Potensi Neuroprotektif Chrysin: Wawasan Mekanistik Dan Potensi Terapi Untuk Gangguan Neurologis

Kontak:{0}}/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche memiliki efek neuroprotektif yang sangat baik

1 Departemen Farmakologi dan Toksikologi, Institut Pendidikan Farmasi Nasional dan

Penelitian (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 78101, Assam, India

2Department of Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Departemen Kedokteran Nuklir, Institut Pascasarjana Ilmu Kedokteran Sanjay Gandhi (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4Departemen Kimia Biologi, Sekolah Kedokteran, Universitas Nasional dan Kapodistrian Athena,

1152 Athena, Yunani; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Universitas Monash Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaysia; yam.paudel@monash.edu Korespondensi: awanish1985@gmail.com; Tel.: plus 91-972-155-4158 atau plus 91-829-976-4600

Abstrak: Chrysin, molekul bioaktif herbal, memberikan sejumlah besar efek farmakologis, termasuk antioksidan, anti-inflamasi,pelindung saraf, dan anti kanker. Semakin banyak bukti telah menyoroti peran chrysin yang muncul dalam berbagaineurologisgangguan, termasuk penyakit Alzheimer dan Parkinson, epilepsi, multiple sclerosis, stroke iskemik, cedera otak traumatis, dan tumor otak. Berdasarkan hasil studi praklinis baru-baru ini dan bukti dari studi pada manusia, ulasan ini difokuskan pada mekanisme molekuler yang mendasarinyapelindung sarafefek chrysin di berbagaineurologispenyakit. Selain itu, tantangan potensial, dan peluang inklusi chrysin dalam repertoar neuroterapi dibahas secara kritis.

Kata kunci: krisin; antioksidan;pelindung sarafagen;neurologisgangguan; epilepsi; penyakit neurodegeneratif

1. Perkenalan

Studi Global Burden of Disease (GBD) dan sumber daya Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) melaporkan bahwa efek kesehatan secara keseluruhan darineurologisgangguan telah diremehkan. Dengan peningkatan konstan dalam usia populasi global, beban global yang bertambah darineurologisgangguan merupakan tantangan yang signifikan untuk pemeliharaan sistem perawatan kesehatan di negara berkembang dan maju. Informasi yang terbatas tersedia berkaitan dengan prevalensi, kejadian, dan beban penyakit yang terkait denganneurologisgangguan di India [1]. Selama dekade terakhir, peningkatan insidenneurologisgangguan telah mempengaruhi kualitas hidup, dengan konsekuensi sosial-ekonomi yang parah. Karena peningkatan kontribusi cedera terkait dan tidak menularneurologisgangguan, penelitian telah difokuskan pada pengembangan strategi manajemen yang sesuai. Yang paling umumneurologisgangguan termasuk stroke, epilepsi, penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), multiple sclerosis (MS), cerebral palsy, tumor otak, dan cedera otak traumatis (TBI), bertanggung jawab atas kecacatan utama di seluruh dunia [1-5 . Sebagian besar pendekatan farmakoterapi yang tersedia saat ini hanya memberikan bantuan gejala. Selain itu, efek samping terkait obat sering mempersulit manajemen dan semakin memperburuk kualitas hidup pasien ini. Oleh karena itu, dalam dekade terakhir, sebagian besar pekerjaan penelitian difokuskan untuk menemukan alternatif yang sesuai dengan profil keamanan yang lebih baik. Dalam hal ini, makanan fungsional yang diturunkan dari tumbuhan dengan berbagai macam sifat terapeutik dan keamanan telah mendapatkan perhatian yang semakin besar di antara para peneliti. Secara umum,

metabolit sekunder tanaman, termasuk alkaloid, flavonoid, saponin, terpen, dll, membawa potensi terapeutik. Flavonoid adalah molekul bioaktif, yang berasal dari berbagai sumber tumbuhan dan hewan. Ribuan flavonoid telah dilaporkan membawa spektrum manfaat kesehatan yang luas [3,4,6].

