Vaksin Mukosa, Mensterilkan Kekebalan, Dan Masa Depan Virulensi SARS-CoV-2

Abstrak:

Mensterilkan kekebalan setelah vaksinasi diperlukan untuk mencegah penyebaran infeksi dari vaksin, yang dapat sangat berbahaya di lingkungan rumah sakit saat merawat pasien yang lemah. Mensterilkan kekebalan membutuhkan antibodi penawar di tempat infeksi, yang untuk virus pernapasan seperti SARS-CoV-2 menyiratkan terjadinya IgA penetral dalam sekresi mukosa. Vaksinasi sistemik dengan pemberian intramuskular menginduksi tidak ada atau IgA penetral titer rendah terhadap antigen vaksin. Priming atau boosting mukosa diperlukan untuk memberikan kekebalan sterilisasi.

Di sisi lain, mensterilkan kekebalan, dengan menghentikan transmisi antarmanusia, dapat membatasi SARS-CoV-2 di reservoir hewan, mencegah pelemahan virulensi secara spontan pada manusia seperti yang mungkin terjadi pada virus korona endemik. Kami meninjau di sini pro dan kontra dari setiap strategi vaksinasi, vaksin SARS-CoV-2 mukosa saat ini yang sedang dikembangkan, dan implikasinya terhadap kesehatan masyarakat.

Selain meningkatkan imunitas dengan bantuan vaksin, jika pola makan kita tidak sehat, kurang olahraga, sering cemas dan kurang istirahat, maka kita akan mudah sakit. Terkadang karena beberapa alasan yang tidak diketahui, mungkin karena kurangnya perawatan kesehatan yang tepat, sistem kekebalan tubuh juga bisa melemah. Sistem kekebalan adalah garis pertahanan pertama kita melawan penyakit. Oleh karena itu, kita harus meningkatkan imunitas kita. Selain itu, penelitian telah menemukan bahwa polisakarida yang kaya Cistanche dapat menahan efek penghambatan isoprenalin (ISO) dan deksametason (DEX) pada proliferasi limfosit pada konsentrasi yang lebih tinggi, dan Menahan efek penghambatan konsentrasi tinggi penekan tumor- pada proliferasi limfosit, bekerja sama dengan konsentrasi rendah penekan tumor- untuk mempromosikan proliferasi limfosit, untuk meningkatkan kekebalan.

Klik produk bedak ekstrak cistanche tubulosa

Kata kunci:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; antibodi penawar; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; mensterilkan kekebalan; vaksin mukosa; vaksin intranasal; vaksin oral.

1. Perkenalan

Vaksin COVID-19 yang disuntikkan secara intramuskular dan disetujui saat ini (dirangkum dalam Gambar 1) secara efektif mengurangi keparahan penyakit dan kasus bergejala, tetapi tetap memungkinkan infeksi tanpa gejala. Yang paling memprihatinkan dari sudut epidemiologis adalah bahwa vaksin ini memungkinkan penularan SARS-CoV-2 dan kemampuan virus untuk bereplikasi dalam inang yang divaksinasi berpotensi memilih varian yang kebal vaksin. Vaksin COVID-19 saat ini terutama menginduksi antibodi dari kelas IgG (terutama subkelas IgG1 dan IgG3 [1]), dan sedikit atau tanpa IgA pernapasan.

Meskipun kadar IgG umumnya dipantau dalam serum untuk menilai imunitas, isotipe ini, tidak seperti IgA, tidak disekresikan ke dalam lumen mukosa melalui reseptor Ig polimerik (pIgR) dan harus bergantung pada transpor pasif untuk menumpuk di tempat ini. Setelah pemberian IgG secara sistemik, hanya satu dari 1000 molekul dalam serum yang mencapai cairan bronchoalveolar lavage (BAL) [2-4]. Dengan demikian, IgG yang secara artifisial menyatu dengan peptida pengikat pIgR lebih terwakili dalam sekresi pernapasan dan lebih protektif dalam model tantangan hewan [5].

Karena IgG serum tidak secara efektif menembus ruang mukosa dan pengukuran serum IgG yang ditimbulkan oleh vaksin tidak mencerminkan perlindungan dari infeksi pernapasan. Namun demikian, setelah pemberian vaksin intramuskular, peradangan selanjutnya memicu migrasi sel-B memori dan sekresi IgA di situs mukosa [6]. Selain itu, setiap peradangan di saluran udara meningkatkan penetrasi antibodi serum ke tempat tersebut sehingga kekebalan serum dapat memberikan perlindungan dini dalam keadaan infeksi yang sedang berkembang. Oleh karena itu, vaksinasi intramuskular memang memberikan perlindungan di saluran napas hidung terhadap SARS-CoV-2, sebagaimana dibuktikan dengan penurunan gejala penyakit setelah infeksi.

Infeksi tanpa gejala menyumbang sepertiga dari swab nasofaring (NPS) positif SARS-CoV-2-, dan hampir 75 persen kasus tanpa gejala pada saat NPS positif akan tetap tanpa gejala [7]. Perkiraan ini cenderung lebih tinggi pada vaksin, di mana infeksi terobosan telah ditunjukkan pada subjek tanpa gejala [8]. Seseorang mungkin merasa baik-baik saja, tetapi menyimpan replikasi SARS-CoV-2 di mukosa nasofaring dan dapat menularkannya ke orang lain. Mengingat bahwa pengujian PCR harian yang sistematis akan terlalu invasif dan mahal dalam uji coba terkontrol acak (RCT), beberapa peneliti menganjurkan penggunaan NPS PCR acak untuk meningkatkan perkiraan kemanjuran vaksin (VE) terhadap infeksi SARS-CoV-2. Ukuran viral load seperti itu juga dapat digunakan untuk memperkirakan kemanjuran melawan penularan, dengan asumsi adanya hubungan antara viral load dan penularan [9].

Lebih lanjut yang mendukung pandangan ini adalah data dari antibodi monoklonal (mAb) yang disetujui secara klinis hingga protein Spike—injeksi anti-SARS-CoV-2 mAbs secara intravena atau subkutan menyebabkan bioavailabilitas suboptimal di saluran napas, menekan SARS-CoV-2 replikasi dan cedera paru-paru, tetapi memungkinkan infeksi yang kuat pada turbinat hidung pada model hewan [10]. Untuk alasan ini, pengiriman anti-SARS-CoV-2 mAb topikal sedang diselidiki [11].

Kami membahas di sini strategi untuk mencegah status pembawa asimptomatik pada penerima vaksin (yaitu, bagaimana menginduksi apa yang disebut "kekebalan steril"), dan risiko teoretis dari pendekatan ini.

2. Perbedaan Infeksi dan Penyakit

Pertanyaan sederhana ini sulit dijawab dengan tepat. Vaksin menimbulkan respons imun yang ada saat inang bertemu dengan mikroba spesifik. Untuk mempelajari cara kerja vaksin, penting untuk membedakan antara infeksi dan penyakit. Infeksi adalah akuisisi mikroba oleh inang sedangkan penyakit adalah keadaan interaksi inang-mikroba ketika inang telah mengalami kerusakan yang cukup untuk mempengaruhi homeostasis [12]. Untuk sebagian besar vaksin yang berhasil, ukuran kemanjuran adalah pengurangan penyakit karena frekuensi infeksi tidak diukur. Sebagian besar vaksin saat ini menimbulkan respons T-limfosit dan terutama IgG, yang melindungi dari infeksi sistemik. Robbins dkk. mengusulkan bahwa vaksin berfungsi dengan menetralkan inokulum yang menginfeksi dan bahwa proses ini membutuhkan sejumlah antibodi [13].

