Gangguan Neurodegeneratif Yang Berhubungan Dengan Gen Mitokondria
Jun 28, 2024
Abstrak
Latar Belakang: Selama dekade terakhir, banyak bukti menunjukkan bahwa terdapat hubungan sebab akibat antara mutasi gen yang terkait dengan disfungsi mitokondria dan perkembangan beberapa gangguan neurodegeneratif.
Hubungan antara mitokondria dan memori telah mendapat banyak perhatian. Mitokondria adalah pabrik energi di dalam sel yang bertanggung jawab untuk mensintesis energi yang dibutuhkan sel. Setiap sel dalam tubuh manusia mengandung mitokondria, termasuk sel saraf dan sel otak. Hubungan antara mitokondria dan memori otak telah dipelajari secara luas, dan penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang erat dan penting antara keduanya.
Penelitian menunjukkan bahwa perubahan fungsi mitokondria dapat mempengaruhi pasokan energi sel otak dan sel saraf. Oleh karena itu, ketika fungsi mitokondria menurun maka kemampuan otak dan sel saraf dalam memproses informasi juga akan menurun. Hal ini akan menyebabkan hilangnya ingatan dan gangguan neurologis lainnya.
Namun, mengingat pentingnya mitokondria bagi tubuh manusia, banyak peneliti mulai mengembangkan metode untuk meningkatkan fungsi mitokondria. Metode-metode ini didasarkan pada perbaikan gaya hidup seperti pola makan sehat dan olahraga, yang telah terbukti berperan penting dalam mencegah atau membalikkan kerusakan fungsi mitokondria pada tahap awal.
Selain itu, beberapa sitokin dan antioksidan juga dapat meningkatkan fungsi mitokondria. Misalnya, sitokin seperti vitamin C, vitamin E, karotenoid, dll. dapat memainkan peran perlindungan tertentu pada mitokondria dan meningkatkan tingkat antioksidan dalam mitokondria. Ini membantu mencegah kerusakan mitokondria, meningkatkan kebutuhan energi sel-sel otak, dan meningkatkan daya ingat manusia.
Singkatnya, memang ada hubungan erat antara mitokondria dan ingatan manusia. Oleh karena itu, kita harus secara aktif mengambil tindakan untuk meningkatkan fungsi mitokondria dan menjaga gaya hidup yang baik untuk meningkatkan pasokan energi dan memori sel otak kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.
Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak
Teks utama: Studi struktural dan fungsional terbaru yang terkait dengan gen mitokondria menunjukkan bahwa kelainan mitokondria mungkin menyebabkan disfungsi mitokondria. Beberapa penelitian pada model hewan penyakit neurodegeneratif dan gen mitokondria telah memberikan bukti kuat bahwa mitokondria terlibat dalam inisiasi serta perkembangan penyakit seperti penyakit Parkinson (PD), penyakit Alzheimer (AD), penyakit Huntington (HD), dan ataksia Friedreich ( FA).
Kesimpulan: Dalam tinjauan singkat ini, kami telah membahas berbagai etiologi dan patogenesis yang terkait dengan disfungsi mitokondria dan penyakit neurodegeneratif relevan yang mendasari bagian dominan gen mitokondria dalam perkembangan penyakit dan perkembangannya.
Kata Kunci: Gen mitokondria, Penyakit Parkinson, Penyakit Alzheimer, Penyakit Huntington, Mutasi, Ataksia Friedreich.
Latar belakang
Mitokondria bersekutu dengan pembentukan adenosin trifosfat (ATP) melalui proses fosforilasi oksidatif. Namun, mitokondria juga mengambil bagian dalam banyak fungsi seluler yang diperlukan seperti homeostasis besi dan kalsium, steroid, pirimidin, dan biosintesis heme [1, 2]. Mitokondria memiliki membran dalam dan luar, yang kedap terhadap ion bermuatan termasuk semua molekul lainnya.
Proses pembentukan ATP terjadi di membran dalam mitokondria melalui donasi elektron oleh nikotinamida adenin dinukleotida (NAD) atau setara flavin adenin dinukleotida (FAD) yang dibentuk oleh siklus asam trikarboksilat (TCA). Proses ini disebut sebagai sistem transpor elektron [3, 4]. DNA mitokondria (mtDNA) melibatkan struktur melingkar 569, 16 pasangan basa yang aktif dalam sintesis protein dan asam ribonukleat mitokondria (RNS). MtDNA ini mengkode 13 polipeptida, 22 RNA ribosom, dan 22 RNA transfer, yang semuanya penting untuk pembentukan ATP dan transpor elektron, sehingga untuk fisiologi seluler normal.
