Kontak:{0}}/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klik di sini untuk Bagian 1

Ekspresi CD30 dan OX40 sangat diperlukan untuk proliferasi sel CD4 plus T yang memediasi penyakit. Sel CD90.2 CD30OX40 menunjukkan penurunan yang signifikan dalam proliferasi (Gambar 4p dan q) dan aktivasi (Gambar 4r dan s). Proliferasi sel CD30OX40- CD4 plus T yang distimulasi dengan Concanavalin A (Gambar 6a dan b) atau phytohemagglutinin (data tidak ditampilkan) sama-sama berkurang sebesar 50 persen dibandingkan dengan CD4 plus sel T dari WTmice, meskipun perbedaan ini tidak mencapai signifikansi statistik karena beberapa outlier. Kepositifan untuk caspase3 yang terbelah dalam kelenjar getah bening sebanding dengan sel CD4 plus T pada tikus WT dan CD30OX40~ sehat dan nefritik (Gambar 6c). Ki-67 jarang pada tikus CD4 plus T; namun, sel WT dan CD30OX40-r mereka yang sehat diucapkan positif Ki-67 di kelenjar getah bening tikus WT nefritik (Gambar 6d). Kelenjar getah bening dari CD30OX nefritik 40-/ tikus memiliki pola pewarnaan yang sebanding dengan tikus sehat (Gambar 6d). CD30OX40-/- tikus nefritik menunjukkan persentase proliferasi Ki-67 yang lebih rendah ditambah sel memori pusat, sel T efektor, dan Treg (Gambar 6e) di kelenjar getah bening.

Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal

Pengobatan dengan antibodi CD30LcOX40L memperbaiki indeks NTS

Potensi terapeutik dari penargetan CD30 dan OX40 dievaluasi dengan merawat tikus dengan antibodi aCD30LxOX40L, aCD30L, atau aOX40L mulai 3 hari sebelum induksi NTS. Ada penurunan albuminuria (Gambar 7a), skor PAS, skor bulan sabit, dan cetakan tubular (Gambar 7b,c, dan e) pada tikus yang diobati dengan antibodi xCD30LaOX40L dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan isotipe (Gambar 7a dan b). Kami menemukan penurunan yang signifikan dari skor trombi intraluminal (Gambar 7d) dan skor cedera tubular akut (Gambar 7f) pada tikus yang sebelumnya diobati dengan antibodi xCD30LaOX40L dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan isotipe, sedangkan tidak ada efek yang diamati setelah satu blokade ligan.Ginjal-infiltrasi sel CD4 plus T dan neutrofil (Gambar 7g, h, dan j) secara signifikan menurun pada tikus yang diobati dengan antibodi aCD30LxOX40L. Tidak ada perubahan jumlahginjal-infiltrasi sel CD8 plus T dan CD68 plus makrofag (Gambar 7i dan k) terdeteksi.

Jika pengobatan dengan antibodi xCD30LxOX40L dimulai 3 hari setelah penyakit mapan, albuminuria dan skor PAS glomerulus cenderung menurun, tetapi tidak ada perbedaan dalam serum BUN yang terdeteksi (Gambar 7A-C Tambahan). Di sini, infiltrasi sel CD4 plus T ginjal dan neutrofil juga menurun secara signifikan (Gambar Tambahan S7F). Tidak ada perbedaan dalam jumlah total CD4 plus sel T dalam darah tepi tikus yang diobati dengan antibodi kontrol isotipe atau antibodi aCD30LaOX40L (Gambar 7G Tambahan) atau dalam ekspresi CD44 dan CD62L dalam sel CD4 plus T di kelenjar getah bening (Tambahan Gambar 6H). Juga, Treg ditemukan dalam jumlah yang sebanding di kedua kelompok (data tidak ditampilkan). Penanda Th1, Th17, dan Treg pada tingkat mRNA sebanding pada kelenjar getah bening tikus yang diobati dengan antibodi kontrol isotipe atau anti-bodi xCD30LaOX40L (Gambar Tambahan S7I). Ketika sel limpa tikus nefritik yang diobati dengan antibodi aCD30LxOX40L distimulasi kembali dengan IgG kelinci, bagaimanapun, kapasitas proliferasi CD4 plus sel T yang berkurang secara signifikan ditemukan dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan isotipe, tanpa terpengaruh apoptosis (Gambar 7). Tidak ada perbedaan titer C3 yang terdeteksi padaginjalslide, dan tidak ada perbedaan pada IgG anti-kelinci tikus yang terdeteksi dalam serum tikus yang diobati dengan xCD30LoOX4OL mulai 3 hari setelah induksi NTS dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan kontrol isotipe (Gambar Tambahan S7D dan E).

