Bagian 2: Uji Coba Starmen Menunjukkan Bahwa Pengobatan Bergantian Dengan Kortikosteroid Dan Siklofosfamid Lebih Unggul Dari Pengobatan Berurutan Dengan Tacrolimus Dan Rituximab pada Nefropati Membran Primer

KlikSINIuntuk Bagian 1

DISKUSI

Studi ini gagal mendukung hipotesis bahwa terapi berurutan dengantacrolimusdanrituximablebih unggul dari perawatan bergantian siklik denganKortikosteroiddansiklofosfamiddalam menginduksi remisi persisten pada pasien dengan PMN. Faktanya, kami menemukan perawatan itu denganKortikosteroiddansiklofosfamidlebih efektif daripada perawatan berurutan dengantacrolimusdanrituximabdalam mendorong remisi. Terjadinya remisi juga lebih cepat di kortikosteroid-siklofosfamidkelompok, dengan perbedaan yang signifikan dalam jumlah remisi sudah di 3 bulan. Selain itu, sebagian besar remisi selesai dalam kelompok kortikosteroid-siklofosfamid, sedangkan sebagian besar remisi sebagian dalam kelompok tacrolimus-rituximab.

Studi sebelumnya dengan inhibitor calcineurin danrituximabtelah menunjukkan bahwa obat-obatan ini efektif dalam menginduksi remisi di PMN. Telah didalilkan bahwa efek yang menguntungkan dari inhibitor kalsineurin dalam PMN sebagian besar dapat dikaitkan dengan efeknya pada sitoskeleton podosit, menghasilkan pengurangan proteinuria nonspesifik.²³Namun, kami menemukan bahwatacrolimusmenginduksi penurunan cepat dalam tingkat anti-PLA2R, sesuai dengan penelitian sebelumnya.²⁴

Keterbatasan utama inhibitor kalsineurin adalah tingkat kekambuhan yang tinggi setelah penghentian, terjadi pada 40%-60% pasien. Dalam studi MENTOR,²⁰rituximab(1 g pada hari 1 dan 15 setelah pengacakan, dan 2 infus lainnya pada bulan 6 jika pasien belum mencapai remisi lengkap) dibandingkan dengan siklosporin yang diberikan selama 12 bulan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah remisi pada 12 bulan. Namun, proporsi yang lebih tinggi dari pasien dalam kelompok siklosporin kambuh setelah penarikan pengobatan, dan jumlah pasien dalam remisi pada 24 bulan secara signifikan lebih tinggi dalamrituximabkelompok (60% vs. 20%).

Dalam penelitian kami, jumlah remisi pada 6 bulan lebih rendah ditacrolimus-rituximabkelompok daripada diKortikosteroid-siklofosfamidkelompok.Rituximabinfus pada bulan ke-6 tidak melemahkan perbedaan tingkat remisi, meskipun jumlah remisi lengkap meningkat setelahrituximabInfus. Temuan penting adalah rendahnya jumlah kekambuhan setelahtacrolimusPenghentian. Temuan ini sesuai dengan studi observasional sebelumnya yang melaporkan efek menguntungkan darirituximab, diinfuskan pada awal penghambat kalsineurin meruncing, untuk mencegah kekambuhan pada pasien PMN yang telah merespons siklosporin atautacrolimus.¹⁵