Jika situs, di mana infeksi awal mungkin terjadi, adalah situs yang dapat diakses oleh IgG serum maka vaksin dapat mencegah infeksi, tetapi dalam banyak kasus, vaksin mencegah penyakit dengan mengurangi inokulum, yang pada gilirannya mengurangi kerusakan inang dan kemungkinan penyakit. Dalam kasus SARS-CoV-2, terdapat bukti bahwa infeksi awal dan replikasi terjadi pada sel bersilia hidung [14], sebuah tempat yang tidak dapat diakses oleh serum IgG kecuali terdapat kerusakan inflamasi pada jaringan mukosa yang memungkinkan transudasi protein serum ke situs. Oleh karena itu, vaksin COVID saat ini-19 mencegah penyakit tetapi bukan infeksi.

3. Cara Kerja Mensterilkan Imunitas

Mensterilkan kekebalan membutuhkan netralisasi yang tepat waktu dari penyerang yang menantang oleh sistem kekebalan humoral. Ini menyiratkan bahwa antibodi biasanya lebih relevan daripada imunitas yang diperantarai sel, setidaknya untuk virus dan mikroba di mana infeksi dapat secara langsung diintervensi oleh antibodi spesifik. Pada mukosa pernapasan, IgA adalah kelas antibodi yang paling efektif. IgA sekretori (sIgA), terdiri dari IgA dimerik, rantai J, dan komponen sekretori, disekresikan dari kelenjar (misalnya, saliva atau mammae) dan jaringan limfoid terkait mukosa (MALT) ke mukosa, di mana ia menetralkan patogen.

Yang menarik, sIgA dalam ASI manusia pra-pandemi [15,16] dan air liur [17] bereaksi silang dengan SARS-CoV-2, tetapi apakah kekebalan heterolog semacam itu bersifat protektif masih belum diketahui. sIgA, dengan waktu paruh pendek 6,3 hari, juga merupakan biomarker yang berguna untuk menentukan infeksi SARS-CoV-2 baru-baru ini. Kekebalan mukosa juga dieksploitasi untuk imunoterapi pasif. Sebagai contoh, beberapa peneliti telah mengusulkan IgY turunan telur yang dapat dimakan [18] atau intranasal [19] untuk imunoterapi pasif, dan ekspresi antigen virus pada daun tanaman yang dapat dimakan (misalnya, selada) juga sedang diselidiki untuk menginduksi kekebalan [20] Demikian pula, antibodi domain tunggal bispesifik inhalasi menetralkan Omicron dalam model tikus [21].

4. Preseden Sejarah yang Berhasil Secara Klinis dengan Vaksin Mukosa

Banyak permukaan mukosa merupakan tempat potensial untuk pengiriman vaksin (misalnya mukosa konjungtiva, hidung, mulut, paru, vagina, dan rektal); namun, alasan logistik dan budaya telah mengarahkan para peneliti untuk lebih fokus pada rute oral, nasal, dan paru [22]. Vaksin mukosa pernapasan menawarkan beberapa keuntungan praktis dibandingkan pendekatan vaksinasi tradisional, memfasilitasi kampanye vaksinasi massal [23] —meningkatkan stabilitas vaksin dan masa simpan untuk vaksin bubuk kering, pengiriman tanpa rasa sakit menggunakan inhaler sekali pakai di rumah [24] (yang mengurangi kebutuhan petugas kesehatan yang terlatih), dan berjanji memunculkan respon imun termasuk sIgA [23].

Contoh vaksin mukosa yang berhasil secara klinis berdasarkan virus yang dilemahkan termasuk vaksin oral untuk virus gastrointestinal (poliovirus dan rotavirus) dan vaksin intranasal untuk virus pernapasan (virus influenza dan adenovirus).

Vaksin polio pertama yang berhasil dikembangkan oleh Jonas Salk pada tahun 1955 dinonaktifkan dan diberikan secara intramuskular. Seperti vaksin COVID-19 saat ini, vaksin ini mengurangi risiko penyakit, tetapi tidak dapat mencegah infeksi. Pada tahun 1960, Albert Sabin mengembangkan vaksin polio oral menggunakan tiga jenis virus polio yang dilemahkan; pendekatan ini telah menghasilkan pemberantasan polio yang hampir tuntas di seluruh dunia, dengan sedikitnya 140 kasus yang dilaporkan pada tahun 2020 di Pakistan dan Afghanistan. Namun demikian, rekombinasi strain yang dilemahkan dengan virus polio liar menyebabkan wabah lokal yang disebabkan oleh virus polio tipe 2 yang termasuk dalam vaksin oral trivalen (disebut virus polio turunan vaksin (cVDPDV2)), dengan 1.089 kasus di 26 negara pada tahun 2020. Hal ini mendorong, setelah April 2016, penghilangan strain dari vaksin oral trivalen, dan akhirnya kembali ke vaksin yang tidak aktif [25,26].

Vaksin oral untuk rotavirus telah digunakan untuk beberapa waktu pada anak-anak, menunjukkan efikasi dan keamanan yang tinggi [27,28].

Vaksin influenza intranasal pertama kali digunakan pada 1960-an di bekas Uni Soviet. Vaksin influenza intranasal berlisensi untuk manusia yang mengeksploitasi nasopharynx-associated lymphoid tissue (NALT) termasuk FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, USA) [29] dan Nasovac™ live attenuated nasal spray yang diproduksi oleh Serum Institute of India. Lembaga yang sama juga mengembangkan vaksin virus influenza A (H1N1) intranasal hidup yang dilemahkan [30]. Belum ada produsen vaksin flu besar yang terlibat dengan vaksin mukosa sehingga sebagian besar suntikan flu saat ini masih diberikan secara intramuskular.

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >Khasiat 90 persen terhadap penyakit pada 12 minggu [33,34,36,37], yang tahan lama setidaknya selama 6 tahun [38].

Oleh karena itu, vaksin yang diberikan melalui rute mukosa efektif dan digunakan secara klinis. Vaksin ini memberikan preseden penting untuk mengendalikan pandemi-19 COVID dan memberikan dorongan besar bahwa vaksin serupa dapat digunakan untuk melawan SARS-CoV-2.

5. Antibodi IgA Berperan Penting dalam Menetralkan SARS-CoV-2 tetapi Jarang Dimunculkan setelah Vaksinasi Intramuskular

Infeksi SARS-CoV-2 alami biasanya sembuh dengan munculnya IgA monomer serum. Sebagian besar aktivitas penetralan dalam plasma pemulihan berada dalam fraksi IgM dan IgA [39,40]. Namun, sementara serum IgG hingga protein Spike masih ada pada 92 persen peserta setelah 7 bulan, antibodi serum IgA (dan IgM) menurun dengan cepat setelah bulan pertama pasca-onset penyakit [41-43].

IgA dimer dalam sekresi juga memiliki peran mendasar dalam netralisasi-2 SARS-CoV [44]—setelah infeksi, kadar IgA serum yang sangat tinggi berkembang pada pasien dengan COVID parah-19-sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) terkait [45], dan IgA spesifik Spike dominan dalam ASI manusia [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>pengurangan 23 persen dari puncaknya pada hari ditambah 80 setelah dosis pertama) [48].