DISKUSI

Dalam penelitian ini, kami menunjukkan kontribusi signifikan dari pensinyalan kostimulatori melalui anggota superfamili TNF CD30 dan OX40 ke CD4 plus glomerulonefritis kompleks imun murine yang bergantung pada sel T. Kami menunjukkan bahwa blokade preemptive ligan CD30 dan OX40 secara signifikan memperbaiki penyakit dengan induksi toleransi perifer melalui pengurangan proliferasi sel T CD4 plus efektor yang menonjol dan migrasi yang dimediasi CCR{10}}yang rusak dari sel Th17 keginjal.

Berdasarkan pengetahuan saat ini tentang keterlibatan CD30 dan OX40 dalam autoimunitas, derajat kami memeriksa apakah reseptor ini terlibat dalam patogenesis NTS. CD30 dan OX40 diregulasi pada sel T pada pertemuan antigen. Ekspresi CD30 dan OX40, serta CD30L dan OX40L, meningkat pada sel CD4 plus T dalam model NTS kami, yang juga telah ditemukan sebelumnya pada pasien SLE.16-20 CD30 dan OX40 meningkat paling nyata pada sel Th17 dan Treg, sedangkan CD30L meningkat pada Treg dan OX40L menunjukkan peningkatan ekspresi pada keduanya. Menariknya, ligan CD30L dan OX40L diturunkan regulasinya pada sel dendritik, neutrofil, dan monosit selama perjalanan NTS selanjutnya. Kami berhipotesis bahwa downregulasi ini terjadi secara berlawanan setelah aktivasi yang berkepanjangan.

CD30OX40-/tikus ditemukan sepenuhnya terlindungi dari penyakit, sedangkan fenotipe NTS pada CD30~dan OX40 sebanding dengan kontrol WT. Baik tikus CD30OX40-/- sehat maupun tikus knockout tunggal tidak menunjukkan perubahan fenotipe leukosit atau perubahan jumlah sel relatif pada organ limfoid sekunder.

Subpopulasi CD4 plus sel T yang berbeda, seperti sel Th1 dan Th17, telah terbukti mempengaruhi NTS secara kritis melalui perekrutan makrofag dan neutrofil.28,5

Gambar 4| CD30OX40-/mice menunjukkan cacat perdagangan sel 17 (Th17) Thelper. Setelah transfer adopsi sel T CD4* dari tikus tipe liar CD90.1 (W) dan tikus CD90.2 CD30OX407 dalam rasio 1:1 di Rag1mice (n =5 tikus), tikus menjadi sasaran nefritis serum nefrotoksik dan ditindaklanjuti selama 4 hari. (ac) Persentase sel Thelper 1 (Th1), (df) sel T helper 2 (Th2), dan (g -iTh17 sel baik CD90.1 WT atau CD90.2 CD30OX40-/tikus dievaluasi dalam (a,b,de,g,h) limpa (c,f,i) danginjal. Ekspresi reseptor kemokin (k) Kemokin CXC(lanjutan)

Gambar 5|Defisiensi CD30OX40 tidak mempengaruhi diferensiasi sel CD4 plus T. (a) Plot titik representatif dan (b) proporsi sel CD4 plus sel T dengan fenotipe sel T helper 17 (Th17) setelah stimulasi sel T CD4* dari tikus tipe liar (WT) dan CD30OX40~7 di bawah kondisi polarisasi Th17 (n { {13}} tikus per kelompok). (c) Plot titik representatif dan (d) proporsi sel CD4*T dengan fenotipe sel T helper 1 (Th1) setelah stimulasi sel CD4 plus T dari tikus WT dan CD30OX40~ dalam kondisi polarisasi Th1 (n {{22 }} tikus per kelompok). Semua data menunjukkan mean ± SEM dari 2 percobaan independen. Ifn, interferon;Il, interleukin.

