Nefrotoksisitas Inhibitor Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh: Analisis Disproporsionalitas Dari 2013 Hingga 2020

Hasil

Analisis deskriptif

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) lebih besar dibandingkan non-lansia (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoksisitas terkait ICI.

Tabel 2 menunjukkan karakteristik klinis pasien dengantoksisitas ginjalmenggunakan ICI dan obat lain. Jumlah dan persentasenya ditampilkan. *Nilai tidak ada di database FAERS. AE, efek samping; IC025, batas bawah interval kepercayaan 95% IC; ROR025, batas bawah selang kepercayaan 95% ROR; sel kosong; tidak ada cukup data untuk dihitung.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI GINJAL

Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko

Namun, perbedaan dalam berbagai AE nefrotoksik spesifik diamati pada semua rejimen ICI. Di antara semua laporan AE nefrotoksisitas, cedera ginjal akut (2,404, 33,37%), gagal ginjal (1,128, 15,66%), gangguan ginjal (778, 10,8%), nefritis tubulointerstitial (617, 8,56%), nefritis (350, 4.86%), dan gangguan ginjal (299, 4,15%) adalah yang paling sering dilaporkan (Tabel 5). Laporan-laporan ini mencakup 77,47% dari seluruh laporan. Laporan AE nefrotoksisitas lainnya dianggap jarang.

Spektrum AE nefrotoksisitas berbeda pada rejimen imunoterapi. Secara umum, ICI hampir tidak terkait dengan AE ginjal.

Ketika analisis lebih lanjut dilakukan, terdapat perbedaan yang signifikan antara AE terkait nefrotoksisitas dan atezolizumab secara total (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), namun tidak dengan ICI lainnya (Tabel 6). Sebelas istilah pilihan (PT) secara signifikan dikaitkan dengan pengobatan atezolizumab, mulai dari fonefrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) hingga glomerulonefritis kronis (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab memiliki spektrum AE ginjal terluas dengan 26 PT terdeteksi sebagai sinyal, mulai dari anuria (ROR025=1.02, IC025=−0.03) hingga nefritis autoimun (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dua puluh satu PT secara signifikan dikaitkan dengan pengobatan pembrolizumab, mulai dari nekrosis tubulus ginjal (ROR025=1.06, IC025=0.04) hingga gangguan ginjal yang dimediasi kekebalan (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Sembilan PT dikaitkan secara signifikan dengan pengobatan ipilimumab, mulai dari sindrom nefrotik (ROR025=1.08, IC025=−0.04) hingga nefritis autoimun (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Untuk durvalumab, 7 sinyal disproporsionalitas terdeteksi, mulai dari mikroangiopati biotik (ROR025= 1.97, IC025=0.77) hingga nefritis autoimun (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Sejumlah kecil sinyal lainnya dilaporkan. Namun beberapa sinyal yang sangat kuat ditemukan. Avelumab jauh lebih kuat dikaitkan dengan pielonefritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab lebih kuat dikaitkan dengan nefritis autoimun (ROR025=375.35, IC025=0.83) dan penolakan transplantasi ginjal (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab jauh lebih kuat dikaitkan dengan nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83), dll (Gambar 1 dan 2).

Diskusi

Analisis statistik adalah alat yang berguna

Tabel 6 menunjukkan informasi jumlah ICI total dan spesifik pada tabel kontingensi 2*2 dan hasil perhitungan dengan analisis disproporsionalitas. Font akan dicetak tebal jika ROR025 lebih tinggi dari 1 atau IC025 lebih tinggi dari 0. (a) Jumlah catatan dengan AE ginjal yang dilaporkan untuk ICI. (b) Jumlah catatan dengan AE lain yang dilaporkan untuk ICI. (c) Jumlah catatan dengan AE ginjal untuk obat lain. (d) Jumlah catatan yang melaporkan AE lain untuk obat lain. ROR, rasio odds pelaporan; ROR025, batas bawah interval kepercayaan 95% ROR; IC, komponen informasi; IC025, batas bawah interval kepercayaan 95% IC.