Untuk ASI manusia, profil isotipe berbeda pada respons antibodi pasca-COVID-19 dan setelah vaksinasi. Berbeda dengan infeksi alami, imunisasi dengan vaksin mRNA selama menyusui meningkatkan kadar IgA domain pengikat reseptor (RBD) dalam susu [49,50], tetapi tidak dalam serum [50]. Sayangnya, hanya<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Kurangnya IgA setelah vaksinasi non-mukosa menunjukkan bahwa pasien yang divaksinasi secara sistemik, meskipun bergejala ringan atau tanpa gejala, masih dapat terinfeksi SARS-CoV-2. Belum ada bukti konklusif mengenai apakah vaksin yang terinfeksi tanpa gejala menular karena secara teoritis virion dapat menjadi kompleks imun dan tidak menular [51-54], tetapi viral load serupa yang terlihat di NPS dari vaksin yang terinfeksi versus penduduk asli yang terinfeksi menunjukkan adanya risiko penularan yang serius. Namun, individu yang divaksinasi yang mengalami infeksi bergejala (misalnya terobosan) dapat menularkan SARS-CoV-2 [55]. Kasus COVID-19 ringan pada vaksin manusia seropositif dengan PCR positif dalam matriks biologis yang berbeda (misalnya usapan rektal) juga telah dilaporkan [56], dan menunjukkan bahwa infeksi pada vaksin ini tidak terbatas pada nasofaring. Kasus pembawa asimptomatik yang divaksinasi menjadi perhatian khusus di rumah sakit [8], di mana pasien yang menjalani prosedur endonasal klinik dan bedah umumnya menghasilkan aerosol [57].

Tidak semua vaksin sistemik sama tidak efektifnya dalam menginduksi IgA mukosa. Misalnya, BNT162b2, tetapi bukan CoronaVac, menginduksi respons IgA anti-S1 hidung sedini 14 hari setelah dosis pertama pada 72 persen subjek, yang bertahan hingga 50 hari setelah dosis kedua pada 45 persen subjek [58] dan juga menginduksi IgA dalam ASI [59]. Namun demikian, kadar IgA pada mukosa yang diinduksi oleh BNT162b2 atau mRNA-1273 rendah setelah dosis pertama dan menurun setelah dosis kedua.

6. Pengiriman Vaksin Melalui Pernapasan Diperlukan untuk Mencapai Kekebalan Sterilisasi terhadap SARS-CoV-2

Model hewan yang melibatkan virus corona terkait SARS-CoV [60–70] dan MERSCoV [60,71–74] menunjukkan bahwa vaksinasi mukosa menginduksi kekebalan sistemik dan mukosa yang tahan lama. Bukti praklinis dari studi pada hewan pengerat (tikus, hamster emas, dan musang) sama-sama positif untuk SARS-CoV-2 (diulas dalam [23,75–79] dan dirangkum dalam Tabel 1), dengan peringatan bahwa banyak studi belum peer-review. Setidaknya 14 vaksin mukosa telah berkembang ke fase pertama uji klinis pada 14 Desember 2021 (Tabel 2), dan beberapa dapat memasuki pasar pada tahun 2022.

Rute selain intramuskular juga dapat menyebabkan hemat dosis antigen, yang mungkin relevan untuk menghilangkan hambatan produksi selama pandemi. Meskipun hal ini telah dibuktikan untuk rute subkutan [80], belum terbukti secara formal untuk rute mukosa.

Meskipun kami kekurangan studi formal tentang kemanjuran vaksin oral atau inhalasi pada subyek manusia yang kekurangan bagian dari sistem kekebalan mukosa (misalnya, anak-anak setelah pengangkatan kelenjar gondok dan amandel [81], atau setelah operasi usus buntu), tampaknya masuk akal untuk berasumsi bahwa sistem kekebalan mukosa yang tersisa cukup untuk menginduksi respons dari fakta bahwa tidak ada catatan sejarah bahwa orang-orang ini lebih rentan setelah menerima jenis vaksin lain.

7. Mensterilkan Kekebalan dan Masa Depan Virulensi SARS-CoV-2

Dalam kasus vaksin yang tidak menginduksi kekebalan sterilisasi, transmisi berkelanjutan diharapkan memfasilitasi pelemahan ke inang manusia, meskipun pengalaman dengan vaksin "bocor" pada hewan ternak belum konklusif. Misalnya, dengan menggunakan virus penyakit Marek (MDV) pada ayam, vaksin nonsterilisasi dapat meningkatkan [104] atau menurunkan [105] virulensi. Secara umum, semakin banyak virus beredar, semakin baik adaptasinya terhadap inang. Model evolusi menunjukkan bahwa trade-off antara virulensi dan penularan memaksimalkan kebugaran patogen sambil mengurangi virulensi, tetapi tidak jelas apakah ini merupakan fenomena universal untuk semua virus [106]. Banyak tergantung pada hubungan antara virulensi dan penularan dan biaya virulensi untuk mikroba tersebut [107].

Untuk organisme yang membutuhkan virulensi untuk transmisi ke inang baru, kapasitas patogenisitas sangat penting untuk kelangsungan hidup mereka dan pelemahan tidak harus diharapkan [107]). Untuk SARS-CoV-2 kami sudah tahu bahwa penyebaran tanpa gejala mungkin terjadi, menyiratkan bahwa virulensi tidak penting untuk penularan. Kecepatan pelemahan (dekade hingga jutaan tahun) berasal dari variabel seperti letalitas dan efisiensi transmisi, sehingga tidak mungkin untuk membuat prediksi. Sementara pelemahan sirkulasi di antara manusia bukanlah lintasan universal, di masa lalu banyak virus pernapasan yang secara spontan dilemahkan dalam waktu, termasuk virus corona (misalnya, OC-43, yang berevolusi dari agen penyebab pandemi flu Rusia 1885–1894 [108] terhadap virus yang saat ini menyebabkan flu biasa). Bukti pelemahan spontan ringan virus manusia juga berasal dari lebih banyak virus RNA (misalnya, virus influenza A (H1N1) [109.110], virus dengue tipe 2 [111], dan virus Ebola, dari HIV [112.113], meskipun patogen tersebut jauh dari menjadi avirulen. Pandemi SARS-CoV-2 yang sedang berlangsung merupakan peluang yang belum pernah terjadi sebelumnya untuk memantau angka reproduksi (Rt) secara real-time, dan kami mengamati peningkatan dari 1,2 untuk jenis asli Wuhan menjadi 4,0 untuk jenis Delta-plus saat ini variant of concern (VOC) [114]: dengan kata lain, varian yang lebih virulen dan kurang menular dengan cepat digantikan oleh varian yang lebih menular dan kurang virulen.

Saat ini, proses evolusi sedang berlangsung dengan lebih dari 170 sublineage Delta saling bersaing [115] dan VOC lain, yang dijuluki Omicron, baru-baru ini dilaporkan [116.117]. Mengingat meningkatnya penyebaran strain SARS-CoV-2 yang dilemahkan dari pembawa asimtomatik selama periode penguncian, kompetisi strain SARS-CoV-2 yang dilemahkan dengan yang tidak dilemahkan telah dihipotesiskan untuk berkontribusi dalam mengurangi virulensi secara keseluruhan [ 118]. Strain virus yang dilemahkan telah menjadi pilar kampanye imunisasi selama beberapa dekade, dan peredarannya yang dimaksudkan tidak boleh diremehkan.

Di sisi lain, vaksin yang menyebabkan sterilisasi kekebalan pada manusia datang dengan risiko tambahan mencegah pelemahan spontan dengan membatalkan replikasi dan evolusi virus sehingga mendorong virus ke reservoir hewan, di mana ia tetap menjadi zoonosis dengan kemungkinan reintroduksi ke populasi manusia dengan varian dengan peningkatan morbiditas dan kematian (adaptasi kembali). SARS-CoV-2 adalah virus panzootik, dan, yang menarik, keempat VOC saat ini dapat sepenuhnya mengatasi pembatasan Spike sebelumnya untuk ACE2 tikus, dan masing-masing VOC menunjukkan afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor tikus, musang, dan musang ACE2 terima kasih ke penggantian N501Y dan E484K di RBD Spike.