Kami menunjukkan bahwa perlindungan dari penyakit bergantung pada CD4 plus sel T dengan menginduksi NTS di Rag1-/tikus yang dilarutkan dengan CD4 plus sel T. Jumlah sel CD4 plus yang sebanding dalam limpa kedua kelompok lebih awal setelah transfer sel T tidak termasuk rekonstitusi sel CD30OX40-- yang rusak. Selama penyakit, jumlah CD4 plus sel T berkurang secara signifikan pada limpa tikus Rag1- yang menerima CD4 plus sel T dari CD30OX40~-tikus. Rag1-/tikus menunjukkan penyakit yang lebih ringan secara signifikan setelah 14 hari ketika dilarutkan dengan CD30OX40~- CD4 plus sel T dibandingkan dengan WT CD4 plus sel T. CD30OX40-/- CD4 plus sel T (yaitu, sel memori, efektor CD4 plus sel T, dan Treg) ditemukan memiliki kapasitas proliferasi yang berkurang baik in vitro dan in vivo di kelenjar getah bening.

Respon imun yang memadai saat menghadapi antigen membutuhkan proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel T yang cepat. Proliferasi sel T pada organ limfoid sekunder tidak hanya terkait dengan respons yang ditujukan terhadap antigen, tetapi mungkin juga mendukung autoimunitas ketika proliferasi homeostatik terjadi.ginjal-infiltrasi sel T, makrofag, dan neutrofil berkurang pada CD30OX40-/tikus yang dikenai NTS, total seluleritas pada kelenjar getah bening stabil. Namun, pro-liferasi sel T di kelenjar getah bening tikus CD30OX nefritik 40- berkurang ke tingkat tikus WT yang sehat, menunjukkan potensi pengurangan klon sel T patogen sambil mempertahankan kondisi kondisi mapan. Dengan demikian, cacat pada repertoar sel-T sebagai penyebab berkurangnyaginjalinfiltrasi sel CD4 plus dikeluarkan.

Meskipun pensinyalan melalui CD30 dan OX40 telah dihubungkan dengan diferensiasi sel T,8 hilangnya CD30 dan OX40—di tangan kami—tidak secara negatif mempengaruhi potensi sel CD4 plus T untuk berdiferensiasi menjadi fenotipe Th1 atau Th17 dalam kondisi polarisasi di vitro. Namun,

data tentang peran OX40 untuk promosi Th17 tampaknya dikotomis.38,40

Sejalan dengan data in vitro kami, sel CD90.2 CD30OX40-- yang ditransfer secara adopsi menunjukkan peningkatan persentase sel Th1, Th2, dan Th17 dalam limpa dibandingkan dengan sel CD90.1 WT. Temuan kami dapat dijelaskan dengan upregulasi kompensasi pensinyalan CD28 di bawah kondisi transfer in vitro dan adopsi nonfisiologis, di mana CD30 dan OX40 tidak tersedia pada sel CD4 plus. Dengan demikian, sel CD4 plus T yang mengekspresikan CD28 ditemukan dalam jumlah yang meningkat secara signifikan di kelenjar getah bening tikus CD30OX407/- nefritik dibandingkan dengan tikus WT. CD30OX yang ditransfer bersama40-/sel telah meningkatkan persentase sel Th1 dan Th2 diginjaldibandingkan dengan sel WT, meniru peningkatan fenotipe Th1 dan Th2 dari sel CD4 CD30OX40~ di limpa. Temuan ini sesuai dengan peningkatan ekspresi CXCR3 pada sel CD30OX40-- di limpa karena CXCR3 diketahui memediasi migrasi Th1 ke ginjal.1 CCR6 memediasi migrasi Th17 keginjal.2 Di sini, penurunan signifikan ekspresi CCR6 pada sel CD30OX40-- mengakibatkan berkurangnya migrasi sel Th17 CD30OX40- ke ginjal dan akhirnya menurunkan cedera jaringan. Namun, kita perlu mengingat bahwa jumlah absolut sel CD4 plus T yang menginfiltrasi ke dalamginjalberkurang secara besar-besaran ketika sel CD30OX40~/- ditransfer, yang menjelaskan perlindungan tikus-tikus itu bahkan

