Bagian 1: Menghubungkan Neurobiologi Cedera Otak Perkembangan: Arborisasi Neuronal Sebagai Pengatur Disfungsi Dan Target Terapi Potensial

{0}}

Klik untukBentengherbal untuk penyakit anti-Alzheimer

Pls klik di sini untuk Bagian 2

Ane Goikolea-Vives dan Helen B. Stolp *

Departemen Ilmu Biomedis Komparatif, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Korespondensi: hstolp@rvc.ac.uk

Abstrak: Gangguan perkembangan saraf dapat berasal dari kombinasi kompleks variasi genetik dan tekanan lingkungan pada proses perkembangan utama. Terlepas dari etiologi yang kompleks ini, dan susunan sindrom dan kondisi yang sama kompleksnya didiagnosis di bawah judul gangguan perkembangan saraf, ada kesamaan dalam neuropatologi dari kondisi ini yang menunjukkan mekanisme cedera dan disfungsi seluler yang tumpang tindih.sarafarborisasi adalah proses ekstensi dendrit dan akson yang penting untuk konektivitas antar neuron yang mendasari fungsi normal otak. Arborisasi yang terganggu dan pembentukan sinaps biasanya dilaporkan pada gangguan perkembangan saraf. Di sini, kami merangkum bukti untuk pemeriksaan arborist saraf yang terganggu untuk Citation: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Menghubungkan Neurobiologi Cedera Otak Perkembangan:sarafArborisasi sebagai Pengatur Disfungsi dan Target Terapi Potensial. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Editor Akademik:

Giuseppe Lazzarino

Diterima: 2 Juli 2021

Diterima: 28 Juli 2021

Diterbitkan: 30 Juli 2021

Catatan Penerbit: MDPI tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.

Hak Cipta: © 2021 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan dan

kondisi Creative Commons

Lisensi Atribusi (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

dalam kondisi ini, dengan fokus utama pada korteks dan hipokampus. Selain itu, kami mengeksplorasi mekanisme perkembangan spesifik yangsarafarborisasi diatur. Akhirnya, kami membahas regulator utama darisarafarborisasi yang dapat menghubungkan penyakit perkembangan saraf dan potensi modifikasi farmakologis arborisasi dan pembentukan koneksi sinaptik yang dapat memberikan manfaat terapeutik di masa depan.

Kata kunci: arborisasi dendritik; tulang belakang dendritik; pembentukan sinapsis; gangguan perkembangan saraf; cedera otak perinatal

1. Perkenalan

Arbors dendritik, bersama dengan duri dendritik di neuron berduri, sangat penting dalam mengatur informasi yang diterima oleh neuron dan cara informasi ini diproses dan ditindaklanjuti. Akibatnya, perubahan arborisasi dendritik, atau pembentukan duri dendritik, memiliki efek dramatis pada fungsi otak. Ini dibuktikan oleh sejumlah besar penelitian yang menghubungkan perubahan dendrit dan duri dendritik dengan tingkat keparahan gejala kognitif dan perilaku dari gangguan perkembangan saraf, neuropsikiatri, dan neurodegeneratif.

Pembentukan dendrit adalah peristiwa perkembangan yang relatif terlambat dan diperpanjang, setelah periode proliferasi yang berkepanjangan, yang mengikuti pola stereotip yang luas untuk semua neuron. Hal ini didorong oleh kombinasi proses intrinsik yang diatur secara genetik, terutama penting selama fase awal ekstensi neurit, yang kemudian secara dinamis dipengaruhi oleh banyak isyarat ekstrinsik, termasuk regulasi yang bergantung pada aktivitas [1-3]. Untuk identifikasi terapi potensial untuk memperbaiki arborisasi yang terganggu dan konektivitas pada gangguan perkembangan saraf, perlu untuk memahami konsekuensi peristiwa genetik dan lingkungan pada arborisasi dendritik, ketergantungan waktu dari gangguan ini, dan kapasitas untuk kompensasi struktural atau fungsional. sebagai bagian dari perkembangan normal. Sementara kemajuan sedang dibuat dalam pemahaman kita tentang banyak bidang ini, masih ada kekurangan gambaran umum dan integrasi informasi yang diperlukan untuk membuat kemajuan yang diperlukan dalam penemuan terapeutik. Untuk memfasilitasi kemajuan ini, kami akan meninjau hubungan antara gangguan perkembangan saraf dan perkembangan dendritik yang terganggu, dengan mempertimbangkan konsekuensi potensial dari gangguan pada fungsi jaringan saraf. Mekanisme yang mendasari perubahan dalam kepadatan dendritik dan sinaptik pada gangguan perkembangan saraf akan dieksplorasi, terutama berfokus pada mekanisme yang menunjukkan harapan untuk intervensi terapeutik.