Yang mengatakan, peningkatan sirkulasi datang dengan risiko serius dari garis keturunan yang dilemahkan kembali ke yang lebih ganas, melalui mutasi, penghapusan, atau rekombinasi nukleotida tunggal. Beberapa subgenera coronavirus memiliki kecenderungan untuk rekombinasi di daerah genom GC rendah, daerah non-coding, tepi gen, dan situs Spike nondisruptive [119]. Untuk SARS-CoV-2, dua garis keturunan rekombinan sudah beredar (XA dan XB).

Selain itu, virus RNA sangat rentan terhadap mutasi, memaparkannya pada apa yang disebut "mutagenesis mematikan" [120], yang dianggap telah menyebabkan hilangnya SARS-CoV secara tiba-tiba-1 [121]. Dengan SARS-CoV-2, hipotesis ini telah digunakan baru-baru ini untuk menjelaskan penurunan tiba-tiba insiden Delta VOC di Jepang [114], tetapi persaingan dari sublineage yang lebih sesuai tetap menjadi penjelasan alternatif. Oleh karena itu, baik vaksin yang mensterilkan maupun yang tidak mensterilkan cenderung berdampak besar pada perjalanan evolusi virulensi SARS-CoV-2 bagi manusia, yang dapat menimbulkan tantangan baru di masa depan karena umat manusia terus menghadapi ancaman dari virus ini.

8. Tantangan Non-Responder Vaksin

Seperti halnya kebutuhan sosial lainnya, kompromi seringkali diperlukan antara kebutuhan yang tidak terpenuhi dari individu yang rentan dan keamanan umum dari populasi imunokompeten. Respon vaksin yang buruk, bertahan setelah tiga dosis, tetap menjadi masalah serius bagi pasien immunocompromised [122]. Orang-orang ini tetap berisiko terhadap infeksi dan penyakit dan mewakili populasi yang signifikan mengingat keberhasilan pengobatan modern untuk mengobati banyak kondisi onkologi dan reumatologi dengan terapi yang merusak kekebalan. Oleh karena itu, masalah individu dengan imunosupresi yang tidak merespons vaksin kemungkinan akan mempersulit upaya apa pun untuk menahan atau mengakhiri pandemi karena inang ini tetap rentan terhadap SARS-CoV-2 dan, dengan mereplikasi virus untuk waktu yang lama, mewakili lanskap yang ideal untuk munculnya varian virus. Profilaksis dengan imunoterapi pasif saat ini dapat dilakukan dengan koktail sc mAbs (termasuk antibodi kerja lama), serum hiperimun, atau plasma pemulihan iv. Sementara RCT sedang berlangsung, ada alasan besar untuk mengharapkan kemanjuran dari profilaksis pra pajanan tersebut.

9. Apakah Vaksin COVID Sistemik-19 Hanya Vaksin "Egois"?

Vaksin sistemik yang tidak dapat memberikan kekebalan kawanan diakui sebagai "egois" oleh pers generalis, yaitu dianggap bermanfaat secara eksklusif untuk penerima vaksin itu sendiri, yang terhindar dari penyakit parah. Ini adalah persepsi yang salah mengingat manfaat sosial yang jelas dari pengurangan-19 mortalitas dan morbiditas COVID dan dekongesti rumah sakit, manfaat vaksin sistemik jauh melampaui mitigasi COVID-19 saja.

Misalnya, durasi pelepasan virus yang lebih pendek di NPS (walaupun beban puncak sebagian besar mirip dengan kasus yang tidak divaksinasi) mengarah pada pengurangan penularan komunitas dan kemungkinan mutasi dalam inang yang lebih rendah. Pada perspektif yang lebih luas, heterogenitas garis keturunan SARS-CoV-2 berkorelasi terbalik dengan tingkat vaksinasi (secara khusus didemonstrasikan untuk Delta VOC pada perspektif individu, isolat virus yang ditemukan dari pasien penerobos vaksin menunjukkan 2.{{ 4}}keanekaragaman yang lebih rendah pada epitop sel SARS-CoV-2 B yang diketahui dibandingkan dengan pasien COVID-19 yang tidak divaksinasi [123]. Oleh karena itu, vaksin berpotensi mengurangi kebugaran virus secara biologis dengan mengurangi keragaman genetiknya.

10. Kesimpulan

Vaksin tetap menjadi harapan terbaik untuk mengakhiri pandemi-19 COVID dan mengurangi angka kematian. Pengembangan beberapa vaksin yang efektif dalam tahun pertama pandemi merupakan pencapaian yang luar biasa. Vaksin mukosa bukanlah pendekatan utama/pertama yang diambil dengan SARS-CoV-2 karena, pada awal pandemi, kami memiliki pengetahuan yang buruk tentang cara kerja sterilisasi kekebalan terhadap virus corona.

Namun demikian, vaksin yang menimbulkan kekebalan sistemik tanpa kekebalan mukosa tidak mungkin mengakhiri pandemi karena ini mencegah penyakit dan bukan infeksi dan setiap kasus infeksi melibatkan replikasi virus dengan peluang munculnya varian yang resistan terhadap vaksin. Setiap intervensi manusia preventif atau terapeutik terhadap patogen menciptakan tekanan selektif yang dapat menyebabkan munculnya varian pelarian [124] dan vaksin tidak terkecuali. Ini mungkin berlaku untuk persaingan di antara garis keturunan serta evolusi intra-vaksin yang dipercepat. Situasi dengan COVID-19 memerlukan penelitian lanjutan dalam pengembangan vaksin dan mengingat luasnya bencana global yang dibawa oleh SARS-CoV-2 kami mengantisipasi kebutuhan, dan pengembangan, vaksin generasi baru yang memperoleh kekebalan mukosa terhadap beberapa antigen virus. Studi lebih lanjut yang menggabungkan pemantauan pasca-vaksinasi dan pengurutan genetik kasus positif SARS-CoV-2-diperlukan untuk mengklarifikasi efek perubahan evolusi virus alami dengan kampanye vaksinasi.

Pendanaan:

Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:

Data tersedia dalam repositori yang dapat diakses publik.

Konflik kepentingan:

DF menerima bayaran untuk dewan penasehat dari Novavax. Penulis lain menyatakan tidak ada konflik kepentingan terkait dengan naskah ini.

Referensi

1. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; et al. Respons sel T dan antibodi diinduksi oleh dosis tunggal vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) dalam uji klinis fase 1/2. Nat. Kedokteran 2021, 27, 270–278. [Referensi Silang]

2. Hart, TK; Masak, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorne, E.; Penjual, TS; Maleeff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, UGD; et al. Kemanjuran praklinis dan keamanan mepolizumab (SB-240563), antibodi monoklonal yang dimanusiakan terhadap IL-5, pada monyet cynomolgus. J. Klinik Alergi. Imunol. 2001, 108, 250–257. [Referensi Silang]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenstein, LM; Kuantifikasi Hamilton, RG IgA, IgG dan IgM dalam cairan lavage bronkoalveolar dari rinitis alergi, penderita asma alergi, dan subjek normal dengan uji imunoenzimetri berbasis antibodi monoklonal. J. Imunol. Metode 1995, 179, 77–86. [Referensi Silang]

4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnson, S.; Brewah, YA; Woods, RM; Patel, NK; Putih, WI; Muda, JF; Kiener, PA Pengembangan motavizumab, antibodi yang sangat ampuh untuk pencegahan infeksi virus syncytial pernapasan pada saluran pernapasan atas dan bawah. J.Mol. Biol. 2007, 368, 652–665. [Referensi Silang]