Gambar 7|Pengobatan preemptive dengan antibodi aCD30LoOX40L mengurangi kerusakan histologis dan indeks penyakit pada nefrotoksik serum nefritis (NTS). Pengobatan dengan antibodi xCD30LaOX40L dimulai 3 hari sebelum induksi NTS. ( a ) Albuminuria dievaluasi pada tikus yang diobati dengan isotipe, aCD30LxOX40L, CD30L, atau xOX40L setelah 14 hari NTS (n =5 tikus per kelompok), (b) skor asam-Schiff (PAS) periodik glomerulus, (c ) skor bulan sabit, (d) skor trombus intraluminal kapiler, (e) gips tubular, dan (f) skor cedera tubular akut dievaluasi. Jumlah (g, h) CD4 plus sel T, (i) CD8 plus sel T, (i) neutrofil, dan (k) CD68 plus makrofag dievaluasi. () Splenosit tikus nefritik yang diobati dengan antibodi aCD30L dan aOX40L (n { {18}} tikus per kelompok) atau antibodi isotipe (n =4)mulai 3 hari setelah penyakit mapan ditantang dengan lgG kelinci selama 24 jam. Persentase sel CD4 plus apoptosis akhir (annexin V propidium iodide [PI) dan sel CD4* yang berproliferasi (Ki-67) diberikan. Data menunjukkan (a,l) mean± SEM;(bg,ik) median ditunjukkan oleh garis horizontal. Data mewakili 2 eksperimen independen.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">ginjal-internasional.org.

meskipun beberapa sel infiltrasi menunjukkan fenotipe Th1 yang menonjol.

Treg membatasi NTS di kelenjar getah bening regional, 7,30 tetapi juga di dalamginjalpada fase penyakit yang berkepanjangan. Odobasic dkk. mendalilkan bahwa OX40L meningkatkan fungsi Treg di NTS. Data sebelumnya, bagaimanapun, telah lebih jauh menunjukkan bahwa bahkan tanpa adanya Treg, pembatalan gabungan sinyal CD30 dan OX40 menyelamatkan tikus dari penyakit autoimun yang mematikan. Di tangan kami, tidak ada perubahan yang ditemukan dalam persentase Treg pada tikus CD30OX40 nefritik dibandingkan dengan tikus WT, tetapi sel T efektor dan memori, serta Treg, berkembang biak lebih sedikit pada tikus CD30OX40--. Jadi, toleransi perifer, yang diinduksi dengan memblokir pensinyalan CD30 dan OX40, tampaknya diinduksi dengan memblokir klon efektor sel T patogen daripada meningkatkan jumlah Treg. Namun, percobaan lebih lanjut diperlukan untuk memeriksa apakah fungsi Treg dipengaruhi dalam pengaturan kami.

Aplikasi kombinasi preemptive antibodi penghambat xCD30L dan xOX40L pada tikus dengan NTS menunjukkan bahwa blokade jalur kostimulatori CD30 dan OX40 mengurangi ekskresi albumin ginjal dan, yang paling penting, indeks histopatologis serta infiltrasi sel CD4 plus sel T dan neutrofil ke dalamginjal. Ketika blokade antibodi gabungan dimulai 3 hari setelah onset penyakit, indeks penyakit juga berkurang, meskipun efeknya tidak begitu jelas. Jumlah CD4 darah dan sel T kelenjar getah bening tidak berbeda dalam jumlah, dan proporsi sel T efektor, sel T memori pusat, sel T memori efektor, dan sel T naif sebanding antara tikus yang diobati dan yang tidak diobati. Ini penting untuk kemungkinan aplikasi klinis di masa depan karena ini menunjukkan bahwa respon imun sistemik tidak berubah. Dengan demikian, blokade kostimulatori merupakan pilihan terapi yang menarik pada penyakit autoimun yang diperantarai sel-T. Pendekatan terapeutik ini memiliki keuntungan secara selektif memblokir ekspansi dan migrasi sel T spesifik antigen, sehingga menyebabkan toleransi terhadap antigen asing dan antigen sendiri. 4-45"