cistanchebisamengobati penyakit ginjalmemperbaikifungsi ginjal

Patogenesis kambuh setelahtacrolimuspenghentian pmn dan mekanisme yang melaluinyarituximabdapat mencegah komplikasi ini tidak jelas. Terutamarituximabjuga efektif dalam mengurangi jumlah sindrom nefrotik yang kambuh pada penyakit ginjal lainnya, seperti penyakit perubahan minimal dan glomerulosklerosis fokal dan segmental.^25,26Dalam studi ini, rendahnya jumlah kekambuhan mengkompensasi jumlah remisi yang lebih rendah dari yang diharapkan pada 24 bulan. Akibatnya, tingkat respons akhir remisi ditacrolimus-rituximabkelompok adalah 58%, mirip dengan yang diperoleh denganrituximab-hanya dalam uji coba baru-baru ini^19,20dan lebih baik dari yang diamati setelah siklosporin atautacrolimuspenghentian tanpa cakupanrituximabInfus.^13,14,24Di sisi lain, harus dipertimbangkan bahwatacrolimus-rituximabkelompok memiliki 72% mata pelajaran laki-laki (vs. 55% dalamKortikosteroid-siklofosfamidkelompok) dan ada tren menuju tingkat anti-PLA2R yang lebih tinggi, kisaran proteinuria interquartile yang lebih tinggi, dan kisaran interquartile albumin serum yang lebih rendah dalam kelompok ini. Meskipun tidak signifikan, perbedaan-perbedaan ini pada baseline mungkin telah bias hasil menuju hasil yang lebih rendah dalamtacrolimus-rituximabkelompok.

Sejak penemuan autoantibodi anti-PLA2R sebagai pendorong patogen penyakit pada 70%-80% pasien dengan PMN, sejumlah penelitian kumulatif telah mengkonfirmasi peran penting pengukuran serial tingkat anti-PLA2R untuk memprediksi hasil klinis, untuk mengevaluasi respons terapeutik, dan untuk membantu memandu lamanya terapi imunosupresif.^2,27–31Kami menemukan bahwa kedua kortikosteroidsiklofosfamiddantacrolimus-rituximabrejimen menginduksi pengurangan yang signifikan dalam tingkat anti-PLA2R, meskipun respons imunologis terjadi lebih cepat diKortikosteroid-siklofosfamidkelompok.Siklofosfamidmenginduksi leukosit umum dan ablasi sel plasma matang, menghasilkan pengurangan yang lebih drastis dalam produksi antibodi daripada obat yang ditargetkan secara lebih khusus sepertirituximabatau inhibitor kalsineurin, dan penelitian sebelumnya telah menunjukkan efektivitas agen alkilasi dalam kasus PMN yang paling agresif.^32–34Respons imunologis dini diikuti oleh remisi klinis pada sebagian besar pasien, yang menegaskan kegunaan pemantauan anti-PLA2R untuk pengobatan penyakit yang dipersonalisasi.

Tingkat efek samping secara signifikan lebih tinggi di antara pasien yang diobati denganKortikosteroid-siklofosfamid, meskipun tidak ada perbedaan dalam jumlah efek samping yang serius. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwasiklofosfamid-terapi berbasis di PMN disertai dengan komplikasi serius yang tidak diinginkan.^35,36Namun, dosis kumulatifsiklofosfamidlebih tinggi daripada yang digunakan dalam penelitian kami. Studi observasional telah menyarankan bahwa skema nonsiklik darisiklofosfamid-perawatan berbasis, menggunakan dosis obat yang lebih rendah, dapat mencapai hasil yang memuaskan dalam PMN.³⁷Pemantauan anti-PLA2R dapat membantu mengurangi lamanya pengobatan pada pasien di mana respons imunologis yang cepat diamati. Studi retrospektif lainnya telah melaporkan hasil yang menggembirakan dengan penggunaan pulsa intravenasiklofosfamidsebagai pengganti oralsiklofosfamidpada pasien yang diobati dengan rejimen siklik bergantian dariKortikosteroiddansiklofosfamid.^38,39Di sisi lain, akan penting untuk mengeksplorasi apakah penggunaan dosis yang lebih rendah dariKortikosteroiddapat mengurangi efek samping tanpa mengurangi efektivitas pengobatan. Skema perawatan baru ini denganKortikosteroiddansiklofosfamididealnya harus dibandingkan dengan perawatan berdasarkan inhibitor kalsineurin danrituximab. Apakah pengobatan dengantacrolimusdi luar 6 bulan atau lebih tinggi dan dosis sebelumnyarituximabdapat meningkatkan tingkat remisi pada pasien yang diobati dengantacrolimus-rituximabharus dieksplorasi dalam studi masa depan.