5. Borrok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnes, AS; Lekstrom, KJ; Phipps, SS; McCarthy, MP; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; et al. Meningkatkan distribusi IgG ke jaringan mukosa paru meningkatkan efek perlindungan dari antibodi anti-pseudomonas aeruginosa. JCI Insight 2018, 3, e97844. [Referensi Silang] [PubMed]

6. Piano Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, MR; Terri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; et al. Generasi sel B memori yang sangat spesifik setelah dosis kedua vaksin BNT162b2 mengkompensasi penurunan antibodi serum dan tidak adanya IgA mukosa. Sel 2021, 10, 2541. [Referensi Silang] [PubMed]

7. Oran, D.; Topol, E. Proporsi infeksi SARS-CoV-2 tanpa gejala. Ann. Magang. Kedokteran 2021, 174, 1344–1345. [Referensi Silang] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Baj, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Infeksi terobosan vaksin SARS-CoV-2 tanpa gejala pada petugas kesehatan yang diidentifikasi melalui pengujian pengawasan universal rutin. Ann. Magang. Kedokteran 2021, 174, 1770–1772. [Referensi Silang] [PubMed]

9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Memperkirakan kemanjuran vaksin terhadap penularan melalui efek pada viral load. Epidemiologi 2021, 32, 820–828. [Referensi Silang]

10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B.; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; et al. Infeksi SARS-CoV-2 yang kuat pada konka hidung setelah perawatan dengan antibodi penawar sistemik. Mikroba Inang Sel 2021, 29, 551–563.e555. [Referensi Silang] [PubMed]

11. Halwe, S.; Kupke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; et al. Pemberian antibodi penetral monoklonal intranasal melindungi tikus dari infeksi SARS-CoV-2. Virus 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Interaksi inang-patogen: Mendefinisikan kembali konsep dasar virulensi dan patogenisitas. Menulari. Imun. 1999, 67, 3703–3713. [Referensi Silang]

13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Perspektif: Hipotesis: Antibodi IgG serum cukup untuk memberikan perlindungan terhadap penyakit menular dengan menonaktifkan inokulum. J. Menginfeksi. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [Referensi Silang]

14. Ahn, JH; Kim, J.; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahman, MDT; Chung, MK; et al. Sel bersilia hidung adalah target utama replikasi SARS-CoV-2 pada tahap awal COVID-19. J.Clin. Selidiki. 2021, 131, e148517. [Referensi Silang]

15. Rubah, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL IgA sekretori yang kuat dan spesifik terhadap SARS-CoV-2 terdeteksi dalam ASI. iScience 2020, 23, 101735. [Referensi Silang] [PubMed]

16. Demers-Mathieu, V.; Lakukan, DM; Mathijssen, GB; Sela, DA; Seppo, A.; Järvinen, KM; Medo, E. Perbedaan tingkat subunit SARS-CoV-2 S1 dan S2- dan antibodi SIgM/IgM, IgG dan SIgA/IgA reaktif protein nukleokapsid dalam ASI. J.Perinatol. Mati. J. California Perinat. Asosiasi 2020, 1, 1–10. [Referensi Silang]

17. Tsukinoki, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Deteksi IgA reaktif silang dalam air liur terhadap subunit SARS-CoV-2 Spike1. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [Referensi Silang] [PubMed]

18. Kadiyala, G.; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Chandran, S.; Saxena, U. Persiapan antibodi yang dapat dicerna untuk menetralkan pengikatan SarsCoV2 RBD (domain pengikat reseptor) ke Reseptor ACE2 manusia. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

19. Frumkin, LR; Lucas, M.; Penulis, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Hallam, TJ; Yam, A.; Bedard, K.; Begley, R.; et al. Imunoglobulin Y (IgY) anti-SARS-CoV-2 turunan telur dengan aktivitas varian luas sebagai profilaksis intranasal terhadap COVID-19: Studi praklinis dan uji klinis fase 1 terkontrol acak. medRxiv 2022. [Ref Silang]

20. Kekuasaan, M.; Azad, T.; Bel, JC; MacLean, A. Ekspresi antigen SARS-CoV-2 berbasis tanaman untuk digunakan dalam vaksin oral. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

21. Li, C.; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Lagu, W.; Huang, K.; Gu, X.; Kong, Y.; Zhang, X.; et al. Netralisasi luas varian SARS-CoV-2 oleh antibodi domain tunggal bispesifik yang dapat dihirup. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

22. Yusuf, H.; Kett, V. Prospek saat ini dan tantangan masa depan untuk pengiriman vaksin hidung. Bersenandung. Vaksin Immunother. 2017, 13, 34–45. [Referensi Silang] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Pengiriman vaksin hirup dalam perang melawan virus pernapasan: Tinjauan 2021 tentang perkembangan dan implikasi terkini untuk COVID-19. Vaksin Pakar Rev. 2021, 1–18. [Referensi Silang]

24. Jhaveri, R.; Allyne, K. Uji coba kelayakan pemberian vaksin intranasal di rumah oleh orang tua kepada anak yang memenuhi syarat. Klinik. Ada. 2017, 39, 204–211. [Referensi Silang] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K.; Orenstein, vaksinasi Polio WA: Dulu, sekarang dan masa depan. Mikrobiol Masa Depan. 2015, 10, 791–808. [Referensi Silang] [PubMed]

26. Jain, S.; P, B.; Singh, S.; Singla, A.; Kundu, H.; Singh, K. Polio eradikasi-pelajaran dari perspektif masa lalu dan masa depan. J.Clin. Diagnosis. Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [Referensi Silang]

27. Kirkwood, CD; Bu, LF; Carey, SAYA; Steele, AD Jalur pengembangan vaksin rotavirus. Vaksin 2019, 37, 7328–7335. [Referensi Silang]

28. Kaca, RI; Parashar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fisher, TK; Widdowson, MA; Jiang, B.; Gentsch, vaksin JR Rotavirus: Prospek saat ini dan tantangan masa depan. Lancet 2006, 368, 323–332. [Referensi Silang]

29. Carter, NJ; Curran, MP Live vaksin influenza yang dilemahkan (FluMist®; Fluenz™): Ulasan penggunaannya dalam pencegahan influenza musiman pada anak-anak dan orang dewasa. Narkoba 2011, 71, 1591–1622. [Referensi Silang]

30. Watt, PJ; Smith, A. Merumuskan ulang obat dan vaksin untuk pengiriman intranasal: Manfaat maksimum untuk risiko minimum? Penemuan Narkoba. Hari ini 2011, 16, 4–7. [Referensi Silang]

31. Atas, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, DIA; Dudding, BA; Russel, PK; Buescher, EL Imunisasi dengan vaksin adenovirus tipe 7 dan 4 hidup. I. Keamanan, infektivitas, antigenisitas, dan potensi vaksin adenovirus tipe 7 pada manusia. J. Menginfeksi. Dis. 1971, 124, 148–154. [Referensi Silang] [PubMed]

32. Atas, FH, Jr.; Dudding, BA; Russel, PK; Buescher, EL Pengendalian penyakit pernapasan pada calon dengan vaksin adenovirus tipe 4 dan 7. Saya. J. Epidemiol. 1971, 94, 142–146. [Referensi Silang]

33. Kuschner, RA; Russel, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Hait, H.; Henrick, J.; Jacobs, M.; Liss, A.; Lynch, JA; et al. Sebuah studi fase 3, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo tentang keamanan dan kemanjuran vaksin adenovirus oral tipe 4 dan tipe 7 yang hidup, pada rekrutmen militer AS. Vaksin 2013, 31, 2963–2971. [Referensi Silang] [PubMed]