2. Arborisasi Neuronal yang Terganggu pada Gangguan Perkembangan Saraf

sarafmorfologi merupakan penentu utamasarafkonektivitas dan fungsi otak normal [4,5]. Pola percabangan dendritik, serta kepadatan dendritik dan tulang belakang, ukuran, dan morfologi, menentukan kemanjuran transmisi input sinaptik, integrasi, dan pemrosesan [5,6]. Banyak patologi perkembangan saraf menunjukkan kelainan dendritik dan tulang belakang, diringkas dalam Gambar 1 [7-10]. Misalnya, studi post-mortem otak dari pasien autis melaporkan pengurangan kompleksitas percabangan dendritik di daerah CA1 dan CA4 hipokampus [11], pengurangan jumlah dendrit di korteks prefrontal dorsolateral [12], dan peningkatan kepadatan tulang belakang di piramidal kortikal. neuron [13]. Kelainan dendritik adalah ciri inti dari sindrom seperti sindrom Down, sindrom Rett, sindrom X rapuh, dan fenilketonuria; pasien menunjukkan penurunan jumlah dan panjang arbors dendritik serta morfologi abnormal dan jumlah duri dendritik di korteks serebral (ditinjau dalam [14]). Gangguan seperti epilepsi dan cedera otak traumatis (TBI), di mana eksitotoksisitas terlibat, juga telah dikaitkan dengan struktur dan distribusi tulang belakang dendritik yang menyimpang [15]. Laporan post-mortem dari pasien epilepsi menunjukkan penurunan kompleksitas percabangan dendritik, cabang lebih sedikit, serta penurunan kepadatan tulang belakang dan pembengkakan dendritik pada neuron piramidal kortikal lapisan III [16]. Varises dendritik dan hilangnya duri dendritik telah diamati di hipokampus pasien ini [17]. Cedera otak hipoksia/iskemik perinatal dapat mengakibatkan cacat neurologis jangka panjang atau kematian bayi baru lahir (ditinjau dalam [18]). Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa peristiwa hipoksik-iskemik menyebabkan hilangnya duri dendritik, munculnya varises dendritik, pengurangan panjang dendritik, dan percabangan dendritik pada neuron piramidal kortikal tikus [19,20] dan neuron kortikal dan subkortikal domba [21-24] .

Gambar 1. Diagram skema yang merangkum perubahan terkait penyakit pada arborisasi dendritik dan pembentukan tulang belakang. Neuron neurotipikal menguraikan percabangan kompleks dan dendrit yang panjang dan banyak. Ini juga mengembangkan duri yang relatif stabil dan matang. Individu dengan ASD sering menunjukkan berkurangnya kompleksitas percabangan dendritik dan peningkatan kehadiran duri yang belum matang / berduri dan peningkatan kepadatan tulang belakang. Neuron dari pasien sindrom X dan Rett yang rapuh telah ditemukan menunjukkan dendrit yang lebih pendek dan lebih sedikit serta duri yang panjang dan tipis secara abnormal dengan kepadatan yang meningkat. Pada pasien dengan epilepsi, neuron telah diamati untuk membentuk punjung yang lebih pendek dan kurang bercabang yang sering menunjukkan varises dan tulang belakang yang terdistorsi, dan kepadatan tulang belakang juga menurun. Neuron dari individu penderita skizofrenia menunjukkan penurunan ukuran tulang belakang dan leher tulang belakang yang abnormal, soma yang lebih kecil, dan jumlah dendrit yang berkurang. Pada subjek dengan hipoksia/iskemia atau TBI, neuron menguraikan dendrit lebih sedikit dan lebih pendek, dengan varises dan penyempitan, dan menunjukkan kepadatan tulang belakang yang berkurang dan adanya duri yang abnormal. Penurunan panjang dendritik dan percabangan serta hilangnya tulang belakang telah diamati pada neuron dari pasien dengan AD dan PD. AD—penyakit Alzheimer, ASD—gangguan spektrum autisme, PD—penyakit Parkinson, TBI—cedera otak traumatis.