Dalam makanan manusia, flavonoid mewakili kelompok terbesar zat polifenol yang berasal dari tumbuhan. Rata-rata, konsumsi makanan flavonoid adalah sekitar 50-800 mg/hari. Seperti yang telah ditinjau secara ekstensif di tempat lain, flavonoid memberikan peran yang bermanfaat pada kesehatan karena sifat anti-oksidan, anti-inflamasi, antivirus, dan anti-karsinogenik melalui beberapa jalur sinyal seluler [7]. Makanan kaya flavonoid, seperti teh hijau, kakao, dan blueberry, memberikan efek menguntungkan melalui interaksi flavonoid dengan beberapa target molekuler. Misalnya, epigallocatechin gallate (EGCG), diasingkan dalam anggur merah, coklat, dan teh hijau, telah terbukti menghambat apoptosis neuron yang diinduksi A dan aktivitas caspase, meningkatkan kelangsungan hidup neuron di hippocampus [8]. Selain itu, diet suplemen blackberry, yang diperkaya dengan polifenol, telah dikaitkan dengan peningkatan kinerja motorik dan kognitif pada model tikus tua [9]. Di antara anggota keluarga, chrysin muncul sebagai flavonoid alami yang menjanjikan, menunjukkan serangkaian efek neuroprotektif dengan melemahkan stres oksidatif, peradangan saraf, dan apoptosis [3,6,7]. Chrysin, juga dikenal sebagai asam chrysinic, termasuk dalam kelas flavon. Hal ini terutama diperoleh dari madu, propolis, buah-buahan, dan sayuran, terutama dari tanaman Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, kopiah rawa, dan Oroxylem indicum. Ini memiliki berbagai sifat farmakologis, termasuk anti-inflamasi, anti-tumor, anti-asma, anti-hiperlipidemia, kardioprotektif,pelindung saraf,dan renoprotektif [3,8].

Meskipun ada beberapa ulasan tentang peran avonoid dalam kesehatan dan penyakit, di sini, kami terutama membahaspelindung sarafefek chrysin, khususnya dalamneurologisgangguan, berdasarkan akumulasi bukti praklinis, dan mendiskusikan potensi terapeutik yang muncul serta keterbatasan yang perlu diatasi untuk penggunaan klinis yang efektif.

cistanchedi hindi dipelindung saraf

2. Kimia dan Farmakokinetik Chrysin

Chrysin terdiri dari dua cincin yang menyatu (A dan C) yang diikat dengan cincin fenil (B) di posisi kedua cincin C. Selain itu, pada posisi 5 dan 7 dari cincin A, sebuah gugus hidroksil terpasang (Gambar 1) [3]. Polifenol tidak mudah diserap terutama dalam bentuk ester, glikosida, dan polimer. Karena penyerapannya yang rendah dan tingkat metabolisme dan eliminasi yang tinggi, mereka memiliki aktivitas intrinsik yang buruk. Polifenol terdegradasi menjadi aglikon dan berbagai asam aromatik setelah dihidrolisis oleh enzim usus. Aglikon adalah glikosida jantung, dianggap sebagai glikosida paling kuat. Flavonoid alami dimetabolisme oleh reaksi fase I dan fase II (konjugasi dengan metilasi, sulfasi, dan glukuronidasi) dan dieliminasi dari tubuh.

Untuk mengatasi manfaat farmakologis dan bioavailabilitas chrysin, perlu untuk memahami peran transporter efluks dan nasib metabolitnya. Ada tiga transporter utama untuk konjugat chrysin: (a) protein terkait resistensi multidrug (MRP2), (b) protein resistensi kanker payudara (BCRP), dan (c) kaset pengikat ATP (ABC). MRP2, juga dikenal sebagai ABCC2, adalah pengangkut penghabisan penarikan yang memberikan anion, termasuk konjugat obat dan bilirubin terkonjugasi. Hal ini terutama diekspresikan di hati, ginjal, dan plasenta. Metabolit chrysin diangkut dalam sel Caco-2 melalui MRP2 [10]. Konjugat ini dapat dihidrolisis oleh sulfatase dan glukuronida menjadi krisin setelah efluksnya ke dalam usus kecil. Studi menggunakan garis sel Caco-2 telah menunjukkan bahwa krisin memiliki sifat transpor membran yang menguntungkan [10]. Namun, sejumlah besar chrysin yang tidak berubah dalam sampel tinja menunjukkan penyerapan usus yang buruk. BCRP (juga dikenal sebagai ABCG2), pengangkut penghabisan penting dari keluarga protein ABC untuk metabolit fase 2 (konjugat chrysin), terletak di membran apikal enterosit dan hepatosit.

Penghambat anion, MK-571, telah dilaporkan mengurangi eliminasi metabolit krisin (konjugat glukuronida dan sulfat) dalam sel Caco-2, menunjukkan bahwa MRP2 dapat menghambat penghabisan konjugat krisin glukuronida dan sulfat hingga 71 persen [11]. Dosis mematikan chrysin melalui rute oral adalah 4350 mg/kg [12].

Gambar 1. Struktur kimia chrysin dan farmakofor penting untuk aktivitas anti-inflamasi dan anti-oksidan.