Ada banyak penyakit manusia yang sangat terkait dengan mutasi gen mitokondria [5-8]. Kerusakan oksidatif dan disfungsi selanjutnya terjadi pada mitokondria yang diketahui sebagai tempat utama pembentukan radikal bebas dalam sel [9]. Genom mitokondria (mtDNA) lebih rentan terhadap kerusakan oksidatif dibandingkan dengan DNA inti [10]. Akibat menurunnya mekanisme pertahanan dalam sel, terjadi stres oksidatif dan merusak asam nukleat. Jika DNA yang rusak tidak diperbaiki maka dianggap terjadi replikasi DNA yang sangat mutagenik [11].
Genetika mitokondria dasar
Telah diketahui bahwa mitokondria berkontribusi terhadap penuaan dan degenerasi saraf melalui akumulasi mutasi mtDNA dan pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) [12]. Produksi ROS yang berlebihan merangsang beberapa molekul pemberi sinyal yang mengatur jalur apoptosis mitokondria endogen. Demikian pula, disfungsi mtDNA dapat disebabkan oleh banyak molekul pemberi sinyal yang diatur oleh gen inti dan faktor intrinsik yang terlibat dalam metabolisme mitokondria. Dengan demikian, ada spekulasi bahwa mtDNA berhubungan langsung dengan jalur sinyal nuklir dan dengan demikian, dapat mempengaruhi proses penuaan dan degenerasi saraf terkait [13, 14]. Dengan latar belakang tersebut, ulasan ini merangkum beberapa kemungkinan patofisiologi disfungsi mitokondria yang terkait dengan mutasi pada gen, sebagai penyebab penyakit Parkinson (PD), penyakit Alzheimer (AD), ataksia Friedreich (FRDA), dan penyakit Huntington (HD).
Teks utama
Gen mitokondria pada kelainan neurodegeneratif utama
Penyakit Parkinson (PD)
Penyakit Parkinson merupakan salah satu penyakit neurodegeneratif progresif dan paling umum yang ditandai dengan beberapa gambaran klinis umum seperti bradikinesia, kekakuan, tremor, dan beberapa gejala non-motorik seperti depresi, apatis, dan gangguan tidur [15]. Baru-baru ini, beberapa laporan menunjukkan keterlibatan gen mitokondria dalam patogenesis PD.
Sinuklein alfa (SNCA)
SNCA mengkodekan -Synuclein ( -Syn), polipeptida kecil yang terdiri dari 140 asam amino. Meskipun perannya belum ditemukan, telah diamati bahwa ia memediasi pelepasan neurotransmitter di terminal prasinaptik dan berinteraksi dengan membran organel, termasuk mitokondria. Menariknya, -Syn telah menunjukkan pengaruh terhadap struktur mitokondria dan fungsinya [16]. Awalnya, -Syn dikaitkan dengan PD sebagai komponen penting badan Lewy [17].
Peningkatan level tipe liar (WT) -Syn ke tingkat yang lebih besar, menyebabkan mutasi terkait PD seperti E46K, H50Q, dan A53T yang menginduksi fragmentasi mitokondria in vivo dan in vitro serta pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS). Lebih lanjut, -Syn terbatas pada membran terkait mitokondria (MAM), struktur khusus yang membentuk antarmuka antara retikulum mitokondria-endoplasma (ER) dan penting untuk regulasi apoptosis dan pensinyalan Ca2+. Mutant -Syn ditemukan menurunkan pengikatan pada MAM dan peningkatan fragmentasi mitokondria, menunjukkan peran -Syn dalam regulasi morfologi mitokondria [18, 19]. Mutant -Syn dilaporkan sebagai alasan pemisahan mitokondria dan ER di MAM, yang merusak pertukaran Ca2+ dan mengurangi pembentukan ATP di mitokondria [20].
