Tindakan Neuroprotektif Dan Imunomodulator Sistem Endocannabinoid Di Bawah Neuroinflamasi

Untuk informasi lebih lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Abstrak: Endocannabinoids (CBs)adalah pembawa pesan retrograde berbasis lipid dengan waktu paruh yang relatif singkat yang diproduksi secara endogen dan, setelah mengikat reseptor cannabinoid primer CB1/2, memediasi beberapa mekanisme komunikasi antar sel dalam tubuh. Pensinyalan endocannabinoid terlibat dalam perkembangan otak, pembentukan memori, pembelajaran, suasana hati, kecemasan, depresi, perilaku makan, analgesia, dan kecanduan narkoba. Sekarang diakui bahwa sistem endocannabinoid memediasi tidak hanya komunikasi neuronal tetapi juga mengatur crosstalk antara neuron, glia, dan sel-sel kekebalan tubuh, dan dengan demikian mewakili pemain penting dalam antarmuka neuroimun. Generasi endocannabinoids primer disertai dengan produksi congener mereka, N-acylethanolamines(NAEs), yang bersama-sama dengan neurotransmiter N-acvl, asam lipoamino, dan amida asam lemak primer terdiri dari sistem pensinyalan endocannabinoid/end vanilloid yang diperluas. Sebagian besar senyawa ini tidak mengikat CB,2, tetapi sinyal melalui beberapa jalur lain yang melibatkan subfamili saluran kation potensial reseptor sementara V anggota 1 (TRPV1), reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR)-α dan reseptor gabungan G-protein non-cannabinoid (GPRs) untuk memediasi kegiatan anti-inflamasi, imunomodulator dan neuroprotektif. Generasi in vivo dari senyawa cannabinoid dipicu oleh rangsangan fisiologis dan patologis dan, khususnya di otak, memediasi regulasi halus kekuatan sinaptik, neuroproteksi, dan resolusineuroinflamasi. Di sini, kami meninjau peran sistem endocannabinoid dalam mekanisme neuroprotektif intrinsik dan potensi terapeutiknya untuk pengobatanneuroinflamasidan sinaptopati terkait.

Kata kunci: endocannabinoids; N-acylethanolamines;neuroinflamasi; excitotoxicity yang dimediasi glutamat; penyakit neurodegeneratif; plastisitas sinaptik

Highlights

• Pensinyalan endocannabinoid retrograde menyediakan mekanisme di mana neuron dapat

dengan cepat mengatur kekuatan input sinaptik mereka.

• Stimulasi reseptor neurotransmiter postsinaptik dan masuknya Ca2 + berkelanjutan adalah pemicu ampuh untuk produksi endocannabinoids (eCBs) dan congener mereka.

• Neuroinflflamasi dan perubahan dalam pensinyalan endocannabinoid terlibat dalam beberapa gangguan neurologis.

• Rekan glutamat dan eCB yang bergantung pada aktivitas dari sinapsis mengontrol daya tarik mikroglial, sekresi faktor pro-inflamasi dan pro-kelangsungan hidup, dan mendefrain stabilitas sinaps di bawah inflflammasi dan eksitotoksisitas.

• Penghambatan farmakologis degradasi eCB memberikan efek utama di situs yang terluka, di mana mediator ini secara aktif diproduksi de novo.

• Sistem endocannabinoid memediasi komunikasi dalam sinaps tripartit selama pengembangan dan resolusineuroinflamasi.

Perkenalan

Neuroinflamasisecara luas dianggap sebagai peradangan pada sistem saraf pusat (SSP) yang terdiri dari otak dan sumsum tulang belakang. Proses inflamasi didorong oleh pelepasan mediator pro-inflamasi seperti sitokin, prostaglandin, dan spesies oksigen dan nitrogen reaktif oleh sel endotel dan glial yang diaktifkan dengan infiltrasi sel inflamasi perifer berikutnya ke dalam SSP. Sebagai konsekuensinya,neuroinflamasidapat menyebabkan edema, kerusakan jaringan, dan hilangnya fungsi saraf serta mempercepat dan menyebabkan gangguan kognitif dan penyakit neurodegeneratif. Pemicu umum kronisneuroinflamasitermasuk metabolit beracun, protein diri yang berbahaya selama autoimunitas, penuaan, infeksi bakteri dan virus, serta otak traumatis, dan cedera tulang belakang. Sistem endocannabinoid (ECS), yang terdiri dari reseptor cannabinoid CB1 dan CB2, ligan endogen utama mereka 2-arachidonylglycerol (2-AG) dan arachidonoylethanolamide (AEA atau anandamide), dan enzim sintesis dan degradasi mereka, memainkan peran penting dalam respons intrinsik terhadapneuroinflamasi, cedera otak, dan penyakit neurodegeneratif [1–3].

Klik untuk cistanche deserticola ma untuk neuroprotection

Sistem ini sekarang sedang diperluas dengan ligan yang tidak menunjukkan afifinitas untuk CB1/2 tetapi menampilkan aktivitas kannabimimetik dan dapat memodulasi tindakan eCB sejati. N-acylethanolamine's dihasilkan sebagai AEA congener bersama dengan lipoaminoacids dan acyl konjugat neurotransmiter mengerahkan aktivitas biologis mereka melalui reseptor yang berbeda seperti peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-α [4], transient receptor potential cation channel subfamili V member 1 (TRPV1) dan non-cannabinoid G-protein coupled receptors (GPRs). Senyawa-senyawa ini serta eCB sejati, target molekulernya, interaksi keseluruhan, dan metabolisme terdiri dari endocannabinoidome yang memiliki peran mendalam dalam respons homeostatik terhadap rangsangan endogen dan eksogen berbahaya. Keberadaan beberapa target dan rute untuk sintesis dan degradasi ligan dalam endocannabinoidome memungkinkan pemindaian kompleks keadaan seluler dan memungkinkan respons yang diatur dengan ketat terhadap perubahan yang relevan. Yang menarik adalah keterlibatan sistem ini dalam respons perlindungan yang melekat terhadap proses inflamasi dan neurodegeneratif di otak karena manipulasi yang ditargetkan dari sistem ini memiliki potensi terapeutik yang tinggi. Dalam ulasan ini, kami memberikan gambaran umum tentang kekebalan-regulasi dan potensi neuroprotektif dari endocannabinoidome selamaneuroinflamasi.