dalam membantu deteksi sinyal dalam sistem pelaporan spontan. Dalam penelitian sebelumnya, ROR dipilih sebagai algoritma analisis kewarganegaraan yang tidak tepat untuk mengkarakterisasi spektrum, frekuensi, dan gambaran klinis efek samping terkait ICI (Raschi dkk. 2019). Namun, tidak ada pendekatan individual untuk mendeteksi sinyal yang memadai dan penggunaan metode lain secara bersamaan sangat penting (van Puijenbroek dkk. 2002). Oleh karena itu, dua metode, ROR dan BCPNN, digunakan dalam penelitian ini. Pemilihan interval waktu perlu diperhatikan. Dalam penelitian sebelumnya, disproporsionalitas dan analisis Bayesian digunakan dalam pengumpulan data untuk menyaring dugaan efek buruk pada ginjal setelah pemberian ICI yang berbeda, berdasarkan FAERS dari Januari 2004 hingga September 2019 (Chen et al. 2020). Namun, pasar ICI yang relatif lebih besar, ipilimumab, terdaftar pada tahun 2011. Data yang berlebihan meningkatkan hasil analisis dalam kemungkinan kesalahan. Penelitian kami adalah studi farmakovigilans mengenai toksisitas neph terkait ICI berdasarkan lebih dari 50 juta catatan pada periode yang sesuai. Hal ini membuat kesimpulan kami lebih stabil dibandingkan dengan penelitian lain.

Sebagian besar uji klinis ICI telah menilai efek klinis selain AE dan hanya diberikan penjelasan singkat mengenai AE yang parah atau bahkan fatal ini. Sejauh pengetahuan kami, penelitian ini adalah kumpulan yang paling sistematis dan komprehensif hingga saat ini untuk membandingkan hubungan efek samping ginjal setelah ICI yang berbeda dalam praktik dunia nyata berdasarkan pada database farmakovigilans FAERS. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ICI dapat meningkatkan risiko toksisitas sistem organ seperti toksisitas endokrin, hematologi, telinga, dan labirin (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksisitas jarang terjadi. Menyumbang 2,47% di antara seluruh catatan ICI dengan data terkini mulai 1 Januari 2013 hingga 30 Juni 2020.

Nefrotoksisitas berdasarkan jenis kelamin

Khususnya, dibandingkan dengan pasien laki-laki, AE nefrotoksik dilaporkan lebih banyak dibandingkan pasien perempuan (63,66% vs. 29,96%). Hasilnya mencerminkan bahwa laki-laki merupakan populasi berisiko tinggi terkena AE nefrotoksik setelah pengobatan dengan obat ICI. Penelitian sebelumnya juga telah mengkonfirmasi hal ini (Chen et al. 2020). Alasan perbedaan frekuensi terjadinya nefrotoksisitas antara pria dan wanita mungkin terkait dengan tingkat hormon seks. Hormon pria memberikan efek buruk dalam hal meningkatkan stres oksidatif, mengaktifkan sistem renin-angiotensin, dan memperburuk fibrosis pada ginjal yang rusak, namun hormon wanita memberikan efek renoprotektif (Valdivielso dkk. 2019). Oleh karena itu, penerapan klinis obat ICI harus fokus pada terjadinya nefrotoksisitas pada pasien pria.

Asosiasi total nefrotoksisitas dalam total penggunaan ICI

Ginjal merupakan organ vital untuk produksi urin, pengaturan elektrolit dan air, serta homeostasis nutrisi dan metabolit dalam tubuh (Liu et al. 2019). Obat-obatan merupakan penyebab yang relatif umum dari cedera ginjal (Markowitz dan Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino dkk. 2007; Izzedine dkk. 2009; Moffett dan Goldstein 2011; Hoste dkk. 2015). Nefrotoksisitas akibat obat lebih sering terjadi pada pasien rawat inap, khususnya pasien unit perawatan intensif (Mehta dkk. 2004; Uchino dkk. 2007; Moffett dan Goldstein 2011; Hoste dkk. 2015), dan dipengaruhi oleh potensi nefrotoksik yang melekat pada obat. obat, karakteristik pasien yang mendasari yang meningkatkan risiko cedera ginjal, dan metabolisme serta ekskresi agen yang berpotensi menyebabkan gangguan oleh ginjal (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz dan Perazella 2005). Kelompok kontrol mungkin menunjukkan proporsi toksisitas ginjal yang lebih tinggi. Selain itu, catatan ICI mungkin menunjukkan terlalu banyak toksisitas sistem organ lainnya, yang dapat mengakibatkan tidak adanya hubungan yang signifikan antara AE ginjal dan ICI.

Nefrotoksisitas dan atezolizumab

Ginjal terdiri dari glomeruli dan tubulus. Tidak ada kecenderungan toksisitas setiap bagian yang terlihat pada kelompok atezolizumab (Tabel 7), yang mungkin disebabkan oleh mekanisme obat ini. Atezolizumab adalah antibodi IgG1 monoklonal manusiawi yang direkayasa dan berikatan secara selektif dengan PD-L1 dan mencegah interaksinya dengan PD-1 dan B7.1 sekaligus menghindari interaksi antara PD-L2 dan PD-1. Pada tingkat tertentu, atezolizumab mungkin memiliki kemampuan yang lebih tinggi dibandingkan reseptor PD-L1 yang tersebar di ginjal, yang harus dikonfirmasi oleh penelitian yang lebih empiris.