Blokade terpisah dari CD30L atau OX40L menggunakan antibodi secara preemptif di mikrofon nefritik tidak menunjukkan perbaikan yang signifikan, seperti yang terlihat dengan blokade ganda CD30L dan OX40L. Adapun peran OX40, hasil yang berbeda telah ditemukan dalam model eksperimental nefritis. Meskipun sejalan dengan temuan kami, antibodi monoklonal OX40 agonistik memperburuk penyakit ginjal pada model tikus SLE," efek perlindungan OX40L dilaporkan baru-baru ini pada glomerulonefritis bulan sabit. Dalam analogi dengan temuan sebelumnya, CD30 dan OX40 tampaknya bekerja secara sinergis di NTS kami. Namun, juga pengaturan eksperimental dan pilihan model, seperti host antiserum, waktu, dan jumlah aplikasi antibodi, mungkin berkontribusi pada hasil yang berbeda.

Studi ini mengusulkan potensi blokade gabungan jalur kostimulator CD30 dan OX40 sebagai strategi terapi baru untuk mencapai toleransi perifer dalam autoimunitas dengan mengurangi hiperproliferasi patogen pada organ limfoid sekunder dan migrasi sel Th17 yang mempromosikan penyakit. Selain itu, kemungkinan bahwa kombinasi blokade CD30 dan OX40 akan menghasilkan lebih sedikit infeksi yang mengancam jiwa daripada terapi imunosupresif tradisional.

PENYINGKAPAN

Semua penulis menyatakan tidak ada kepentingan bersaing.

UCAPAN TERIMA KASIH

Pekerjaan ini didukung oleh Dana Sains Austria untuk PE (P27537-B26) dan Bank Nasional Austria OeNB (nomor 17212 hingga KE) serta program PhD MOL MED dan MOLIN (W1241) dari Universitas Kedokteran Graz, yang didukung oleh Dana Sains Austria. KS didanai oleh hibah penelitian yang diprakarsai oleh penyelidik oleh Baxter. Abstrak visual dibuat dengan BioRender.com.

KONTRIBUSI PENULIS

KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL, dan KE merancang penelitian ini; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS, dan KE melakukan eksperimen; KA, AHK, DJC, dan KE menganalisis data; KA membuat angka; KA dan KE menyusun dan merevisi pasal tersebut; semua penulis menyetujui versi final artikel.

File Pelengkap MATERI TAMBAHAN (PDF)

Gambar S1. Ekspresi CD30, CD30L, OX40, dan OX40L di limpa, kelenjar getah bening, danginjal.

Gambar S2. Fenotipe leukosit CD sehat30-/-, OX40-/, dan CD30OX40-/-

Gambar S3. Tregs di kelenjar getah bening WT dan CD30OX40-/tikus. Gambar S4. Kemurnian sel CD4 plus T terisolasi.

Gambar S5.Rag1-tikus dilarutkan secara efisien dengan CD4 plus sel T dari tikus WT dan CD30OX40-/-.

Gambar S6.Gating strategi untuk sitometri aliran Th1 dan Th17, Gambar S7. Pengobatan dimulai dengan antibodi xCD30LxOX40L setelah penyakit mapan memperbaiki infiltrasi sel ginjal di NTS. Metode Tambahan.