Keterbatasan utama chrysin adalah bioavailabilitasnya yang buruk, terutama karena metabolismenya yang tinggi. Ini dimetabolisme secara ekstensif oleh usus, hati, dan beberapa sel target, melalui konjugasi, biotransformasi, dan produksi turunan glukuronida dan sulfat. Chrysin menampilkan volume distribusi yang sangat rendah, dan bioavailabilitas oralnya sekitar {{0}}.003–0,02 persen . Kadar metabolit krisin dalam urin dan plasma—sulfonat dan glukuronida—sangat rendah, sedangkan empedu mengandung konsentrasi tertinggi [13]. Namun, upaya signifikan saat ini sedang dilakukan untuk mengatasi keterbatasan ini, dan dibahas di bawah ini.

3. Mekanisme Neuroprotektif Potensi Chrysin

Chrysin telah dilaporkan untuk mengerahkanpelindung sarafefek melalui mekanisme yang berbeda, termasuk fungsi anti-oksidan, anti-inflamasi dan anti-apoptosis, penghambatan MAO, dan sifat mimetik GABA. Itupelindung sarafmekanisme chrysin diilustrasikan pada Gambar 2 dan 3.

3.1. Chrysin sebagai Agen Anti-Oksidan

Chrysin adalah flavonoid, memiliki sistem kerangka difenil propana (C6C3C6). Dalam studi hubungan struktur-aktivitas, telah ditunjukkan bahwa kerangka difenil propana (C6C3C6) dan posisi substituen hidroksil (-OH) sangat penting untuk aktivitas anti-oksidan dan anti-inflamasi chrysin (Gambar 1). Substitusi lebih lanjut dari gugus hidroksil ini dengan gugus metoksi atau etoksi menyebabkan pengurangan aktivitas anti-oksidan dan anti-inflamasi chrysin, sementara C=C (antara posisi 2 dan 3) juga penting untuk aktivitas ini. Farmakofor penting dari chrysin dan aktivitas biologis yang sesuai diilustrasikan pada Gambar 1 [14].

Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), faktor transkripsi penting untuk memediasi efek anti-oksidan, diregulasi oleh chrysin [15]. Setelah aktivasi, Nrf2 terlepas dari Keap1 dan bermigrasi ke nukleus, di mana ia mengikat elemen respons anti-oksidan (ARE) dan mengaktifkan pemrosesan hilir heme oksigenase-1 (H2O{-1) dan NAD( P)H kuinon oksidoreduktase 1 (NQO-1) (Gambar 3). Sinyal hilir Nrf2 merangsang produksi faktor anti-oksidan (SOD, GSH, dan GST), dan dengan demikian mencegah kerusakan sel akibat stres oksidatif [15].

Mediator utama stres oksidatif melibatkan berbagai jenis spesies oksigen reaktif (ROS) [16]. Selama stres oksidatif, keseimbangan yang baik antara produksi dan pembuangan ROS terganggu, menyebabkan akumulasi ROS di dalam sel [16,17]. Peningkatan ekspresi ROS di dalam sel menyebabkan neurodegenerasi melalui peningkatan peroksidasi lipid, disfungsi mitokondria, dan aktivasi kematian sel apoptosis [18]. Chrysin mengerahkanpelindung sarafefek terutama dengan mengurangi tingkat prooksidan (ROS dan peroksidasi lipid) dan menambah faktor pertahanan antioksidan (Gambar 3) [19-23].

Gambar 2. Efek chrysin dalam jaringan pensinyalan yang terkait dengan berbagai kondisi neuropatologis.

Chrysin juga dapat secara tidak langsung mempengaruhi stres oksidatif di dalam sel dengan menginduksi ekspresi berbagai enzim antioksidan kunci (Gambar 2), termasuk superoksida dismutase (SOD), katalase (CAT), dan glutathione peroksidase (GPx) [22,24-26] . Di antara tiga isoform SOD yang ada di tubuh kita, SOD1 dan SOD3 memainkan peran paling penting dalam mekanisme pertahanan antioksidan [27,28]. SOD, CAT, dan GPx menunjukkan fungsi antioksidan dengan mengkatalisis dismutasi superoksida yang sangat reaktif menjadi hidrogen peroksida (H2O2) yang kurang reaktif, menghasilkan air dan molekul dioksigen dari H2O2, sambil menghambat peroksidasi lipid [25,28-30]. Glutathione (GSH), sebuah tripeptida yang melimpah di sitosol dan organel sel, dioksidasi menjadi glutathione disulfide (GSSG), dan interkonversi GSH-GSSG-GSH yang cepat mempertahankan keseimbangan redoks seluler [31]. Chrysin telah terbukti menginduksi ekspresi GSH, sehingga mengurangi stres oksidatif [32].