Nefrotoksisitas dan ICI yang terbukti

Hasilnya menunjukkan bahwa cedera ginjal akut, nefropati IgA, dan nefritis menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan ICI parsial, dan beberapa sinyal ini lebih kuat dibandingkan yang lain (Gambar 2). Hal ini mungkin terkait dengan mekanisme ICI. CTLA-4 adalah bagian dari keluarga imunoglobulin B7:CD28 yang ditemukan pada permukaan sel T dan mengirimkan sinyal penghambatan ke sel T. PD-1 diekspresikan pada sel T dan berikatan dengan ligannya PD-L1 dan PD-L2 yang diekspresikan dalam sel kanker dan sel imun lainnya. Antibodi terhadap PD-1, seperti nivolumab, pembrolizumab, dan palivizumab, atau PD-L1, seperti MEDI4736 dan MPDL3280A meningkatkan respons sel T antitumor dengan memblokir interaksi PD1 dan PD-L1 untuk mencegah T -inaktivasi sel (Curran et al. 2010). Cedera ginjal akut, nefropati IgA, dan nefritis merupakan penyakit kompleks dengan banyak subtipe, dan penyebab penyakitnya juga banyak (Cortazar dkk. 2016; Mamlouk dkk. 2019). Penelitian sebelumnya belum mampu menguraikan mekanisme patologisnya. Namun yang pasti perubahan sistem imun akan berdampak pada jaringan lain, hal ini sejalan dengan karakteristik tubuh manusia

Nefritis autoimun dan ICI

Hasilnya menunjukkan bahwa nefritis autoimun dan berbagai obat saling berkaitan, termasuk atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) dan pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Hal ini belum disebutkan pada penelitian sebelumnya. Penyakit nefritis autoimun merupakan penyakit yang disebabkan oleh gangguan sistem autoimun. Mekanisme pengobatan ICI yang disebutkan di atas sangat relevan dengan nefritis autoimun. Oleh karena itu, tenaga medis harus memperhatikan kondisi fisik pasien dalam penggunaan klinis.

Kesimpulan

Studi ini secara komprehensif mengevaluasi hubungan ICI dan potensi nefrotoksisitas dari praktik di dunia nyata. Secara keseluruhan, tidak ada hubungan signifikan yang terdeteksi antara ICI dan AE ginjal, sementara terdapat perbedaan signifikan antara AE terkait nefrotoksisitas dan atezolizumab secara total. Dan nefrotoksisitas spesifik kelas terdeteksi dalam beberapa strategi imunoterapi ICI. Hasil parsial konsisten dengan literatur sebelumnya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa cedera ginjal akut, nefropati IgA, dan nefritis menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan ICI parsial. Pada saat yang sama, penemuan-penemuan juga bermunculan. Nefritis autoimun dan berbagai obat saling berhubungan, termasuk atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab, dan pembrolizumab. Dalam penerapan klinis ICI, perhatian harus diberikan pada pasien, terutama pasien pria dan pasien lanjut usia, dengancedera ginjal akut, nefritis, nefritis autoimun, Dannefrotoksik lainnyaAE. AE terkait nefrotoksisitas perlu diingatkan oleh dokter.

Ucapan Terima KasihPenelitian ini didanai oleh National Natural Science Foundation of China (81303315) dan Natural Science Foundation of Liaoning Province (20180550342).

Konflik kepentinganPara penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan

Referensi

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Efek samping ginjal setelah penggunaan rejimen inhibitor pos pemeriksaan imun yang berbeda: farmakoepidemiologi dunia nyata studi data pengawasan pasca pemasaran.

Pengobatan Kanker,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, dkk. (2016) Gambaran klinisopatologis cedera ginjal akut terkait dengan inhibitor pos pemeriksaan imun.Ginjal Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Blokade kombinasi PD-1 dan CTLA-4 memperluas infiltrasi sel T dan mengurangi sel T regulator dan myeloid dalam tumor melanoma B16 .Proses. Natal. Akademik. Sains. Amerika Serikat, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., dkk. (2019) Nivolumab plus ipilimumab pada kanker paru non-sel kecil stadium lanjut.N.Inggris. J.Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., dkk. (2015) Epidemiologi cedera ginjal akut pada pasien sakit kritis: studi AKI-EPI multinasional.

Obat Perawatan Intensif., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toksisitas telinga dan labirin yang disebabkan oleh inhibitor pos pemeriksaan imun: analisis disproporsionalitas dari tahun 2014 hingga 2019.Imunoterapi, 12, 531-540.