Selain itu, penelitian terbaru melaporkan bahwa -Syn juga mempengaruhi biogenesis mitokondria melalui koaktivator gamma reseptor teraktivasi peroksisomeproliferator 1- (PGC1 ) [21]. Oleh karena itu, pengobatan neuron dopaminergik yang mengandung A53T dengan racun mitokondria seperti S-nitrosilasi faktor transkripsi faktor peningkat spesifik miosit 2C (MEF2C), menyebabkan berkurangnya biogenesis mitokondria melalui penurunan regulasi PGC1 (22). Agregasi -synuclein adalah karakteristik patologis yang umum pada PD, serta penyakit neurodegeneratif lainnya, seperti demensia dengan badan Lewy (DLB), dan atrofi sistem multipel (MSA) yang secara kolektif disebut "-synucleinopathies" [22].
Pengulangan kinase 2 yang kaya leusin (LRRK2)
Pada manusia, gen LRRK2 mengkodekan leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) yang juga disebut mandarin danPARK8 adalah enzim kinase [23, 24]. Mutasi pada LRRK2 menyebabkan tipe PD autosomal dominan penetran dan merupakan penyebab paling umum dari PD familial. LRRK2 adalah jenis protein kinase yang multifungsi dan mutan LRRK2 mengerahkan tindakan patogeniknya dengan meningkatkan aktivitas kinase. LRRK2 mutan dapat berkontribusi untuk meningkatkan racun mitokondria, produksi ROS, dan cacat pada dinamika mitokondria seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 [22, 25]. Selain itu, mutasi heterozigot yang umum, 2877510G→A menyebabkan PD idiopatik. Mutasi heterozigot ini mengarah pada pembentukan substitusi asam amino glisin menjadi serin pada kodon 2019 (Gly2019Ser) [22].
Protein terkait penyortiran protein vakuolar 35 (VPS35)
Hubungan antara VPS35 dan PD diamati pertama kali pada kohort PD Eropa dengan riwayat pewarisan autosomaldominan [26-28]. Peran kunci VPS35 dalam mitokondria adalah regulasi dinamika mitokondria melalui interaksi dengan protein fusi/fisi mitokondria. Berbagai penelitian telah melaporkan bahwa mutasi pada VPS35 dapat memicu fragmentasi mitokondria, yang menyebabkan degenerasi saraf [29, 30]. Selain itu, dilaporkan bahwa peningkatan interaksi protein mirip dinamin (DLP) 1 dengan mutan VPS35, mendukung perubahan kompleks DLP1 mitokondria melalui perdagangan berbagai kompleks yang bergantung pada vesikel yang diturunkan dari mitokondria ke lisosom untuk degradasi. Menariknya, stres oksidatif meningkatkan interaksi VPS35-DLP1, yang juga diamati meningkat pada pasien PD sporadis [30].
Domain melingkar-kumparan-heliks-melingkar-kumparan-heliks 2 (CHCHD2)
Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa mutasi CHCHD2 menyebabkan PD autosomal dominan dengan onset lambat pada tiga keluarga di Jepang [31]. Protein antar-membran mitokondria CHCHD2 menunjukkan fungsi dalam nukleus dan mitokondria. Dalam kondisi normal, CHCHD2 terikat pada kompleks mitokondria IV dan mutasi CHCHD2 menunjukkan penurunan aktivitas kompleks IV mitokondria, yang mengakibatkan fragmentasi mitokondria dan peningkatan produksi ROS [32, 33]. Menariknya, CHCHD2 ditemukan bertranslokasi di dalam nukleus dan bertindak sebagai faktor transkripsi dalam kondisi stres. Selain itu, beberapa model yang mengekspresikan mutan yang terkait dengan PD juga menunjukkan kelainan biokimia dan struktural mitokondria yang menyebabkan disfungsi motorik dan degenerasi saraf dopaminergik. CHCHD2 mutan menyebabkan penurunan fungsi mitokondria yang mengakibatkan perkembangan PD [34].