Gambar 3. Modulasi jalur NRF-2 dan NF-KB oleh chrysin. ROS/RNS memediasi perubahan pensinyalan NRF-2 dan interkoneksi dengan jalur pensinyalan NF-KB. Pensinyalan NRF-2 mengaktifkan ekspresi protein antioksidan yaitu, heme oksigenase-1 (H2O-1), NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO-1), dan Glutamat -sistein ligase catalytic subunit (GCLC, enzim pembatas kecepatan untuk sintesis glutathione). Degradasi heme menghasilkan karbon monoksida (CO), yang menekan aktivasi NF-KB yang sensitif terhadap redoks. Tempat kerja chrysin yang masuk akal diilustrasikan.

3.2. Chrysin sebagai Agen Anti-Peradangan

Peradangan adalah respons alami tubuh terhadap cedera, infeksi, atau trauma. Setelah induksi, itu mengarah ke kaskade reaksi yang pada akhirnya menghilangkan patogen yang menyerang dan memulai proses penyembuhan luka bersama dengan angiogenesis [33]. Langkah kunci pertama dalam peradangan saraf adalah aktivasi sel mikroglia [34]. Aktivasi mikroglia terjadi terutama melalui aktivasi c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan faktor nuklear kappa light chain-enhancer dari jalur pensinyalan sel B teraktivasi (NF-KB) [35]. Pensinyalan NF-KB dapat diperburuk oleh molekul pola molekul terkait patogen (PAMP)/pola molekul terkait kerusakan (DAMP) melalui reseptor seperti Toll (TLR) dan reseptor untuk produk akhir terglikasi lanjutan (RAGE) [36]. Jalur efektor hilir NF-KB termasuk iNOS, siklooksigenase-2 (COX-2), dan berbagai sitokin pro-inflamasi [37,38]. Peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi (IL-1, TNF-, dan prostaglandin) telah terbukti merusak sawar darah otak (BBB) ​​dan menginduksi apoptosis pada sel saraf [39,40]. Deteksi DAMPs dan PAMPs oleh reseptor pengenalan pola (PRRs) seperti NLRP menginduksi pembentukan agregat protein, akhirnya mengarah pada pembentukan inflamosom (Gambar 2) [41]. Inamosom selanjutnya menginduksi sekresi sitokin pro-inflamasi, seperti IL-1 , IL-18, dan pyroptosis, yang menyebabkan respons sel inflamasi yang parah [42,43].

Aktivitas anti-inflamasi chrysin terbukti bermanfaatpelindung sarafsetelah iskemia serebral melalui modulasi reseptor estrogen [44]. Chrysin juga telah dilaporkan memodulasi ekspresi JNK dan NF-KB dan dengan demikian membatasi perkembangan peradangan saraf [35,45-47]. Telah ditunjukkan untuk memodulasi ekspresi NF-KB melalui jalur PI3K/AKT/mTOR dan NLRP3 dan untuk membatalkan peradangan saraf [45,48-50]. Chrysin juga dapat menghambat peradangan saraf melalui mitigasi pembentukan inflamasi dengan melemahkan jalur pensinyalan NLRP3 [48,49]. Di sisi lain, chrysin secara langsung mengurangi sitokin pro-inflamasi (IL-1 , TNF- , dan prostaglandin) dan mengerahkanpelindung sarafefek [46,47,51].

3.3. Chrysin sebagai Agen Anti-Apoptosis

Apoptosis merupakan proses kematian sel yang alami, diperantarai oleh dua mekanisme, yaitu jalur ekstrinsik dan intrinsik (Elmore, 2007). Jalur ekstrinsik dimulai setelah pengikatan ligan, seperti Fas dan TNF-, masing-masing ke reseptor kematian FasR dan TNFR (Gambar 2) [52]. Ini menginduksi sinyal kematian di dalam sel, yang mengarah ke aktivasi caspase-8, yang selanjutnya menginduksi aktivasi caspase-3. Pada gilirannya, caspase-3 memulai serangkaian reaksi, yang dikenal sebagai jalur eksekusi, yang akhirnya mengarah pada apoptosis [52-55]. Di sisi lain, jalur intrinsik dimulai dengan aksi berbagai rangsangan eksternal, termasuk radiasi, racun, hipoksia, dan stres oksidatif, pada sel. Ini meningkatkan permeabilitas membran mitokondria dan pelepasan protein pro-apoptosis ke dalam sitosol [56,57]. Peristiwa ini selanjutnya mengarah pada aktivasi caspase-9, yang pada akhirnya mengaktifkan caspase-3, sehingga mengaktifkan jalur eksekusi [52,58]. Pengobatan Chrysin terbukti mengurangi neurodegenerasi dengan menghambat jalur ekstrinsik, intrinsik dan eksekusi apoptosis, dan melemahkan ekspresi TNF-, caspase-3/8, dan stres oksidatif (Gambar 2) [47,59-61] .