Kesimpulan

Neuroinflamasidisebabkan dan/atau disertai dengan infiltrasi sel-sel kekebalan melalui BBB dan sekresi berbagai sitokin pro-inflamasi dan molekul lain dengan potensi neurotoksik. Perubahan ini bersama dengan neurotoksisitas yang dimediasi reseptor glutamat dan proses neurodegeneratif mendasari patogenesis dari beberapa neuropatologi, di antaranya, adalahPenyakit Alzheimer, amyotrophic lateral sclerosis, stroke, multiple sclerosis, dan penyakit Parkinson. Infeksi bakteri dan virus, cedera traumatis, dan penyakit autoimun membahayakan integritas BBB dan mendukung transisi peradangan sistemik keneuroinflamasi. Pemeliharaan atau pemulihan permeabilitas selektif penghalang darah - otak adalah salah satu strategi terapeutik di bawah peradangan sistemik untuk mencegah peradangan sistemik menyebar ke SSP.

Interaksi ECB dan ligan sejati yang sekarang menjadi milik ECS yang diperluas memungkinkan dengan mempertimbangkan semua target molekuler yang relevan untuk terapineuroinflamasi-neuropatologi terkait. Gangguan congener PCB dengan degradasi enzimatik atau pensinyalan endocannabinoid menunjukkan perannya dalam menyetel aktivitas eCB primer. 'Efek rombongan' dari non-cannabinoid yang diproduksi 2-asilgliserol, NAEs, dan N-asil neurotransmiter dapat berfungsi sebagai pengatur halus tambahan aktivitas cannabinoid. Mikroglia residen dan astrosit digabungkan erat dengan fungsi kontak sinaptik aktif dan sangat terlibat dalam perkembangan inflamasi, perubahan pro-kelangsungan hidup, dan resolusi neuroinflamasi. Sel-sel ini mempromosikan kelangsungan hidup neuronal, synaptogenesis, induksi tulang belakang, dan iluminasi dan melindungi neuron dari metabolit beracun.

Contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 dari 35 tombol pensinyalan eCB ke dalam kopling fungsional neuron, astrosit, dan mikroglia, menunjukkan bahwa sejalan dengan konsepsi sinapsis tripartit, sel mikroglial adalah peserta yang sama dalam komunikasi tersebut. Diaktifkan selama respons imun, sel mikroglial berkontribusi pada resolusineuroinflamasi; Namun, aktivasi kronis mikroglia merugikan neuron dan berkontribusi pada pengembangan sinaptopati pada berbagai penyakit neurodegeneratif. Komponen ECS memainkan peran aktif dalam reaktivitas sel-sel ini selama inflflamasi, melemahkan produksi sitokin pro-inflamasi, dan memediasi neuroproteksi terhadap eksitotoksisitas yang dimediasi reseptor glutamat, iskemia, dan stres oksidatif. Aktivitas sinaptik normal serta stimulasi patologis reseptor neurotransmiter postsinaptik adalah pemicu kuat untuk produksi eCBs dan NAE non-cannabinoid. Endocannabinoid yang diinduksi glutamat [78] rekan dari sinapsis aktif dan situs yang terluka mungkin menarik sel mikroglial residen [76,79].

Kerja sama struktural dan fungsional yang ketat dari kontak sinaptik, astrosit, dan mikroglia memungkinkan respons yang sangat dinamis terhadap peristiwa sinaptik. Pensinyalan endocannabinoid retrograde terlibat dalam beberapa bentuk plastisitas sinaptik jangka pendek dan jangka panjang. Mediator lipid ini mencapai situs presinaptik dari kontak sinaptik yang sama atau lainnya dan dengan mengikat CB1/2 menghambat fusi vesikel sinaptik dan pelepasan neurotransmiter. Ini adalah bagaimana kontak sinaptik secara dinamis menyesuaikan kekuatan mereka dan dapat mempotensiasi / menekan respons tergantung pada input saat ini. ECB yang dirilis memiliki area aksi terbatas karena waktu paruh yang pendek dan perbedaan ekspresi reseptor CB pada sel di sekitarnya.

Dengan demikian, gradien konsentrasi eCB terbentuk di situs sintesis mereka. Hal ini membuat penghambatan farmakologis degradasi eCB terutama efektif di situs yang terluka, di mana mereka diproduksi secara aktif. Inhibitor BARU yang sangat selektif dari FAAH dan MAGL dengan profil keamanan yang baik dapat menjadi calon agen dengan aktivitas anti-nociceptive, anxiolytic, dan anti-inflamasi dan tindakan yang ditargetkan. Interaksi keseluruhan dan metabolisme ligan endogen CB1/2, TRPV1, GPR55, dan GPR18 sekarang diintegrasikan ke dalam "endocannabinoidome", yang secara aktif terlibat dalam respons intrinsik terhadap inflflamasi dan neuroinflamasi. Polimodalitas sistem ini menyediakan bidang yang luas untuk pengembangan agen saraf yang sangat efisien untuk terapi sinaptopati terkait inflflamasi.