34. Lyons, A.; Longfield, J.; Kuschner, R.; Lurus, T.; Binn, L.; Seriwatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Kerajinan, D.; McNabb, K.; et al. Sebuah studi double-blind, terkontrol plasebo tentang keamanan dan imunogenisitas vaksin adenovirus tipe 4 dan tipe 7 oral pada orang dewasa. Vaksin 2008, 26, 2890–2898. [Referensi Silang]

35. Choudhry, A.; Mathena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Evaluasi keamanan vaksin adenovirus tipe 4 dan tipe 7 hidup, oral pada rekrutmen militer. Vaksin 2016, 34, 4558–4564. [Referensi Silang]

36. Gaydos, CA; Gaydos, vaksin JC Adenovirus di militer AS. Mil. Kedokteran 1995, 160, 300–304. [Referensi Silang]

37. Hilleman, MR; Stallones, RA; Gauld, RL; Warfield, MS; Anderson, SA Vaksinasi terhadap etiologi penyakit pernapasan akut adenovirus (RI-APC-ARD). Saya. J. Kesehatan Masyarakat Kesehatan Bangsa 1957, 47, 841–847. [Referensi Silang] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Tembok, SD; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; et al. Vaksin live adenovirus tipe 4 dan tipe 7 menginduksi respons antibodi yang tahan lama. Vaksin 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Fink, C.; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T.; Laforce-Lavoie, A.; et al. Peran utama IgM dalam aktivitas penetralan plasma pemulihan terhadap SARS-CoV-2. Rep. Sel 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerke, H.; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paul, A.; Wu, SC; et al. Apakah kita melupakan IgA? Pemeriksaan ulang plasma konvalesen penyakit coronavirus 2019. Transfusi 2021, 61, 1740–1748. [Referensi Silang] [PubMed]

41. den Hartog, G.; Untuk, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G.; van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; et al. Kegigihan antibodi terhadap SARS-CoV-2 tentang gejala dalam studi prospektif nasional. Klinik. Menulari. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [Referensi Silang]

42. Klingler, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F.; et al. Peran antibodi IgM dan IgA dalam netralisasi SARS-CoV-2. J. Menginfeksi. Dis. 2020, 223, 957–970. [Referensi Silang]

43. Sterling, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claer, L.; Quentric, P.; Fadlullah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; et al. IgA mendominasi respons antibodi penawar awal terhadap SARS-CoV-2. Sains. Terjemahan Kedokteran 2021, 13, 2223. [Referensi Silang] [PubMed]

44. Wang, Z.; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Viant, C.; Gaebler, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Oren, DA; et al. Peningkatan netralisasi SARS-CoV-2 oleh dimeric IgA. Sains. Terjemahan Kedokteran 2021, 13, eabf1555. [Referensi Silang] [PubMed]

45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, SAYA; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.; et al. Respons antibodi sistemik dan mukosa khusus untuk SARS-CoV-2 selama COVID ringan versus berat-19. J. Klinik Alergi. Imunol. 2020, 147, 545–557.e549. [Referensi Silang] [PubMed]

46. ​​Rubah, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL IgA spesifik lonjakan dalam susu yang biasanya ditimbulkan setelah infeksi SARS-CoV-2 bersamaan dengan respons antibodi sekretori yang kuat, menunjukkan potensi netralisasi yang sangat berkorelasi dengan pengikatan IgA dan sangat tahan lama dari waktu ke waktu. medRxiv 2021. [Ref Silang]

47. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Emas, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Respons antibodi terhadap vaksin mRNA SARS-CoV-2 dapat dideteksi dalam air liur. Patog. Imun. 2021, 6, 116–134. [Referensi Silang]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Respon Redlich, CA Human IgG dan IgA terhadap vaksin mRNA COVID-19. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [Referensi Silang]

49. Baird, JK; Jensen, SM; Urba, WJ; Rubah, BA; Baird, antibodi JR SARS-CoV-2 terdeteksi dalam ASI pasca vaksinasi. J.Hum. Lact. 2021, 37, 492–498. [Referensi Silang]

50. Gray, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; Muda, N.; Baez, AM; Terguncang, LL; Cvrk, D.; James, K.; et al. Tanggapan vaksin COVID-19 pada wanita hamil dan menyusui: Studi kohort. Saya. J. Obstet. Ginekol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [Referensi Silang]

51. Andersson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Beneke, T.; Bibi, S.; Brooks, T.; Carrol, M.; Penjahat, D.; et al. SARS-CoV-2 RNA yang terdeteksi dalam produk darah dari pasien dengan COVID-19 tidak terkait dengan virus menular. Selamat Datang Res Terbuka. 2020, 5, 181. [Ref Silang]

52. Despres, HW; Pabrik, MG; Shirley, DJ; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA Pengukuran kuantitatif virus menular pada varian SARS-CoV-2 Alpha, Delta, dan Epsilon mengungkapkan infektivitas yang lebih tinggi (titer virus: rasio RNA) dalam sampel klinis yang mengandung varian Delta dan Epsilon. medRxiv 2021. [Ref Silang]

53. Ke, R.; Martinez, PP; Smith, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Yakub, J.; Dembele, E.; Bundy, C.; et al. Analisis longitudinal dari infeksi terobosan vaksin SARS-CoV-2 mengungkapkan pelepasan virus menular yang terbatas dan distribusi jaringan yang terbatas. medRxiv 2021. [Ref Silang]

54. Puhach, O.; Adea, K.; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; Iten, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Kaiser, L.; Vetter, P.; Eckerle, saya.; et al. Viral load menular pada pasien yang tidak divaksinasi dan divaksinasi yang terinfeksi SARS-CoV-2 WT, Delta, dan Omicron. medRxiv 2022. [Ref Silang]

55. Singanayagam, A.; Hakki, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; et al. Transmisi komunitas dan kinetika viral load dari varian SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) pada individu yang divaksinasi dan tidak divaksinasi di Inggris: Studi kohort prospektif, longitudinal. Infeksi Lancet. Dis. 2021. [Referensi Silang]

56. Baj, A.; Novazzi, F.; Genoni, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; et al. Infeksi SARS-CoV-2 bergejala setelah vaksinasi BNT162b2 jadwal lengkap pada petugas layanan kesehatan seropositif: Serangkaian kasus dari satu institusi. Muncul. Menginfeksi Mikroba. 2021, 10, 1254–1256. [Referensi Silang] [PubMed]

57. Bleier, BS; Ramanathan, M., Jr.; Lane, vaksin AP COVID-19 mungkin tidak mencegah infeksi SARS-CoV-2 hidung dan penularan tanpa gejala. Otolaryngol. Kepala Leher Surg. Mati. Selai. Acad. Otolaryngol. Kepala Leher Surg. 2021, 164, 305–307. [Referensi Silang] [PubMed]

58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chan, KC; Chan, KYY; Fung, GPG; Li, AM; Lam, HS Respon imun mukosa dan serologis terhadap vaksin novel coronavirus (SARS-CoV-2). Depan. Imunol. 2021, 12, 744887. [Referensi Silang] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigel, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alter, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; et al. BNT162b2 mRNA respons antibodi yang ditimbulkan oleh vaksin dalam darah dan susu ibu menyusui. Nat. Komunal. 2021, 12, 6222. [Ref Silang]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholz, DK; Agnihotram, S.; Barik, RS; David, CS; Perlman, S. Airway memory CD4( plus ) sel T memediasi kekebalan pelindung terhadap munculnya coronavirus pernapasan. Imunitas 2016, 44, 1379–1391. [Referensi Silang] [PubMed]