Keluarga protein BCL2 memainkan peran penting dalam kontrol dan regulasi proses apoptosis. Selama apoptosis, ekspresi protein anti-apoptosis (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) menurun dan ekspresi protein pro-apoptosis (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik, dan Blk) ditingkatkan [52]. Telah diamati bahwa pemberian chrysin disertai dengan peningkatan ekspresi protein anti-apoptosis dan penurunan ekspresi protein pro-apoptosis [59-63]. Chrysin yang bekerja pada tahap disregulasi protein terkait apoptosis terbukti menghambat kematian neuron neuron granular serebelar pada tikus [61].

3.4. Chrysin sebagai Penghambat MAO

Dopamin (DA) adalah salah satu neurotransmiter terpenting yang ada di otak. Penurunan kadar DA diamati di daerah otak striatum dan hipokampus pasien PD. Biosintesis dopamin dimulai dengan hidroksilasi tirosin oleh tirosin hidroksilase, dan melalui beberapa reaksi, ia disintesis dan disimpan di dalam vesikel sinaptik neuron dopaminergik [64]. Chrysin terbukti mengurangi penipisan dopamin dan melindungi terhadap neurodegenerasi neuron dopaminergik otak [61,65]. Juga diamati bahwa pengobatan chrysin dapat secara signifikan menginduksi pemulihan tingkat dopamin di hipokampus dan daerah korteks prefrontal otak [66].

Setelah sekresi dari neuron, dopamin dimetabolisme oleh enzim MAO dan COMT (menjadi DOPAC dan HVA), dan sampai batas tertentu oleh alkohol/aldehida dehidrogenase [64]. Chrysin menghambat aktivitas MAO-A dan MAO-B [61,67] dan mempertahankan kadar dopamin di otak. Selain itu, pemberiannya melindungi terhadap perubahan kadar dopamin, DOPAC, dan HVA di otak hewan yang diinduksi PD [65,68], mendukung potensi terapeutik chrysin pada PD.

3.5. Peran Neuroprotektif Chrysin melalui GABA Mimetic Action

GABA adalah neurotransmiter penghambat paling penting di otak. Ini menunjukkanpelindung sarafefek dengan menghambat cedera otak, kerusakan saraf, autophagy (melalui upregulasi rasio Bcl-2/Bax dan mengaktifkan molekul pensinyalan AKT, GSK-3 , dan ERK) serta kematian sel saraf [69]. Dengan cara ini, GABA menunjukkan potensi terapeutik di berbagaineurologisgangguan [69,70]. Kebanyakan flavonoid, termasuk chrysin, memberikan efek mimetik GABA [71]. Chrysin telah terbukti memodulasi reseptor GABAA dan dengan demikian membatalkan kecemasan dan perilaku seperti depresi [72-74]. Oleh karena itu, ia dapat bertindakpelindung sarafmelalui modulasi persarafan GABAergik.

4. Peran Chrysin dalam Berbagai Gangguan Neurologis

Itupelindung sarafPotensi chrysin telah banyak dieksplorasi di beberapaneurologisgangguan. Daftar lengkap studi yang mendukung peran chrysin di berbagaineurologisgangguan disajikan pada Tabel 1.

Tabel 1. Bukti eksperimental mendukungpelindung sarafperan chrysin dalam berbagaineurologisgangguan.

4.1. Chrysin di AD

AD adalah salah satu gangguan neurodegeneratif progresif yang paling umum, ditandai dengan demensia, sedangkan oligomerisasi amiloid-beta (A) dan hiperfosforilasi protein tau dianggap sebagai ciri patologis yang penting. Agregat protein abnormal ini memulai berbagai respons seluler (peradangan saraf, disfungsi mitokondria, perubahan epigenetik, dan perubahan BBB), dan akhirnya menyebabkan kematian neuron [108].