3. Arborisasi Neuronal dan Pembentukan Sinaps sebagai Bagian dari Pembentukan Sirkuit Kortikal

Sirkuit kortikal paling awal pada manusia terbentuk di prelatus pada minggu ke-5 kehamilan [25-28]. Neuron dalam prelatus membuat koneksi sinaptik primitif dan sementara dengan sel-sel yang berdekatan bertindak seperti target sementara sampai neuron yang bermigrasi tiba untuk membentuk koneksi yang lebih stabil. Neuron preplate ini juga merupakan neuron pertama yang diproyeksikan di luar korteks serebral. Saat lamina kortikal berkembang, neuron menghasilkan koneksi jarak pendek dan jarak jauh untuk membuat jaringan saraf lokal dan global yang saling terkait. Proses perkembangan setelah migrasi dan diferensiasi awalnya menghasilkansarafarborisasi dan konektivitas sinaptik. Ini membutuhkan penyempurnaan, pertama oleh aktivitas spontan dan kemudian oleh aktivitas yang bergantung pada rangsangan ekstrinsik, untuk membentuk dan membangun sirkuit saraf yang matang [29]. Spontansarafaktivitas diperlukan untuk pengembangan awal konektivitas, dan mencapai korteks serebral melalui jalur thalamocortical, bahkan sebelum migrasi radial neuron kortikal telah selesai [30]. Studi mani yang dilakukan dalam sistem visual kucing prenatal menunjukkan bahwa penyumbatan pelepasan spontan potensial aksi sebelum membuka mata mengganggu percabangan terminal akson normal sel ganglion retina [31] dan neuron jalur thalamocortical, yang menyebabkan pembentukan menyimpang dari dominasi okular kolom di korteks visual primer [32]. Dalam korteks somatosensori tikus yang sedang berkembang, sebelum rangsangan sensorik dapat diterima, tidak adanya aktivitas spontan yang berasal dari talamus menghasilkan sirkuit hipereksitabilitas kortikal dan perkembangan struktur kolumnar fungsional yang menyimpang [33].

Saat otak matang dan mulai menerima input sensorik, jumlah, jenis, dan kekuatan sinapsis bervariasi sebagai akibat darisarafaktivitas. Aktivitas saraf ini tidak hanya memungkinkan penambahan informasi unik ke dalam pola saraf tetapi juga mendorong penyempurnaan sirkuit dan sangat penting dalam pengembangan sirkuit matang. Setelah lahir, morfogenesis dendritik sangat rentan terhadap input yang bergantung pada aktivitas, dan sangat penting untuk menentukansarafstruktur dendritik dan jenis koneksi yang akan dibangun [34]. Selain itu, cabang dendritik dapat merombak sebagai respons terhadap kerusakan yang disebabkan oleh cedera atau penyakit. Kapasitas untuk membentuk kembali dan beradaptasi dengan perubahan disebut plastisitas, dan telah terbukti hadir sepanjang kehidupan dewasa [35,36].

Selama 18 bulan pertama kehidupan, laju morfogenesis dendritik dan sinaptogenesis meningkat, dan proses perkembangan seperti remodeling dan pemangkasan sinaps yang bergantung pada pengalaman mendekati periode kritis di mana waktu dan laju yang salah telah diusulkan untuk mengarah pada pengembangan beberapa perkembangan saraf. gangguan [26,37,38]. Pemangkasan dendritik dan sinaptik didorong oleh interaksi neuron, mikroglia dan astrosit [39]. Pemangkasan terjadi dalam dua fase: langsung setelah lahir—anak usia dini—untuk memastikan pembentukan sirkuit sensorik yang benar; dan selama transisi dari masa kanak-kanak, remaja, dan dewasa untuk merombak sirkuit yang terlibat dalam fungsi kognitif yang lebih tinggi termasuk pengaturan diri [39,40]. Pemangkasan abnormal menyebabkan arborisasi dendritik yang menyimpang dan fungsi sinaptik.