Gen protein parkin (PARK2)
Protein parkin pada manusia dikodekan oleh gen PARK2. Mutasi pada gen PARK2 menyebabkan penyakit Parkinson, terutama penyakit Parkinson remaja autosomal resesif. Parkin adalah ligase ubiquitin E3 sitosol. Protein target untuk degradasi proteasomal banyak ditemukan oleh Parkin (35, 36). Parkin memainkan peran penting dalam menjaga kesehatan mitokondria dengan mengatur biogenesis dan degradasinya melalui mitofag [36]. Penghapusan mitokondria yang rusak dari kumpulan mitokondria yang sehat memungkinkan degradasinya melalui jalur autophagy lisosom melalui proses mitofag. Parkin juga diketahui mengatur regulasi biogenesis mitokondria polby mitokondria fungsional [37]. Dalam kondisi normal, hal ini menyebabkan degradasi substrat interaksi parkin (PARIS), yang menyebabkan aktivasi transkripsi translokasi nuklir PGC1 dan gen terkait mitokondria (38). Oleh karena itu, hilangnya fungsi Parkin memfasilitasi PARIS untuk mengakumulasi dan menekan biogenesis mitokondria, yang mengakibatkan cacat fungsional mitokondria.
Kinase 1 yang diinduksi PTEN (PINK1)
Mutasi pada PINK1 sangat diketahui sebagai penyebab umum PD autosomal resesif. PINK1, yang memainkan peran penting dalam menyeimbangkan homeostasis mitokondria, merusak beberapa aspek biologi mitokondria, termasuk morfologi, degradasi, dan perdagangan manusia [39-41]. Peran PINK1 yang paling banyak dilaporkan adalah dalam mitofag mitokondria, mendorong penghapusan mitokondria yang rusak dengan mengaktifkan dan merekrut Parkin (42). PINK1 mengaktifkan Parkin melalui dua mekanisme: (1) trans-aktivasi melalui fosforilasi ubiquitin di S65 dan selanjutnya mengikat Parkin dan (2) mengarahkan fosforilasi Parkin di S65. Hilangnya PINK1 menyebabkan berbagai disfungsi mitokondria pada tikus, model sel, dan Drosophila (41). Hal ini terutama mengakibatkan hilangnya mitofag PINK1. Protein PINK1 yang bermutasi menyebabkan perkembangan protein yang tidak terlipat dengan benar di mitokondria. Mutasi pada domain treonin/serin kinase PINK1 telah ditemukan pada pasien Parkinson [39, 43]. Ada beberapa penelitian yang melaporkan bahwa PINK1 adalah situs mitokondria dan ini mungkin menunjukkan efek perlindungan pada sel yang terkena mutasi, yang menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap stres seluler. Hal ini menunjukkan hubungan langsung antara patogenesis PD dan mitokondria [39].
Kation ATPase mengangkut 13A2 (ATP13A2)
Enzim yang ditemukan pada manusia, kemungkinan adalah kation yang mengangkut ATPase 13A2, terutama terlibat dalam pengangkutan kation logam transisi divalen [44]. MutantATP13A2 menyebabkan sindrom Kufor-Rakeb (KRS). Ini adalah PD dengan onset remaja resesif anautosomal [45]. Fungsi mitokondria ATP13A2 pertama kali dikenali pada disfungsi mitokondria pada fibroblas kulit yang diturunkan dari pasien KRS [46]. Beberapa penelitian juga melaporkan bahwa model kekurangan ATP13A2- menunjukkan disfungsi mitokondria, penurunan produksi ATP, peningkatan produksi ROS, dan peningkatan fragmentasi mitokondria seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1. Selain itu, deregulasi metabolisme Zn2+ menyebabkan disfungsi lisosom, yang selanjutnya menyebabkan mitofag yang rusak. Hal ini menunjukkan bahwa jalur terkait terlibat dalam patogenesis PD [47, 48].
Penyakit Alzheimer (AD)
Penyakit Alzheimer (AD) adalah kelainan neurodegeneratif yang sangat umum dan melumpuhkan yang merupakan bentuk demensia pada orang lanjut usia [49]. Angka kejadiannya meningkat seiring bertambahnya usia, sehingga menjadi masalah kesehatan masyarakat yang signifikan. Pada tahap akhir DA, terjadi kehilangan ingatan yang parah dan degenerasi saraf yang serius terlihat jelas [50].