Penelitian telah menunjukkan bahwa chrysin dapat memberikan efek menguntungkan pada model penyakit AD. Perlakuan hewan dengan chrysin-loaded magnetik PEGylated silika nanosfer telah melemahkan A-induced gangguan memori, mungkin melalui pengurangan tingkat peroksidasi lipid hipokampus dan peningkatan molekul antioksidan (GSH, GPX, katalase, SOD, GSH), memungkinkan perlindungan saraf [ 22.83.109]. Dalam studi lain, chrysin bebas, serta CN-SLN, ditunjukkan untuk membalikkan gangguan belajar, bersama dengan pengurangan peradangan saraf yang disebabkan oleh A, dengan menurunkan ekspresi IL-1, IL{{8} }, dan TNF- di otak [82]. Pada hipotiroid yang diinduksi MTZ dan demensia terkait, pengobatan chrysin ditunjukkan untuk membalikkan kehilangan memori dengan membalikkan penurunan tingkat glutamat dan aktivitas Na plus / K plus -ATPase [110].

4.2. Chrysin di PD

PD adalah gangguan neurodegeneratif kedua yang paling umum, ditandai dengan motorik (bradikinesia, kekakuan, tremor) dan manifestasi non-motorik (nyeri, gangguan kandung kemih dan usus, depresi). Kondisi kronis sering melumpuhkan pasien dengan gaya berjalan terseok-seok, keseimbangan yang tidak tepat, dan gangguan kognitif [5,81].

Chrysin terbukti menunjukkan efek menguntungkan dalam berbagai model eksperimental PD. Dalam model eksperimental PD yang diinduksi 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP), pengobatan chrysin mengurangi hilangnya neuron dopaminergik, mungkin dengan mengurangi apoptosis melalui modulasi jalur AKT/GSK3 dan dengan memulihkan ketidakseimbangan protein keluarga BCL2 [61]. Pengobatan chrysin juga telah menyebabkan penurunan 6-hidroksidopamin (6-OHDA) yang diinduksi kehilangan neuron dopaminergik pada neuron dopaminergik substantia nigra pars compacta, dengan mengurangi stres oksidatif melalui aktivasi NRF2/HO{{14 }} jalur dan peradangan saraf [65,78]. Chrysin memulihkan kehilangan neuron dopaminergik striatal dan meningkatkan pergantian dopamin di striatum [77], mendukung efek perlindungan chrysin pada fungsi motorik [76].

4.3. Chrysin dalam Epilepsi

Epilepsi itu menghancurkanneurologisgangguan yang ditandai dengan kejang berulang yang tidak diprovokasi, yang mungkin dikaitkan dengan aktivitas saraf yang menyimpang. Patomekanisme epilepsi belum sepenuhnya dipahami. Namun, ketidakseimbangan dalam neurotransmisi rangsang dan penghambatan di otak mungkin berkontribusi pada generasi dan penyebaran kejang. Selain itu, perubahan ekspresi saluran ion di otak dianggap sebagai penyebab mendasar yang masuk akal [111-113].

Ekstrak hidroetanol Passiflora incarnata L., bentuk airnya (PIAE), serta ekstrak hidroetanol (PIHE) Passiflora incarnata mengandung chrysin sebagai bahan aktif. Pemberian mereka terbukti mengurangi waktu onset kejang yang diinduksi pentylenetetrazole (PTZ), bersama dengan tingkat keparahan dan periode imobilitas [86,87]. Pemberian ekstrak etanol buah Pyrus pashia (mengandung chrysin sebagai bahan aktif) menunjukkan efek antikonvulsan pada kejang yang diinduksi PTZ, bersama dengan efek antioksidan [85].

apa itu?cistancheuntukparkinson

4.4. Chrysin dalam MS

MS adalah penyakit yang relatif umum dari sistem saraf pusat, ditandai dengan demielinasi inflamasi. Selubung mielin sangat penting untuk perlindungan akson saraf di otak dan sumsum tulang belakang, dan MS dianggap sebagai penyakit autoimun. Model hewan yang digunakan untuk meniru patogenesis MS dan studi intervensi terapeutik adalah model ensefalomielitis autoimun eksperimental (EAE). Pemberian chrysin pada model penyakit hewan MS terbukti meningkatkan skor klinis. Selain itu, histone deacetylase inhibitor (HDACi) telah diusulkan sebagai agen potensial yang efektif dalam penyakit neuroinflamasi, termasuk MS, karenapelindung sarafdan efek imunosupresif. Chrysin dapat memblokir ekspresi HDAC dan mengurangi peradangan saraf dalam model EAE [114]. Hal ini juga menyebabkan penurunan berat badan, menurunkan sitotoksisitas pada hewan, menunjukkan bahwa penghambatan HDAC oleh chrysin mungkin bermanfaat dalam model EAE hewan pengerat [93].