Menariknya, tampaknya pematangan dendrit dan ekspresi gejala perilaku dari beberapa gangguan perkembangan saraf berkorelasi sementara [41]. Misalnya, gangguan spektrum autisme (ASD) onset sesuai dengan pertumbuhan dendritik dan arborisasi yang terjadi selama masa kanak-kanak [42], dan ekspresi gejala attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) pada pertengahan dan akhir masa kanak-kanak dan skizofrenia selama remaja akhir dengan pemangkasan dendritik dan sinaptik [40,41]. Patologi ASD telah dikaitkan dengan gangguan keseimbangan rangsang / penghambatan dan konektivitas abnormal dari area asosiasi tingkat tinggi [43]. Sejak ASD sering disertai dengan peningkatan ukuran otak selama 3 tahun pertama kehidupan, telah dipostulasikan bahwa itu bisa disebabkan oleh pertumbuhan berlebih dendritik atau defisiensi dalam pemangkasan dan pemeliharaan jumlah sel normal [42]. ADHD dan sindrom Tourette muncul di akhir masa kanak-kanak dan dicirikan oleh kurangnya konektivitas di sirkuit saraf yang terkait dengan pengaturan diri dan kapasitas penghambatan. Pasien dengan ADHD juga telah terbukti mencapai puncak ketebalan kortikal lebih lambat dari rekan-rekan neurotipikal mereka [44]. Onset khas skizofrenia terjadi selama masa remaja atau dewasa muda. Pada pasien skizofrenia, selama masa pubertas, penipisan kortikal terjadi lebih cepat dan meluas ke daerah tetangga dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia [45]. Alasan penipisan yang berlebihan telah diusulkan baik karena berkurangnya percabangan dendritik dan penurunan jumlah sel, atau lebih umum karena pemangkasan sinaptik yang berlebihan atau remodeling sinaptik yang tidak teratur [46,47]. Dari informasi ini, kita dapat menyimpulkan bahwa kegagalan untuk mempertahankan pematangan dendritik yang benar menyebabkan abnormalsaraffungsi dan pembentukan sirkuit, yang pada akhirnya menghasilkan pengembangan gejala perilaku atipikal yang terkait dengan gangguan perkembangan saraf. Dalam konteks ini, penting untuk sekarang mempertimbangkan waktu spesifik dari peristiwa pematangan dendritik dan mekanisme pensinyalan yang mendukungnya.

4. Garis Waktu Perkembangan dan Regulasi Arborisasi Neuronal dan Pembentukan Sinaps

Morfologi neuron dewasa dicirikan oleh banyaknya proses bercabang yang memanjang dari badan sel. Neurit ini awalnya meluas dengan cara yang sama, sebelum spesialisasi, menjadi akson dan dendrit, dengan pembentukan tulang belakang bagian dari spesialisasi dendritik akhir di neuron berduri [2,3,8]. Fase arborisasi dendritik dapat diringkas sebagai (i) pertumbuhan (ditandai dengan fase lambat awal dan pemanjangan cepat berikutnya), diikuti oleh (ii) ekstensi dan retraksi dinamis, yang mengarah ke periode akhir (iii) stabilisasi dendrit (Gambar 2 ) [2]. Selain inisaraftergantung proses, ada periode pemangkasan yang berkepanjangan yang sangat tergantung pada isyarat lingkungan (ditinjau dalam [1]). Oleh karena itu, ada elemen stereotip dari arborisasi dendritik, meskipun ada variasi dalam waktu kejadian antara jenis sel individu, daerah otak, dan spesies.

Gambar 2. Diagram skema yang merangkum kerangka waktu komparatif di mana peristiwa-peristiwa penting dalam arborisasi dendritik terjadi. Percabangan dendritik dimulai dengan pembentukan cabang primer, segera setelahsarafmigrasi ke posisi akhirnya. Proses percabangan kemudian terjadi membentuk cabang sekunder dan tersier, serta pemanjangan cabang. Selama periode ini, adalah pembentukan awal duri dendritik dan, selanjutnya, sinapsis. Reorganisasi dan stabilisasi cabang dendritik, duri, dan sinapsis terjadi relatif terlambat dalam proses perkembangan. Kerangka waktu komparatif dari peristiwa-peristiwa ini ditunjukkan untuk tikus, domba, primata non-manusia, dan otak manusia. E—hari embrio, GW—minggu kehamilan, P—hari pascakelahiran.