Prekursor protein amiloid (APP)
APP protein kuno yang sangat terkonservasi adalah prekursor, yang menghasilkan amiloid beta (A ), polipeptida yang mengandung 37 hingga 49 residu asam amino. Di otak pasien Alzheimer, bentuk fibrilar amiloid A yang merupakan plak amiloid diamati [51]. Mutasi pada gen APP menyebabkan kerentanan keluarga terhadap penyakit Alzheimer. Telah dilaporkan bahwa duplikasi APP atau mutasi APP yang terletak di sekitar lokasi pembelahan menyebabkan peningkatan produksi spesies A secara keseluruhan yang menyebabkan penyakit Alzheimer awitan dini (EOAD) [51].
Presenilin
Presenilin, sub-komponen -secretase, bertanggung jawab atas pemotongan APP. A -sekretase dapat mencegat APP di beberapa titik dalam protein, yang mengarah pada pembentukan A dengan panjang berbeda pada penyakit Alzheimer; 40 dan 42 asam amino panjang [52, 53]. Telah dilaporkan bahwa A 42 memiliki peluang lebih besar untuk membentuk plak di otak dibandingkan A 40. Presenilin mutan menyebabkan peningkatan rasio produksi A 42 dibandingkan dengan A 40. Mutasi ini juga mengakibatkan penurunan amiloid yang berasal dari protein prekursor amiloid. generasi -peptida [54]. Hilangnya fungsi presenilin menyebabkan degradasi tidak lengkap dari peptida amiloid yang berkontribusi terhadap peningkatan kerentanan otak dan oleh karena itu menjadi penyebab EOAD [55].
AvaII16390
Genom mitokondria manusia mengandung AvaII di wilayah non-coding. Frekuensi AvaII16390 di otak Alzheimer diselidiki [50]. Analisis urutan DNA AvaII16390 menunjukkan bahwa perubahan besar dalam urutan tersebut adalah mutasi transisi C ke T pada posisi 5 situs AvaII [56]. Peningkatan frekuensi AvaII16390 di otak Alzheimer mungkin berkontribusi terhadap pembentukan radikal oksidatif. Beberapa penelitian tidak menemukan hubungan penting antara usia seseorang dan frekuensi AvaII16390 [57].
Sitokrom c oksidase CO1 dan CO2
Sitokrom c oksidase (CO) dikodekan secara eksklusif oleh dua gen mitokondria, CO1 (subunit I) dan CO2 (subunit II). Ditemukan bahwa aktivitas sitokrom c oksidase menurun pada jaringan perifer dan otak terutama pada pasien DA dengan awitan lambat [58]. Frekuensi mutasi missense spesifik yang lebih tinggi pada gen CO1 dan CO2 mitokondria pada AD menunjukkan hubungan yang kuat antara gen tersebut dan AD. Molekul DNA mitokondria mutan menunjukkan penurunan aktivitas CO dan peningkatan produksi ROS (59). Telah dilaporkan bahwa cacat CO dapat secara langsung berpartisipasi dalam rangkaian kejadian yang mengakibatkan DA. Mereka kembali mengidentifikasi bahwa anak-anak dari ibu AD yang tidak menunjukkan gejala memiliki jumlah mutasi yang lebih banyak dibandingkan anak-anak dari ayah AD. Mutasi ini diturunkan secara ibu (60).
16S rRNA
Perubahan mitokondria 16S rRNA pada sebagian besar pasien AD sedang mempertimbangkan kemungkinan alasan keterlibatannya dalam AD tetapi penelitian tambahan diperlukan untuk memperjelas kemungkinan peran mutasi rRNA dalam patogenesis. Salah satu kemungkinan peran mutasi genetik adalah mengganggu aktivitas perlindungan tRNA normal [61].
Apolipoprotein E (APO E)
APO E terdiri dari tiga isoform berbeda seperti apoe2, e3, dan e4 yang berbeda pada 299 rantai asam amino [62]. Kehadiran alel APO E e4 memberikan risiko besar terjadinya DA dengan awitan lambat, yang mungkin bersifat sporadis atau familial [63]. Otak APO E adalah pembawa kolesterol utama yang terlibat dalam penyakit dishomeostasis kolesterol [64]. Penelitian yang ada menunjukkan bahwa peningkatan kandungan kolesterol meningkatkan risiko pengembangan DA [65].