Chrysin mungkin juga memiliki efek yang signifikan pada DC manusia (sel dendritik). Ini selanjutnya dapat menghilangkan monosit dalam sel mononuklear darah perifer (PBMC) in vitro dan menghambat produksi sitokin inflamasi, bersama dengan aktivitas metabolisme PBMC yang distimulasi oleh lipopolisakarida (LPS). Chrysin selanjutnya ditunjukkan untuk menginduksi perubahan fenotipik dan fungsional di DC [94]. Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa m-DC yang diolah dengan chrysin mungkin memiliki potensi untuk mengurangi molekul kostimulatori HLA-DR dan menginduksi proliferasi sel T. Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa efek penghambatan chrysin pada presentasi antigen mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis EAE dan MS [109]. Selain itu, chrysin telah dilaporkan menghambat ekspresi molekul adhesi sel vaskular - 1 melalui penghambatan pensinyalan NF-KB/MAPK, yang juga secara signifikan terlibat dalam patogenesis MS [46].

4.5. Chrysin pada Cedera Otak Traumatis dan Iskemik

TBI dianggap sebagai salah satu etiologi umum darineurologisgangguan. Ada berbagai gambaran klinis TBI, termasuk penurunan kewaspadaan, perhatian, kehilangan memori, gangguan penglihatan, kelemahan otot, dll. Pengobatan dengan chrysin terbukti mengurangi disfungsi okulomotor yang diinduksi TBI dan gangguan memori dengan menghambat peradangan saraf dan apoptosis melalui upregulasi Keluarga Bcl-2 dan penurunan regulasi protein Bax [62,89]. Dalam studi lain, chrysin mendukung pengentasan kecemasan terkait TBI dan perilaku seperti depresi. Selanjutnya, pengobatan dengan chrysin (10 dan 20 mg/kg) terbukti mengurangi edema otak setelah stroke iskemik [89]. Chrysin selanjutnya mengurangi cedera pasca-iskemik dengan mengurangi ekspresi sitokin pro-inflamasi (TNF- dan IL-10), serta mengurangi pro-apoptosis (Bax) dan meningkatkan ekspresi protein anti-apoptosis (Bcl2), sehingga mengerahkanpelindung sarafefek [45,89].

4.6. Chrysin di Glioma

Glioma adalah tumor otak paling umum yang disebabkan oleh proliferasi sel glial yang menyimpang, terjadi baik di otak maupun sumsum tulang belakang. Sel glia, termasuk astrosit, oligodendrosit, dan mikroglia, mendukung fungsi saraf. Telah ditunjukkan bahwa senyawa yang ditemukan dalam propolis, seperti CAPE, dan chrysin dapat menghambat jalur pensinyalan NF-KB, sumbu pensinyalan kunci dalam perkembangan dan perkembangan glioma [115]. Selain itu, telah diamati bahwa ekstrak etanol propolis berinteraksi dengan kompleks TMZ dan dapat menghambat perkembangan glioblastoma [115].

Pengobatan Chrysin menghentikan siklus sel glioma pada fase G1 dengan meningkatkan protein P21(waf1/cip1) dan mengaktifkan P38-MAPK [100]. Chrysin dikombinasikan dengan ekstrak pinus-jarum dapat mengatur O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) supresi dan pensinyalan AKT, yang memainkan peran kunci dalam gliomagenesis [99]. Chrysin menunjukkan aktivitas anti-glioblastoma yang lebih besar dibandingkan dengan senyawa lain (PWE, pinocembrin, tiliroside) dalam sel GBM8901. Itu terkait dengan penurunan pertumbuhan dalam kisaran 25 hingga 100uM dalam cara yang bergantung pada waktu dalam sel GBM8901 [99]. Namun, berbeda dengan senyawa lain, chrysin tidak menyebabkan kerusakan pada garis sel glial lainnya (detroit551, NIH3T3, EOC13.31, dan sel glial campuran tikus), menunjukkan bahwa ia berpotensi menampilkan sifat anti-glioblastoma spesifik tanpa mempengaruhi sel normal. 99]. Pembelahan caspase-3 dan poli (ADP-Ribose) polimerase (PARP) terdeteksi lebih lanjut pada pengobatan chrysin, dan terbukti mengurangi proliferasi dan menginduksi apoptosis pada konsentrasi tinggi [98].