4.1. Perkembangan dan Waktu Pengembangan Dendrit

Data yang dikumpulkan dari banyak spesies menunjukkan pola umum ekspansi dendritik selama tahun-tahun awal kehidupan, di mana pemanjangan cabang dendritik dan peningkatan kompleksitas cabang berkorelasi dengan pembentukan sinaptik. Proses ini stabil sebelum periode reorganisasi dan pemangkasan sinaptik selama masa remaja awal ketika pola arborisasi dewasa dan konektivitas sinaptik terbentuk (lihat Gambar).2). Pola percabangan awal yang khas, divisualisasikan dengan pewarnaan Golgi, menunjukkan dendrit primer apikal tunggal bersama dengan 3-9 dendrit basal [48]. Ini meluas setelah selesainya migrasi, dengan tepi migrasi terkemuka dianggap bertransisi dari neurit apikal primer pada titik ini. Peralihan dari migrasi ke ekstensi dendritik muncul, setidaknya pada tikus, difasilitasi oleh penghilangan penghambatan Sox11 di korteks postnatal awal.49]. Akson umumnya berspesialisasi dari neurit basal, sedangkan sisanya berkontribusi pada pohon dendritik. Di otak manusia, percabangan dendritik pertama telah dilaporkan antara 16-26 minggu kehamilan, meningkat hingga 36 minggu.50,51], dan struktur dendritik yang mapan, meskipun belum sempurna, hadir pada aterm, dengan neuron kortikal 30-55 persen dari panjang maksimumnya [52]. Sebuah arborisasi didirikan serupa telah dijelaskan pada istilah untuk primata non-manusia [53]. Dalam neuron kortikal, dendrit basal tampaknya membentuk kompleksitasnya lebih awal daripada dendrit apikal, tanpa ordo cabang baru yang diidentifikasi dalam dendrit basal setelah aterm.52]. Di otak tikus, langkah-langkah ini sebagian besar terjadi pada minggu pertama pascakelahiran, dengan percabangan yang secara luas setara dengan istilah manusia, sekitar hari pascakelahiran (P)7-10 (lihat data komparatif di [49,54–56] sebagai contoh). Pada domba, hewan umum lain untuk memodelkan cedera otak perkembangan, arborisasi dendritik di dalam korteks dimulai sekitar {{0}}.7–0,85 kehamilan (lihat data di [21,23,24]).

Analisis neuron lapisan V di korteks prefrontal manusia menunjukkan bahwa ada fase cepat ekspansi dendritik dan percabangan yang berlanjut hingga usia 5 tahun.57]. Ini kemudian diikuti oleh periode panjang reorganisasi dinamis lokal dari cabang-cabang dendritik. Sebagian besar data mengenai periode reorganisasi dinamis ini berasal dari studi kultur hewan pengerat atau sel yang mengeksplorasi mekanisme molekuler yang mengatur tahapan arborisasi dendritik ini (dibahas di bawah). Sejumlah besar pekerjaan pada ikan zebra juga ada, memanfaatkan kapasitas pencitraan selang waktu yang ditingkatkan secara genetik untuk mengungkap peristiwa perkembangan tertentu. Sementara tinjauan ini berfokus terutama pada temuan dari otak mamalia, data ikan zebra merupakan tambahan penting di lapangan dan ditinjau dalam [58]. Data dari otak tikus dengan jelas menunjukkan pembentukan cabang primer oleh P10, dengan elaborasi lanjutan cabang sekunder dan tersier sampai sekitar P40 [50]. Variasi dalam arborisasi dendritik antara daerah kortikal dapat dideteksi di otak manusia neonatus, dengan korteks motorik primer muncul lebih dulu (berdasarkan identifikasi dendrit yang lebih panjang dan jumlah duri dendritik yang lebih banyak) [59]. Kepadatan sinaptik di daerah visual dan pendengaran juga tampaknya berkembang relatif awal.60]. Dalam kedua ukuran, korteks prefrontal tampaknya tertinggal dalam pematangannya, dengan cabang dendritik yang kurang kompleks.52] dan jumlah sinapsis yang berkurang di awal kehidupan [60]. Data dari otak simpanse menunjukkan pola pematangan yang serupa: neuron di korteks prefrontal terus menjadi kurang rumit sampai setelah pemangkasan remaja, meskipun mereka pada akhirnya menunjukkan lebih banyak kompleksitas dalam pola percabangannya daripada neuron di wilayah kortikal lainnya [53].