Penyakit Huntington (HD)
Penyakit Huntington (HD) adalah penyakit neurodegeneratif yang tidak dapat diobati, timbul lambat, progresif lambat, dan disebabkan oleh mutasi genetik yang menyebabkan perluasan poliglutamin (poliQ) yang saat ini tidak tersedia terapi yang sesuai [66, 67]. HD diidentifikasi dengan ataksia, korea, dan demensia [68]. Jenis peptida lain yang memiliki 23 aa dikenal sebagai P42 menunjukkan tindakan protektif dengan mencegah agregasi poliQ-hHtt [69]. Klasifikasi neuropatologis penyakit HD melibatkan 5 kelas (0–IV). Di antara semua kelas, kelas IV dianggap lebih parah yang menunjukkan peningkatan hilangnya neuron [70].
gen Huntington (Htt).
Htt adalah protein yang mengandung asam amino 3144 yang memiliki berat molekul sekitar 350 kDa, pernah ada di otak serta jaringan perifer [71]. Htt sebagian besar ditemukan di organel sel seperti sitoplasma, bersama dengan mitokondria [72]. Peran protein Htt belum diketahui secara pasti namun berbagai penelitian menunjukkan bahwa ia mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan neuron [66, 73]. Huntingtonprotein sangat penting untuk mengatur transportasi aksonal vesikel termasuk faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) (74).
Gen struktural mitokondria (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2dan Opa1)
Kekuatan yang berbeda seperti fisi dan fusi bertanggung jawab untuk mengubah morfologi mitokondria [75]. Berbagai gen struktural mitokondria juga dikenal sebagai protein pembentuk karena mereka bertanggung jawab untuk menjaga morfologi mitokondria yang tepat [76]. Radikal bebas di mitokondria mengaktifkan protein terkait Dynamin 1 (Drp1) dan protein fisi mitokondria 1 (Fis1) yang bertanggung jawab atas pembelahan mitokondria.
Protein fusi mitokondria adalah Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2), dan Opa1 (atrofi optik 1) yang merupakan protein GTPase [77]. Peningkatan ekspresi protein fisi serta penurunan ekspresi protein fusi mungkin menjadi alasan perubahan dinamika mitokondria yang menyebabkan kerusakan saraf di otak HD [78].
Ataksia Friedreich (FA)
Gangguan neurodegeneratif Ataksia Friedreich (FRDA) adalah kelainan resesif autosomal remaja yang disebabkan oleh mutasi pada frataxin, protein mitokondria yang fungsinya masih kontroversial [79]. Prevalensinya sekitar 1 dari 50,000. Disartria, ataksia progresif, kelainan bentuk tulang, gambaran piramidal, kardiomiopati hipertrofik, dan hiporefleksia adalah tanda-tanda klinis utama FA [80]. Beberapa laporan menunjukkan bahwa enzim mitokondria seperti piruvat glutamat dehidrogenase, -ketoglutarat dehidrogenase, dan aktivitas dehidrogenase menurun pada sel FA [81-83].
Frataxin
Ataksia Friedreich disebabkan oleh mutasi protein asam amino 210 yang disebut frataxin [84]. Meskipun peran pastinya belum sepenuhnya dipahami, peran ini mungkin penting untuk berfungsinya mitokondria. Penyebab utamanya melibatkan ekspansi berulang GAA tri-nukleotida dalam intron gen frataxin [85]. Peningkatan kandungan zat besi telah dilaporkan di mitokondria yang menunjukkan bahwa frataxin memainkan peran utama dalam transportasi ion mereka [86]. Frataxin yang bermutasi menyebabkan defisiensi enzim pernafasan aconitase dan mitokondria Fe-S (besi-sulfur) pada FA (87).
Kesimpulan
Ada beberapa faktor yang dilaporkan menyebabkan gangguan neurodegeneratif seperti PD, AD, HD, dan FRDA. Di antara semua faktor tersebut, disfungsi mitokondria memainkan peran penting dalam etiologi dan patogenesis gangguan ini. Oleh karena itu, artikel ini terutama berfokus pada hubungan kausalitas antara disfungsi mitokondria terkait gen yang mengarah pada perkembangan gangguan neurodegeneratif seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1. Penelitian tambahan diperlukan untuk memperjelas kemungkinan peran patogenik dari mutasi mtDNA. Kemajuan pesat dalam jenis pengetahuan ini telah menciptakan peluang besar dan tak tertandingi untuk studi disfungsi mitokondria pada gangguan neurodegeneratif. Hal ini juga menciptakan peluang bagi penelitian dan pengembangan obat atau terapi yang menargetkan gen mitokondria, yang mutasinya mengarah pada timbulnya gangguan neurodegeneratif.