4.7. Kemungkinan Keterbatasan Chrysin dan Strategi untuk Mengurangi

Bukti praklinis mendukungpelindung sarafperan krisin; namun, studi klinis terbatas karena bioavailabilitas senyawa yang buruk [116.117]. Bioavailabilitas yang rendah (kurang dari 1 persen ) terutama disebabkan oleh kelarutan air yang buruk, serta metabolisme lintas pertama dan pra-sistemik yang ekstensif [118.119]. Bagian utama dari chrysin yang diberikan tetap tidak diserap dan diekskresikan dalam tinja, memberikan bukti bioavailabilitas yang buruk [118,120-122]. Oleh karena itu, berbagai pendekatan untuk meningkatkan bioavailabilitas chrysin harus diprioritaskan. Secara kimiawi, perancah dasar chrysin dapat diubah untuk mendapatkan bioavailabilitas dan stabilitas metabolisme yang lebih baik, mempertahankannyapelindung sarafmekanisme. Pendekatan berbasis formulasi untuk peningkatan bioavailabilitas otak tampak cocok sambil mempertahankan mekanisme neuroprotektifnya.

Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah difokuskan pada pengembangan beberapa formulasi untuk meningkatkan kemanjuran chrysin dengan mengatasi masalah bioavailabilitas yang rendah. Pendekatan nanoformulasi telah meningkatkan bioavailabilitas otak. Natrium oleat berbasis nanoemulsi chrysin-loaded terbukti menghambat konjugasi glukuronida lulus pertama dari chrysin dan menyebabkan 4-kali lipat peningkatan konsentrasi plasma puncak [119]. Formulasi nanopartikel PLGA-PEG bermuatan chrysin meningkatkan serapan seluler chrysin dalam garis sel T47D dan MCF7 [123]. Selanjutnya, co-kristal chrysin dikembangkan dengan sitosin dan tiamin hidroklorida untuk meningkatkan disolusi dan tingkat kelarutan oleh 3-4-kali lipat, dan dengan demikian, penyerapan chrysin terdeteksi ditingkatkan in vivo dan studi in vitro [124]. Pengembangan nanopartikel lipid padat yang mengandung chrysin menghasilkan peningkatan bioavailabilitas oral dan sejenisnyapelindung sarafefek pada dosis yang lebih rendah [125]. Baru-baru ini, pengembangan pembawa lipid berstrukturnano terkonjugasi biotin (NLCs) yang dimuat chrysin berhasil meningkatkan konsentrasi plasma puncak chrysin sebesar 5–8-kali lipat [126]. Secara keseluruhan, pendekatan nanoformulasi telah meningkatkan bioavailabilitas dan stabilitas metabolisme, sambil mempertahankan efek neuroprotektif. Selanjutnya, kesesuaian pendekatan ini untuk peningkatan bioavailabilitas chrysin belum ditetapkan dalam pengaturan klinis.

tanaman cistanche

4.8. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Bukti pra-klinis yang muncul menunjukkan bahwa flavonoid menyajikan tulang punggung yang menjanjikan untuk pengembangan obat di masa depan terkait dengan pengelolaanneurologispenyakit. Chrysin telah muncul sebagai flavonoid yang efektif dan telah mendapatkan perhatian penelitian yang luas. Itupelindung sarafEfek chrysin telah ditunjukkan melalui potensi anti-oksidan, anti-inflamasi, anti-apoptosis, dan penghambatan MAO. Meskipun beberapa studi pra-klinis menyoroti peran yang masuk akal dari chrysin di berbagaineurologisgangguan, bukti klinis saat ini kurang, terutama karena ketersediaan hayati yang buruk dan stabilitas metabolisme. Pengembangan analog sintetik chrysin dan nanoformulations mungkin merupakan strategi yang menjanjikan untuk mengatasi tantangan farmakokinetik yang terkait dengan chrysin. Pengembangan lebih lanjut dari formulasi nano penargetan otak tertentu dan pengiriman chrysin intranasal mungkin memiliki keuntungan tambahan dalam meningkatkan bioavailabilitas otak, melewati efek first pass, dan membangun fondasi untuk penyelidikan klinis di masa depan.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, AM dan EA; metodologi, RB, PSM, AM; analisis formal, AM, NK; penyidikan, RB, AM; sumber daya, RB, PSM; kurasi data, AM, RB; tulisan—persiapan draf asli, AM, RB, PSM; menulis—review dan editing, CP, YNP, EA; visualisasi, AM; supervisi, AM, EA, CP Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Pekerjaan ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak Berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak Berlaku.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak ada data baru yang dibuat atau dianalisis dalam penelitian ini. Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini.

Ucapan Terima Kasih: Penulis (AM) mengucapkan terima kasih kepada Departemen Farmasi, Departemen Kimia dan Pupuk, Pemerintah. India, dan National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER), Guwahati, atas infrastruktur dan fasilitas yang diperlukan. Gambar-gambar itu "Dibuat dengan BioRender.com".

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan terkait dengan pekerjaan ini.