Studi ini memiliki keterbatasan penting. Ada kurangnya kebutaan mengenai intervensi dan penilaian hasil. Ukuran sampel yang terbatas mencegah analisis oleh subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya atau analisis terperinci dari kinetika anti-PLA2R dan antibodi anti-PLA2R tidak diukur pada sejumlah pasien. Karena CD¹⁹þ Sel B tidak diukur, tidak ada informasi tentang kecukupanrituximabdosis tersedia. Namun, penelitian ini adalah head-to-head prospektif uji coba terkontrol yang membandingkan pengobatan bergantian siklik klasik denganKortikosteroiddansiklofosfamidversus alternatif terapi yang lebih baru (pengobatan berurutan dengantacrolimusdanrituximab), dengan ukuran sampel dan periode tindak lanjut yang memungkinkan kami untuk menarik kesimpulan penting tentang pengobatan PMN dalam praktik klinis sindrom nefrotik pada jumlah pasien yang jauh lebih besar daripada pengobatan dengantacrolimus-rituximab, meskipun efek samping lebih sering terjadi pada kelompok sebelumnya.

METODE

Desain studi

Uji coba multicenter, prospektif, label terbuka, acak, terkontrol ini dengan desain paralel 2-kelompok (Gambar 4) dirancang oleh para penyelidik utama dan dilakukan di 20 lokasi (19 di Spanyol, 1 di Belanda). Daftar lengkap situs studi dan penyelidik disediakan dalam materi Tambahan. Anggota komite pengarah dan komite studi lain untuk persidangan tercantum dalam materi Tambahan. Protokol studi sebelumnya diterbitkan.40 Sebuah badan pemantauan data dan keselamatan memastikan keselamatan para peserta dan integritas uji coba. Komite etik yang berwenang dengan tepat menyetujui persidangan di semua situs yang berpartisipasi. Uji coba ini terdaftar di ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Pasien

Pasien dewasa (≥18 tahun) dengan PMN yang terbukti biopsi memenuhi syarat. Semua pasien yang memenuhi syarat diikuti untuk periode observasi minimal 6 bulan. Kriteria inklusi adalah eGFR ≥45 ml/menit per 1,73 m², proteinuria rentang nefrotik (>4 g/24 jam, tanpa penurunan >50% selama periode pengamatan), dan hipoalbuminemia (≤3,5 g/dl selama periode pengamatan). Semua pasien menerima standar perawatan (terapi dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin/ penghambat reseptor angiotensin selama setidaknya 2 bulan dan tekanan darah terkontrol (≤150/90 mm Hg) selama setidaknya 3 bulan, dengan pengecualian dalam kasus intoleransi, kontraindikasi, atau tekanan darah rendah, sebelum periode skrining. Dalam kasus wanita subur, tes kehamilan urin negatif adalah wajib. Kriteria eksklusi adalah penyebab sekunder darinefropati membran(penyakit autoimun atau infeksi, neoplasma, dll.), Infeksi HIV, penyakit hati, pengobatan dengan obat investigasi lain, dugaan atau diketahui hipersensitivitas atau reaksi alergi terhadap obat-obatan dari penelitian, pengobatan sebelumnya denganKortikosteroid(3 bulan sebelum skrining), agen imunosupresif lainnya (6 bulan sebelum skrining),rituximab, atau agen biologis lainnya (2 tahun sebelum skrining), tidak bertanggung jawab terhadap imunosupresan sebelumnya, kondisi parah lainnya atau tes laboratorium abnormal dengan potensi risiko untuk hasil pasien, dan ketergantungan obat atau alkohol saat ini. Kriteria kelayakan penuh, serta kriteria inklusi dan pengecualian, disediakan dalam Metode Tambahan.

Intervensi dan tindak lanjut

Kami menggunakan algoritma penghasil angka acak dalam sistem komputer pusat untuk pengacakan sederhana, dengan rasio alokasi yang sama (1:1) untuk intervensi denganKortikosteroid-siklofosfamidatautacrolimus-rituximab. Nomor subjek diberikan secara berurutan saat setiap subjek memasuki penelitian.