61. Shim, BS; Stadler, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK Imunisasi sublingual dengan pengkodean adenovirus rekombinan protein lonjakan SARS-CoV menginduksi kekebalan sistemik dan mukosa tanpa pengalihan virus ke otak. Virol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V.; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, MR Nanopartikel kitosan yang ditargetkan sel Dendritik untuk imunisasi DNA hidung terhadap protein nukleokapsid SARS-CoV. Mol. Farmasi. 2012, 9, 946–956. [Referensi Silang] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, HM PIKA memberikan efek tambahan untuk menginduksi imunitas humoral mukosa dan sistemik yang kuat terhadap SARS-CoV. Virol. Dosa. 2011, 26, 81–94. [Referensi Silang]

64. Lu, B.; Huang, Y.; Huang, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Efek imunisasi mukosa dan sistemik dengan partikel mirip virus dari sindrom pernapasan akut coronavirus pada tikus. Imunologi 2010, 130, 254–261. [Ref Silang] 65. Shim, BS; Taman, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Lagu, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; et al. Imunisasi intranasal dengan protein lonjakan penyandi DNA plasmid dari nanopartikel SARS-coronavirus/polyethyleneimine menimbulkan respons imun humoral dan seluler spesifik-antigen. BMC imunol. 2010, 11,

65. [Ref Silang]

66. Huang, X.; Lu, B.; Yu, W.; Fang, Q.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, ​​P.; Zhang, L.; et al. Vektor vaksinia baru yang kompeten dalam replikasi MVTT lebih unggul daripada MVA untuk menginduksi antibodi penawar tingkat tinggi melalui vaksinasi mukosa. PLoS SATU 2009, 4, e4180. [Referensi Silang]

67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensen, T.; Erfle, V.; Guzman, CA Protokol vaksinasi penambah utama mengoptimalkan respons imun terhadap protein nukleokapsid dari virus corona SARS. Vaksin 2008, 26, 6678–6684. [Referensi Silang]

68. Du, L.; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Ibu, S.; Hai.; Jiang, S.; Wu, C.; Yuen, KY; et al. Vaksinasi intranasal dari protein rekombinan adeno-associated virus encoding receptor-binding domain dari protein spike coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah (SARS-CoV) menginduksi respon imun mukosa yang kuat dan memberikan perlindungan jangka panjang terhadap infeksi SARS-CoV. J. Imunol. 2008, 180, 948–956. [Referensi Silang]

69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Burt, DS; Lowell, GH Intranasal Protollin-formulated recombinant SARS S-protein memunculkan antibodi penawar pernapasan dan serum serta perlindungan pada tikus. Vaksin 2007, 25, 6334–6340. [Referensi Silang]

70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Li, P.; Pan, Q.; Jeza, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, promotor pilus operon XL Tipe IVB yang mengendalikan ekspresi gen nukleokapsid coronavirus terkait sindrom pernafasan akut yang parah di Salmonella enterica Serovar Typhi memunculkan respons kekebalan penuh dengan vaksinasi intranasal. Klinik. Vaksin Immunol. CVI 2007, 14, 990–997. [Referensi Silang] [PubMed]

71. Stefanus, J.; Timbangan, DIA; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Brewer, JM Neutrophil swarming dan pembentukan perangkap ekstraseluler memainkan peran penting dalam aktivitas ajuvan Alum. Vaksin NPJ 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E.; Chi, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; et al. Vaksin partikel mirip bakteri baru yang menampilkan domain pengikat reseptor MERS-CoV menginduksi respons imun mukosa dan sistemik spesifik pada tikus. Virus 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng, CT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. Vaksinasi intranasal dengan domain pengikat reseptor rekombinan dari protein lonjakan MERS-CoV menginduksi respons imun mukosa lokal yang jauh lebih kuat daripada imunisasi subkutan: Implikasi untuk merancang vaksin MERS mukosa baru. Vaksin 2014, 32, 2100–2108. [Referensi Silang]

74. Haagmans, BL; van den Merek, JM; Raj, VS; Volz, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fux, R.; et al. Vaksin berbasis orthopoxvirus mengurangi ekskresi virus setelah infeksi MERS-CoV pada unta dromedaris. Sains 2016, 351, 77–81. [Referensi Silang]

75. Mudgal, R.; Nehul, S.; Tomar, S. Prospek untuk vaksin mukosa: Menutup pintu pada SARS-CoV-2. Bersenandung. Vaksin Immunother. 2020, 16, 2921–2931. [Referensi Silang]

76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. Pengembangan vaksin SARS-CoV-2: Haruskah kita fokus pada kekebalan mukosa? Opini Ahli. Biol. Ada. 2020, 20, 831–836. [Referensi Silang]

77. Taman, JH; Lee, HK Rute pengiriman untuk vaksin COVID-19. Vaksin 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M.; Casettari, L.; Illum, L. Vaksinasi hidung terhadap SARS-CoV-2: Sinergis atau alternatif untuk vaksin intramuskular? Int. J. Farmasi. 2021, 603, 120686. [Ref Silang]

79. Ashraf, MU; Kim, Y.; Kumar, S.; Seo, D.; Ashraf, M.; Vaksin Bae, YS COVID-19 (ditinjau kembali) dan sistem vektor mukosa oral sebagai platform vaksin potensial. Vaksin 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; sarang, G.; Kuiper, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; et al. Tolerabilitas, keamanan, dan imunogenisitas pengiriman mRNA dosis fraksional-1273 vaksin SARS-CoV-2 intradermal pada orang dewasa yang sehat sebagai strategi penghematan dosis. medRxiv 2021. [Ref Silang]

81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Perubahan imunosit IgA terkait usia dan IgA serum dan saliva setelah tonsilektomi. Acta Oto-Laryngologica. Supl. 1996, 523, 115–119.

82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Anioke, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Harapan, D.; et al. Kemanjuran perlindungan pengiriman SARS-CoV-2 gastrointestinal terhadap tantangan SARS-CoV intranasal dan intratrakeal-2 pada kera rhesus. J.Virol. 2021, JVI0159921. [Referensi Silang] [PubMed]

83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Fang, J.; et al. Pemberian intranasal kekebalan protektif yang diinduksi vaksin RBD rekombinan terhadap SARS-CoV-2 pada tikus. Vaksin 2021, 39, 2280–2287. [Referensi Silang] [PubMed]

84. Kim, YA; Kim, D.; Yu, KM; Seo, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W.; Lai, CJ; et al. Pengembangan nanopartikel domain pengikat reseptor lonjakan sebagai kandidat vaksin melawan infeksi SARS-CoV-2 pada musang. Mbio 2021, 12, e00230-21. [Referensi Silang] [PubMed]

85. Pitcovski, J.; Gruzdev, N.; Abzach, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Merek Schwartz, M.; Yadid, I.; Haviv, H.; Rapoport, I.; Bloch, saya.; et al. Subunit oral vaksin SARS-CoV-2 menginduksi IgG, IgA, dan respons imun seluler penawar sistemik dan dapat meningkatkan respons antibodi penawar yang disiapkan oleh vaksin yang disuntikkan. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Masak, A.; Coklat, RE; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Perlindungan terhadap infeksi SARS-CoV-2 oleh vaksin mukosa pada kera rhesus. JCI Wawasan 2021, 6, e148494. [Referensi Silang]

87. Sui, Y.; Li, J.; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Masak, A.; Coklat, R.; Teow, E.; et al. Vaksin penguat subunit varian beta SARS-CoV-2 yang diberikan secara intranasal mencegah replikasi virus varian beta pada kera rhesus. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

88. Jiang, L.; Driedonks, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitara, I.; et al. Vaksin intranasal berbasis vesikel ekstraseluler bakteri melawan SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

