5 persen dari 118 set gen).

Pada tingkat proses biologis, kami menemukan perbedaan kortikal dan subkortikalPenyimpanan. Di korteks, set gen yang diidentifikasi termasuk regulasi epigenetik dan pensinyalan imun. Yang terakhir menerima minat baru-baru ini sebagai faktor utama dalam timbulnya dan perkembangan demensia (Litteljohn et al., 2014; Kim dan Kaang, 2017; Hammond et al., 2019). Di subkorteks, gen yang diidentifikasi terlibat dalam neurogenesis dan diferensiasi sel glial. Selanjutnya, kami mengidentifikasi set gen dengan tautan yang kurang dipahami kePenyimpanandemikian juga. Misalnya, astrosit dan oligodendrosit baru-baru ini ditemukan terlibat dalam menghubungkan homeostasis kalium yang dimediasi glial dan mielinisasi dengan defisit memori (Hertz dan Chen, 2016; Pepper et al., 2018). Masih belum jelas bagaimana oligodendrosit mielin dapat mengaktifkan plastisitas dalam memori (Pepper et al., 2018). Pekerjaan kami menunjukkan bahwa diferensiasi sel glial dapat memainkan peran pelengkap dalam fungsi memori, dan harus diselidiki lebih lanjut untuk pemahaman yang komprehensif tentang kontribusi seluler terhadap memori. Secara keseluruhan, ini mungkin menunjukkan perbedaan yang melekat dalam proses biologis yang mendukung wilayah memori kortikal dan subkortikal. Pekerjaan di masa depan dapat melihat interaksi proses ini dan memperjelas kontribusi diferensial mereka terhadap fungsi memori kortikal dan subkortikal.

Pada tingkat gen, gen yang diperkaya untuk kortikal dan subkortikalPenyimpanansama-sama berbeda. Dari gen yang diperkaya yang terkait dengan proses biologis di atas (dalam set S dan S-), sebagian kecil gen (9,6 persen, atau 135 gen) dibagi antara daerah kortikal dan subkortikal (Gbr. 5). Gen-gen ini terkait dengan kompleks Arp2/3, saluran ion bergerbang ligan GABA dan AMPA, dan lokalisasi protein yang bergantung pada SRP ke membran. Kompleks Arp2/3 diperlukan untuk pematangan duri dendritik, reseptor AMPA hipokampus dan ekstrahipokampus terlibat dalam saluran ion rangsang dalam memori, dan subunit reseptor GABA adalah bagian dari saluran ion penghambat dalam fungsi memori (Collinson et al., 2002). ; Freudenberg dkk., 2016; Spence dkk., 2016). Dengan demikian, ini merekapitulasi literatur yang diketahui dan petunjuk tentang persyaratan dasar untuk fungsi memori umum. Secara keseluruhan, ini mungkin menunjukkan perbedaan karena perbedaan kortiko-subkortikal kasar dalam profil transkriptom dan fungsi dalam fungsi memori yang sehat dan penyakit (Huber et al., 1986; Salmon dan Filoteo, 2007). Pekerjaan di masa depan dapat melihat bagaimana konvergensi dan divergensi antara profil genetik kortikal dan subkortikal dan bagaimana mereka memungkinkan fungsi spesifik kortiko-subkortikal diPenyimpanan.

Selain itu, pendekatan kami juga mengidentifikasiPenyimpanan-gen terkait dengan hubungan yang kurang dipahami denganPenyimpanan. Misalnya, gen MIS18BP1 diidentifikasi dalam subkortikalPenyimpanangen (Tabel Data yang Diperluas 2-1). Gen ini diperlukan untuk perekrutan protein sentromer ke sentromer dan memungkinkan segregasi kromosom normal selama mitosis (Moree et al., 2011). Tidak jelas apakah gen pembelahan sel tersebut berperan dalam memori di seluruh area subkortikal. Namun, gen tersebut telah dikaitkan dengan neurogenesis hipokampus, yang sangat penting untuk fungsi hipokampus dalam memori (Shin et al., 2015; Gonçalves et al., 2016). Gen yang kurang dikenal seperti itu merupakan kontribusi penting dari kerangka kerja kami, karena hubungan langsungnya dengan memori belum ditetapkan dan harus diperiksa dalam penelitian masa depan.