DalamKortikosteroid-siklofosfamidkelompok, pasien menerima methylprednisolone pada bulan 1, 3, dan 5 (1 g intravena pada hari 1, 2, dan 3, kemudian 0,5 mg/kg/hari secara lisan dari hari ke 4 untuk hari 30). Pada bulan 2, 4, dan 6, pasien menerima oralsiklofosfamiddisesuaikan dengan usia danfungsi ginjal(1.0–2.0 mg/kg/hari selama 30 hari) (Metode Tambahan).

Cistanchejuga digunakan untuk melindungi ginjal dan meningkatkannefropati membran primer.

Dalamtacrolimus-rituximabkelompok, pasien menerima oraltacrolimus(0,05 mg/kg/hari), untuk mencapai target kadar darah 5–7 ng/ml, selama 6 bulan. Pada hari ke 180, pasien menerima intravenarituximab(1 g) dantacrolimusdosis dikurangi sebesar 25% per bulan, dengan penarikan lengkap pada akhir bulan 9 (Metode Tambahan).

Tacrolimusdosis dikurangi dalam kasus gangguan fungsi ginjal (Metode Tambahan). Untuk meminimalkan reaksi infus denganrituximab, pasien menerima 100 mg methylprednisolone, 1 g acetaminophen, dan 50 mg diphenhydramine. Kedua kelompok menerima profilaksis dengan 160/800 mg oral trimethoprim/sulfamethoxazole 3 kali seminggu selama periode pengobatan. Pasien dialihkan ke intervensi nonstudy jika kurangnya respons, dan pasien dengan kambuhnya sindrom nefrotik diklasifikasikan sebagai "tidak ada respons."

Hasil dan definisi

Hasil utama adalah remisi lengkap atau sebagian (titik akhir komposit) pada 24 bulan. Titik akhir sekunder mencakup tingkat remisi lengkap dan sebagian pada 3, 6, 12, 18, dan 24 bulan; kambuhnya sindrom nefrotik pada 6, 12, 18, dan 24 bulan; respon imunologis pada 3 sampai 24 bulan; dan persentase pasien yang bebas dari ≥50% peningkatan kreatinin serum dan dengan fungsi ginjal yang diawetkan (eGFR ≥45 ml/menit per 1,73 m2) pada 24 bulan; dan efek samping. Titik akhir keamanan adalah proporsi pasien dengan efek samping terkait obat selama penelitian dan total dosis kumulatif yang diterima dari setiap perawatan studi.

Remisi lengkap didefinisikan sebagai pengurangan proteinuria dari baseline ke nilai ≤0,3 g/24 jam ditambah fungsi ginjal yang stabil (eGFR ≥45 ml/menit per 1,73 m2); remisi parsial sebagai pengurangan proteinuria >50% dari baseline; dan nilai<3.5 g/24="" h="" plus="">fungsi ginjal(eGFR ≥45 ml/menit per 1,73 m2). Tidak ada respons yang didefinisikan sebagai pengurangan proteinuria dari<50% from="" baseline="">

Kekambuhan didefinisikan sebagai kemunculan kembali proteinuria >3,5 g/24 jam dan setidaknya ≥50% meningkat dari nilai terendah dalam 3 kunjungan berturut-turut atau lebih pada pasien dengan remisi parsial atau lengkap sebelumnya. Pasien dianggap positif untuk anti-PLA2R ketika kadar serum dasar >14 RU/ml yang diukur dengan uji imunosorben terkait enzim komersial standar41 (Euroimun, Lubeck, Jerman). Respons imunologi didefinisikan oleh tingkat anti-PLA2R ≤14 RU/ml. eGFR dihitung denganPenyakit Ginjal KronisPersamaan Kolaborasi Epidemiologi.

Cistanchedigunakan untuk menjaga kestabilanfungsi ginjaldan bantuan denganPenyakit Ginjal Kronis dan nefropati membran primer

Analisis statistik

Berdasarkan hasil penelitian sebelumnya, kami berhipotesis tingkat remisi 60% pada 2 tahun untukKortikosteroid-siklofosfamidgrup dan 85% untuktacrolimus-rituximabkelompok. Kami berencana untuk memasukkan 94 pasien, dengan asumsi kekuatan statistik 80%.