Bukti perbedaan jenis kelamin dalam arborisasi dendrit mulai berkembang, dari campuran studi in vivo dan in vitro. Studi-studi ini menunjukkan peningkatan kompleksitas yang jelas dalam arbors dendritik neuron hipokampus pada tikus jantan di P28, dibandingkan dengan rekan-rekan wanita mereka [61]. Hasil ini direplikasi di primerneuronal-glialkultur dari jaringan hipokampus P0 pada galur tikus yang sama dan tampaknya setidaknya sebagian bergantung pada estrogen [61]. Perbedaan dalam pembentukan arbors dendritik antara pria dan wanita dapat membantu menjelaskan perbedaan jenis kelamin yang dikenali dengan baik dalam presentasi dan diagnosis gangguan perkembangan saraf. Sedangkan penelitian Keil et al. (2017) menghubungkan perbedaan jenis kelamin ini dengan aktivasi reseptor estrogen [61], sebuah studi oleh Beyer dan Karolczah (2000) pada dopaminergik otak tengah tikus utamasarafbudaya menunjukkan bahwa estrogen juga dapat merangsang pertumbuhan neuron secara independen dari

reseptor estrogen, alih-alih bergantung pada fosforilasi CREB yang diturunkan dari cAMP dan PKA [62]. Selain itu, ada beberapa bukti dari penelitian tikus yang menunjukkan bahwa perbedaan jenis kelamin dalam perkembangan mikroglia (peradangan bawaan dan berikut) dapat berkontribusi pada perbedaan yang diamati dalamsarafarborisasi dan nomor sinaps [63].

4.2. Duri Dendritik dan Perkembangan Sinaptik

Duri dendritik adalah tonjolan membran mikroskopis yang terdiri dari kompartemen postsinaptik reseptif sinapsis di otak.15]. Duri mengandung neurotransmiter, neuropeptida, reseptor, molekul sinyal, saluran ion, dan protein lain yang berpartisipasi dalam transmisi sinaptik. Dendrit yang baru terbentuk tidak memiliki sinapsis dan duri. Selama spinogenesis, tonjolan dinamis seperti jari tipis bernama filopodia muncul dari punjung dendritik. Filopodia ini dapat membentuk sinapsis yang belum matang pada kontak dengan akson; sinapsis dapat terjadi di sepanjang filopodium dan pada dasarnya dan dapat menerima banyak sinapsis [64]. Saat spinogenesis berlangsung, panjang dan frekuensi filopodia berkurang, dan dendrit mulai menghasilkan duri berbentuk jamur yang tipis, gemuk, dan matang dari filopodia yang ditarik.65].

Pembentukan tulang belakang dendritik pada neuron berduri mengikuti percabangan dendritik setelah penundaan alami, dengan duri yang belum matang terdeteksi pada neuron di hippocampus manusia pada usia kehamilan 36 minggu, saat beberapa cabang dendritik hadir [50]. Pembentukan tulang belakang mungkin terjadi lebih awal di korteks, karena sinapsis dapat dideteksi sejak usia 27 minggu pasca konsepsi, berkisar antara 3-10 sinaps/100 um tergantung pada wilayah kortikal.60]. Densitas sinaptik meningkat ke puncak (~60 sinapsis/100 um) pada usia sekitar 4 tahun dan kemudian menurun selama masa remaja hingga kepadatan dewasa sekitar 35 sinapsis/100 um.60]. Di korteks tikus, duri jelas hadir dalam keadaan belum matang sebelum P10 dan tampak matang oleh P20 [54]. Sinapsis dapat dideteksi dari P5, meningkat dengan cepat ke angka stabil yang besar antara P10-17 [66]. Pola pembentukan sinaps bervariasi di seluruh otak, dimulai lebih awal di lapisan kortikal bagian dalam (V, VI) dibandingkan dengan lapisan luar (II, III), mengikuti perkembangan korteks bagian dalam ke luar.60].