Singkatan
ATP: Adenosin trifosfat; NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide;FAD: Flavin adenine dinucleotide; TCA: Asam trikarboksilat; RNA: asam ribonukleat; PD: penyakit Parkinson; IKLAN: penyakit Alzheimer; HD: penyakit Huntington; FRDA: ataksia Friedreich; -Syn: -sinuklein; WT: Tipe liar;ROS: Spesies oksigen reaktif; MAM: Membran terkait mitokondria;ER: Retikulum endoplasma; MSA : Atrofi sistem multipel; DLB : Demensia dengan badan Lewy; DLP: Protein mirip dinamin; PGC1 : Koaktivator gamma reseptor teraktivasi proliferator 1- ; MEF2C: faktor penambah spesifik miosit2C; LRRK2: kinase berulang kaya leusin 2; VPS35: Protein terkait penyortiran protein vakuolar 35; CHCHD2: Domain koil-heliks-koil-heliks 2;PARK2: Parkin 2; PARIS: Substrat interaksi Parkin; PINK1: kinase 1 yang diinduksi PTEN; ATP13A2: ATPase 13A2; APLIKASI: Prekursor protein amiloid; A : amiloid beta; CO: Sitokrom c oksidase; rRNA: asam ribonukleat ribosom; APOE: Apolipoprotein E; PoliO: Poliglutamin; Htt : Huntington;Drp1: Protein terkait dinamin 1; Fis1: Fisi 1; Mfn1: Mitofusin 1;Opa1: Atrofi optik 1; Tomm40 : Translocase membran luar 40;CypD: Cyclophilin D; GAA: Guanin-adenin-adenin.
Ucapan Terima KasihTidak berlaku
Kontribusi penulis
VM berkontribusi pada persiapan konten utama. Dia melakukan survei literatur ekstensif dan menyusun isinya. NW berkontribusi pada penyusunan gambar dan tabel. PT berkontribusi dalam pemeriksaan naskah dan koreksi kesalahan tata bahasa. MU turut andil dalam penyusunan sosok tersebut. AUberkontribusi pada penyelesaian naskah dan koreksinya. MK berkontribusi dalam finalisasi isi, penyusunan naskah konkrit, dan penyajian isi secara skematis. BT berkontribusi dalam memeriksa naskah dan memperbaiki kesalahan tata bahasa. Semua penulis telah membaca dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan
Tidak berlaku
Ketersediaan data dan bahan
Tidak berlaku
Deklarasi
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Tidak berlaku
Persetujuan untuk publikasi
Tidak berlaku
Kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.
Detail Penulis
Institut Nasional Pendidikan dan Penelitian Farmasi, Hyderabad, Telangana 500037, India. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, India. 3Smt. Sekolah Tinggi Farmasi Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, India. Sekolah Tinggi Farmasi Shriman SureshdadaJain 4SNJB, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Sekolah Tinggi Farmasi Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, India.
Referensi
1. Lin MT, Beal MF (2006) Disfungsi mitokondria dan stres oksidatif pada penyakit neurodegeneratif. Alam 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Penuaan, energi, dan stres oksidatif pada penyakit neurodegeneratif. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Penyakit rantai pernapasan mitokondria. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Apakah multiple sclerosis merupakan penyakit mitokondria? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) Mutasi G MtDNA pada penuaan dan apoptosis. BiokimiaBiofisis Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) variasi mtDNA, adaptasi iklim, penyakit degeneratif, dan umur panjang. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Penyakit mitokondria: mutasi dan mekanisme. Neurokimia Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Radikal bebas oksigen dan penyakit manusia. JR Soc Kesehatan 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Penuaan dan disfungsi mitokondria pada penyakit Alzheimer. Prog Neuropsikofarmakol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Dasar genetik demensia Alzheimer: peran mutasi mtDNA. Gen Otak Perilaku5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Kegagalan mitokondria pada penyakit Alzheimer. Am J Alzheimer Dis Demen Lainnya 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Peran mutasi DNA mitokondria pada penyakit neurodegeneratif. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