Hasil utama (remisi lengkap/sebagian pada 24 bulan), dianalisis dengan analisis niat untuk mengobati dan per protokol yang memperkirakan RR dengan 95% CI dan dibandingkan dengan tes tepat Pearson c2 atau Fisher. Bahaya untuk remisi lengkap atau sebagian pada 3, 6, 12, dan 18 bulan juga diperkirakan untuk evaluasi tujuan sekunder. Analisis subkelompok dari hasil utama dilakukan untuk menentukan apakah perbedaan antara perawatan bervariasi sesuai dengan subkelompok karakteristik dasar: jenis kelamin, usia, albumin, proteinuria, kreatinin, eGFR, dan anti-PLA2R. Rasio risiko dan nilai P interaksi 2 sisi dihitung dengan menggunakan model regresi Poisson multivariat yang dimodifikasi (regresi Poisson dengan varians kesalahan yang kuat)

Untuk hasil sekunder, perbedaan antara 2 kelompok dalam variabel kontinu dianalisis dengan uji t Siswa yang tidak berpasangan, atau variabel kategoris dianalisis dengan kemungkinan c2 atau fisher exact test yang sesuai.

Data longitudinal, seperti albumin serum, kreatinin serum, eGFR, dan tindakan berulang lainnya, dari pengacakan hingga bulan 3, 6, 9, 12, 18, dan 24 dianalisis dengan menggunakan model campuran linier multivariat. Model-model termasuk waktu,

pengobatan, dan interaksinya sebagai efek tetap dan subjek sebagai efek acak, dengan matriks kovarians yang tidak terstruktur. Kadar proteinuria dan anti PLA2R dianalisis sebagai rentang median dan interkuartil.

Analisis waktu-ke-peristiwa (waktu untuk remisi, waktu untuk sindrom nefrotik kambuh) dilakukan dengan menggunakan kurva Kaplan-Meier, uji log-rank, dan model regresi bahaya proporsional Cox. Pasien-pasien yang keluar dari penelitian tanpa mencapai hasil utama disensor.

Untuk menguji asumsi bahaya proporsional, kovariat yang bergantung pada waktu didefinisikan sebagai interaksi dari variabel waktu dan kovariat yang dimaksud. Asumsi bahaya proporsional diterima sebagai masuk akal ketika signifikansi koefisien kovariat yang bergantung pada waktu secara statistik signifikan. Faktor dasar yang terkait dengan hasil utama ditentukan dengan penggunaan model regresi bahaya proporsional Cox. Besarnya asosiasi dilaporkan sebagai rasio bahaya dengan 95% CI.

Penjelasan terperinci tentang metode statistik disediakan dalam Metode Tambahan. Semua analisis statistik dilakukan oleh ahli statistik yang dibutakan untuk kelompok perlakuan dan menggunakan Stata 15 dan SPSS 25.

Cistanchedapat menghindarinefropati membran primer.

LAMPIRAN

Penyelidik STARMEN

Spanyol. Rumah Sakit Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Rumah Sakit Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Rumah Sakit Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Rumah Sakit Umum Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Rumah Sakit Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Rumah Sakit Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Rumah Sakit Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Rumah Sakit Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Klinik Rumah Sakit, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Rumah Sakit Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Rumah Sakit Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Rumah Sakit Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Rumah Sakit Jerman Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Rumah Sakit San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Rumah Sakit Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Rumah Sakit Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Rumah Sakit Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Rumah Sakit Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Rumah Sakit Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Rumah Sakit Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Rumah Sakit Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Rumah Sakit del Henares: Vicente Paraíso; Rumah Sakit Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Belanda. Pusat Medis Universitas Radboud, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

PENGUNGKAPAN

GL telah menerima biaya royalti dari Euroimun. MP telah menerima biaya konsultasi dan pembicara dari Otsuka, Alexion, Fresenius, dan Retrophin dan hibah penelitian dari Alexion. Semua penulis lain menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.