REFERENSI

1. Chen L Lalat DB. Mekanisme molekuler co-stimulasi dan penghambatan sel T. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP.Blokade kostimulasi dalam autoimunitas dan transplantasi: CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H, dkk. Superfamili TNF dalam penyakit inflamasi: menerjemahkan wawasan dasar.Trends Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY, dkk. Sinergi kritis sinyal CD30 dan OX40 dalam homeostasis sel T CD4 dan kekebalan Th1 terhadap Salmonella. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM, dkk. Tikus yang kekurangan sinyal OX40 dan CD30 kekurangan respons antibodi memori karena kekurangan memori sel T CD4. J Imun. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M, dkk. Pencabutan sinyal CD30 dan OX40 mencegah penyakit autoimun pada tikus yang kekurangan FoxP3-. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.Peran anggota superfamili TNE dalam fungsi sel T dan penyakit. Nat Rev Immunol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 mengaktifkan jalur NF-kappaB kanonik dan alternatif dalam sel limfoma sel besar anaplastik. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H, dkk. Peran penting interaksi CD30 / CD3OL pada diabetes autoimun murine. Cin Exp Imunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K, dkk. Ligan CD30 adalah target untuk terapi biologis baru melawan kolitis terkait dengan respons Th17. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al.Persyaratan ekspresi CD30 pada sel T CD4 dalam patogenesis ensefalomielitis autoimun eksperimental.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G, dkk. Aktivasi OX40 memperpanjang dan memperburuk uveitis eksperimental autoimun. Investasikan Oftalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM, dkk. Molekul kostimulator OX40Lis penting untuk respon Th1 dan Th2 pada inflamasi alergi. Eur J Imunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, dkk. Penekanan arthritis autoimun pada tikus yang kekurangan interleukin-1-di mana aktivasi sel T terganggu karena rendahnya kadar ligan CD40 dan ekspresi OX40 pada sel T. Rematik Arthritis. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, dkk. Ligan OX40 merupakan penghambat selama fase efektor glomerulonefritis bulan sabit. Transplantasi Nephrol Dial. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, dkk. Kadar CD30 terlarut dalam sirkulasi, penanda sel yang memproduksi sitokin tipe Th2-, meningkat pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik dan berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, dkk. Peningkatan ekspresi gangliosida GM1 dalam CD4 perifer ditambah sel T berkorelasi dengan bentuk CD30 terlarut pada pasien lupus eritematosus sistemik. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H, dkk. Polimorfisme pada gen superfamili TNF TNFSF4 memberikan kerentanan terhadap lupus eritematosus sistemik. Nat Gen. 2008;40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B, dkk. Peningkatan ekspresi penanda kostimulator CD134 dan CD80 pada interleukin-17 yang memproduksi sel T pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik. Arthritis Res There.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, dkk. Lokalisasi glomerulus yang kuat dan selektif dari ligan CD134 dan reseptor TNF-1 pada nefritis lupus proliferatif. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Pengobatan glomerulonefritis: Apakah kita akan memiliki pilihan selain steroid dan sitotoksik?GinjalInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Komplikasi imunosupresi pada penyakit glomerulus, Clin JAm Soc Nephrol,2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, dkk. Kontribusi energi sel T untuk toleransi sel T perifer. Imunologi.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. Blokade co-stimulator sel T diginjaltransplantasi: kembali ke bangku cadangan.GinjalInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, dkk. Blokade OX40L dan respons jalan napas yang diinduksi alergen pada subjek dengan asma ringan. Clin Exp Alergi.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, dkk. Blokade ligan OX40 dan CD30 secara bersamaan membatalkan autoimunitas yang digerakkan CD4-yang terkait dengan blokade CTLA4 dan PD1 sambil mempertahankan imunitas tumor anti-CD8 yang sangat baik. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, dkk. Defisiensi CCR7 memperburuk cedera pada nefritis akut karena lokalisasi yang menyimpang dari sel T regulator.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, dkk. Sistem kekebalan tubuh danginjalpenyakit: konsep dasar dan implikasi klinis. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, dkk. Defisiensi P-selectin memperburuk glomerulonefritis eksperimental: peran protektif untuk P-selectin endotel dalam peradangan. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, dkk. CD4 plus CD25 plus sel T regulator menghambat percobaan glomerulonefritis membran basal anti-glomerulus pada tikus.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, dkk.Plasminogen dan

aktivator plasminogen melindungi terhadap cedera ginjal pada glomerulonefritis bulan sabit. J Exp Med. 1997;185:963-968.