Analisis kami tentang ekspresi gen dan peta neuroimaging bukannya tanpa batasan. Ini termasuk ukuran sampel yang terbatas, validitas pendekatan seperti penambangan teks dengan perpustakaan GSEA dan Gene Ontology, dan resolusi spasial AHBA. Pertama, ukuran sampel donor yang terbatas dan cakupan genom yang berkurang setelah pra-pemrosesan dapat berkontribusi pada pengurangan daya, tetapi bukan ketepatan statistik, dari pendekatan kami. Meskipun peningkatan ukuran sampel di masa depan dapat mengidentifikasi lebih banyak gen menggunakan metode ini, kami menemukan hasil saat ini kuat karena hasil kami secara signifikan lebih baik daripada kebetulan (yaitu, signifikansi statistik). Lebih lanjut, gen yang diidentifikasi khusus untuk memori, seperti yang ditunjukkan oleh ketepatan kerangka kerja kami. Kedua, GSEA menggunakan perpustakaan Gene Ontology untuk mengidentifikasi set gen yang diperkaya, dan mengaitkan gen yang diperkaya ini dengan istilah ontologis perpustakaan, misalnya, plastisitas sinaptik. Kami mengakui bahwa perpustakaan Gene Ontology terus diperluas dengan upaya kurasi manual, dan dengan demikian rentan untuk dikalahkan oleh banjir temuan eksperimental baru-baru ini (Baumgartner et al., 2007; Dutkowski et al., 2013; Gaudet dan Dessi-Moz , 2017). Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa database tidak lengkap dan tidak mencerminkan semua fungsi biologis yang terkait dengan setiap gen. Hal ini dapat menyebabkan negatif palsu, di mana kita kehilangan gen yang harus dianggap diperkaya. Namun demikian, pendekatan kami menunjukkan efektivitas yang tinggi (seperti yang terlihat di atas-10Penyimpanandan gen fungsi motorik) dan hasilnya sesuai dengan literatur eksperimental yang diketahui independen dari perpustakaan ontologi. Selain itu, metode tanpa pengawasan untuk mengidentifikasi gen kandidat selalu memerlukan kurasi manual dan pemilihan gen ini untuk penyelidikan lebih lanjut. Ketiga, pendekatan ini juga dibatasi oleh resolusi spasial transkriptom otak manusia. Meskipun merupakan atlas transkripsi manusia yang paling sesuai dengan seluruh genom dan cakupan seluruh otak beresolusi tinggi, peta AHBA masih memiliki resolusi yang lebih rendah dibandingkan dengan peta pencitraan fungsional, terutama di korteks (Hawrylycz et al., 2011). Dengan demikian, kami mengharapkan presisi dan kekuatan statistik dari pendekatan kami untuk tumbuh seiring dengan peningkatan resolusi spasial dan ukuran sampel dari database AHBA. Lebih lanjut, karena translasi mRNA gen menjadi produk fungsional tunduk pada regulasi, proteom otak donor dapat saling melengkapi dalam mengidentifikasi gen yang terkait denganPenyimpanan(Lubec et al., 2003; Park et al., 2006; Sjöstedt et al., 2015).

Kesimpulan

Di sini, menggunakan atlas transkripsi otak Allen Institute dan peta neuroimaging Neurosynth, kami menunjukkan bahwa kortikal dan subkortikalPenyimpanandaerah memiliki tanda tangan genetik yang berbeda. Tanda tangan genetik ini memberikan proses biologis baru dan target molekuler untuk memahami fungsi memori manusia. Yang terpenting, kami berharap bahwa pendekatan kami yang tidak diawasi dan dipandu secara spasial dapat membantu memandu para peneliti menuju kandidat gen dan proses biologis yang produktif untuk memahami bagaimana fungsi kognitif yang kompleks sepertiPenyimpanandapat diaktifkan oleh komponen molekuler otak.