BERBAGI DATA

Data dari uji coba STARMEN, termasuk data tingkat pasien, dapat dibuat perjanjian berbagi data. Silakan hubungi penulis terkait untuk berbagi data.

PENGAKUAN

Pekerjaan dalam penelitian ini didukung oleh Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) hibah PI13/02495 dan ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT), dan Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Lembaga pendanaan tidak memiliki partisipasi dalam salah satu fase penelitian. GL menerima hibah dari Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, hibah MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future" Laboratory of Excellence SIGNALIFE, jaringan untuk inovasi pada jalur transduksi sinyal dalam ilmu kehidupan (ANR-11-LABX-0028-01) dengan beasiswa Ph.D. yang dialokasikan untuk JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01), dan Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193, dan FDT201805005509 [ke GL dan JJ]).

Kami berterima kasih kepada staf uji coba di semua lokasi yang berpartisipasi dan pasien yang berpartisipasi dalam uji coba.

KONTRIBUSI PENULIS

GF-J, JR-R, GL, PR, JW, dan MP menyusun naskah tersebut. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Je, Segarra, PR, JW, dan MP berpartisipasi dalam pengumpulan data.

FC-F melakukan analisis statistik dan berkontribusi pada penulisan naskah. Semua penulis menyetujui isi naskah, meninjau draf, dan menyetujui versi final.

BAHAN TAMBAHAN

File Tambahan (PDF)

Penyidik dan Anggota Komite. Metode Tambahan.

Tabel S1. Analisis sensitivitas menurut kepositifan anti-PLA2R.

Tabel S2. Analisis sensitivitas pada pasien dengan atau tanpa penentuan anti-PLA2R pada awalnya.

Tabel S3. Dosis rata-rata dan rata-rata kadar darahtacrolimusdalamtacrolimus-rituximabkelompok.

Tabel S4. Karakteristik dasar pasien yang mencapai remisi lengkap atau sebagian setiap saat dari penelitian dan pasien nonresponder.

Tabel S5. Proteinuria dan albumin serum berdasarkan kelompok dan waktu dari pengacakan.

Tabel S6. Kreatinin serum dan eGFR berdasarkan kelompok dan waktu dari pengacakan.

Tabel S7. Evolusi anti-PLA2R dan pengembangan respons imunologi pada pasien nonresponder.

Tabel S8. Evolusi proteinuria dan anti-PLA2R pada pasien yang mengalami kekambuhan.

Gambar S1. Analisis subkelompok dari hasil komposit primer (remisi lengkap/parsial) pada 24 bulan oleh karakteristik pasien yang tidak ditentukan sebelumnya pada awalnya.

Daftar Periksa PERMAISURI.

REFERENSI

1. Couser W.Nefropati membran primer. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983–997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, dkk. Reseptor fosfolipase tipe-M A2 sebagai antigen target dalam idiopatiknefropati membran. N Engl J Med. 2009;361:11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Patogenesis molekuler darinefropati membran. Annu Wahyu Pathol. 2020;15:287–313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, dkk. Trombospondin tipe-1 domain-yang mengandung 7A dalam idiopatiknefropati membran. N Engl J Med. 2014;371:2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, dkk. Remisi spontan sindrom nefrotik pada membran idiopatiknefropati. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Pengobatan membran idiopatiknefropati. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Pengobatan membran idiopatiknefropati. Nat Wahyu Nephrol. 2013;9:443–458.

8. Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) Glomerulonefritis Kelompok Kerja. Pedoman praktik klinis KDIGO untuk glomerulonefritis. Ginjal Int Suppl. 2012;2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, dkk. Uji coba acak methylprednisolone dan chlorambucil dalam idiopatikMembrannefropati. N Engl J Med. 1989;320:8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, dkk. Tindak lanjut 10 tahun dari studi acak dengan methylprednisolone dan chlorambucil diMembrannefropati. Ginjal Int. 1995;48:1600–1604.

dan lain-lain.