89.Rothen, DA; Krenger, PS; Nonik, A.; Balke, saya.; Vogt, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Resevica, G.; Walton, S.; et al. Pemberian vaksin berbasis VLP intranasal untuk melawan COVID-19 menginduksi antibodi penawar terhadap SARS-CoV-2 dan varian kekhawatiran. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

90. Bellier, B.; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. Vaksin SARS-CoV-2 oral termostabil menginduksi kekebalan mukosa dan protektif. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

91. Raja, RG; Silva-Sanchez, A.; Kupas, JN; Botta, D.; Meza-Perez, S.; Allie, R.; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; et al. Pemberian AdCOVID intranasal dosis tunggal memunculkan kekebalan sistemik dan mukosa terhadap SARS-CoV-2 pada tikus. Vaksin 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Lagu, X.; Chen, Y.; et al. Satu dosis vaksin vektor adenovirus melindungi dari tantangan SARS-CoV-2. Nat. Komunal. 2020, 11, 4081. [Ref Silang]

93. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Rubah, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Kasus, JB; et al. Vaksin chad intranasal dosis tunggal melindungi saluran pernapasan atas dan bawah dari SARS-CoV-2. Sel 2020, 183, 169–184. [Referensi Silang]

94. Hassan, AO; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, RE; Dmitriev, IP; Kashentseva, E.; Adams, LJ; et al. Vaksin intranasal secara tahan lama melindungi dari varian SARS-CoV-2 pada tikus. Rep. Sel 2021, 36, 109452. [Referensi Silang] [PubMed]

95. Lapuente, D.; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V.; Uhlig, N.; Ismail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Peter, SEBAGAI; et al. Imunitas mukosa protektif terhadap SARS-CoV-2 setelah imunisasi vektor adenoviral RNA-mukosa sistemik heterolog. Nat. Komunal. 2021, 12, 6871. [Referensi Silang] [PubMed]

96. Chandrasekar, SS; Phanse, Y.; Hildebrand, RE; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansen, CH; Osorio, JE; Suresh, M.; Talaat, AM Respon imun lokal dan sistemik terhadap SARS-CoV-2 setelah imunisasi mukosa. Vaksin 2021, 9, 132. [Ref Silang]

97. Kibler, KV; Szczerba, M.; Danau, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Imunisasi intranasal dengan vektor vaksin virus vaccinia yang mengekspresikan SARS-CoV yang distabilkan sebelumnya-fusi-2 lonjakan tikus yang dilindungi sepenuhnya terhadap tantangan mematikan dengan SARS yang diadaptasi dari tikus yang sangat bermutasi2-galur SARS-CoV N501YMA30 -2. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesin, B.; Nevo, F.; Blanc, C.; et al. Vaksinasi intranasal dengan vektor lentiviral melindungi dari SARS-CoV-2 pada model hewan praklinis. Mikroba Inang Sel 2021, 29, 236–249. [Referensi Silang] [PubMed]

99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; et al. Meningkatkan kekebalan SARS-CoV-2 pada primata bukan manusia menggunakan vaksin rhabdoviral oral. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

100. Zhou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Peng, Q.; Liu, N.; Deng, S.; et al. Pencegahan infeksi SARS-CoV-2 melalui hidung dengan vaksinasi penguat berbasis influenza intranasal. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

101. Sieling, P.; Raja, T.; Wong, R.; Nguyen, A.; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Beras, A.; Adisetiyo, H.; Hermreck, M.; Verma, M.; et al. Vaksinasi prime hAd5 spike plus nukleokapsid menginduksi peningkatan sepuluh kali lipat dalam rata-rata respons sel-T pada subjek fase 1 yang dipertahankan terhadap varian lonjakan. medRxiv 2021. [Ref Silang]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovich, N.; Tucker, KP; Tautan.; Cortese, M.; Tucker, SN Studi pra-klinis vaksin mukosa adenoviral rekombinan untuk mencegah infeksi SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. [Ref Silang]

103. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Kipas angin, P.; et al. Keamanan, tolerabilitas, dan imunogenisitas dari jenis adenovirus aerosol-5 vaksin COVID-19 berbasis vektor (Ad5-nCoV) pada orang dewasa: Laporan awal klinis fase 1 label terbuka dan acak uji coba. Infeksi Lancet. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [Referensi Silang]

104. Baca, AF; Baigent, SJ; Powers, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smith, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, SW; Nair, Vaksinasi VK yang tidak sempurna dapat meningkatkan penularan patogen yang sangat mematikan. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [Referensi Silang]

105. Bailey, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Penularan patogen dari inang yang divaksinasi dapat menyebabkan penurunan virulensi tergantung dosis. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [Referensi Silang]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Jentik, AJ; Faldyn, MJ; Elderd, BD Virulensi-driven trade-off dalam penularan penyakit: Sebuah meta-analisis. Evol. Int. J.Org. Evol. 2019, 73, 636–647. [Referensi Silang]

107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Manfaat, dan biaya virulensi hewan untuk mikroba. mBio 2019, 10, e00863-19. [Referensi Silang]

108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, I.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. Urutan genomik lengkap dari human coronavirus OC43: Analisis jam molekuler menunjukkan peristiwa transmisi virus korona zoonosis yang relatif baru. J.Virol. 2005, 79, 1595–1604. [Referensi Silang]

109. Carter, RW; Sanford, JC Pandangan baru pada virus lama: Pola akumulasi mutasi pada virus influenza H1N1 manusia sejak 1918. Teori. Biol. Kedokteran Model. 2012, 9, 42. [Referensi Silang] [PubMed]

110. Christman, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Virus Lu, G. Pandemi (H1N1) 2009 ditinjau kembali: Sebuah retrospektif evolusioner. Menulari. Genet. Evol. J.Mol. Epidemiol. Evol. Genet. Menulari. Dis. 2011, 11, 803–811. [Referensi Silang]

111. Baja, A.; Gubler, DJ; Bennett, SN Pelemahan alami jenis virus dengue-2 setelah serangkaian wabah pulau: Studi filogenetik retrospektif tentang peristiwa di Pasifik Selatan tiga dekade lalu. Virologi 2010, 405, 505–512. [Referensi Silang] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanham, G.; Arts, EJ Apakah HIV-1 berkembang menjadi bentuk yang kurang ganas pada manusia? Nat. Pendeta Mikrobiol. 2007, 5, 141–151. [Referensi Silang] [PubMed]

113. Blanquart, F.; Grabowski, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Serwadda, D.; Eller, MA; Robb, ML; Gray, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; et al. Pertukaran evolusi transmisi-virulensi menjelaskan pelemahan HIV-1 di Uganda. eLife 2016, 5, e20492. [Referensi Silang] [PubMed]

114. Varian Delta yang Dominan 'Dapat Bermutasi Menjadi Punah', Kata Para Ilmuwan.

115. Rangkuman Silsilah AY yang Ditunjuk.

116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A.; Cilibrasi, L.; Ceri, S. Laporan Mutasi Lonjakan Omicron pada Epitop dan efek Imunologis/Epidemiologis/Kinetika dari Sastra. Tersedia online: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (diakses pada 20 Desember 2021).

117. Venkatakrishnan, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, V. Omicron Varian dari SARS-CoV-2 Menyimpan Mutasi Penyisipan Unik dari Virus yang Diduga atau Asal Genomik Manusia. Tersedia online: https://osf.io/f7txy/ (diakses pada 20 Desember 2021).

118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragon, T.; Arias, C.; Blondel, M.; Braakman, I.; Collet, J.-F.; et al. Pentingnya SARS-CoV yang dilemahkan secara alami-2dalam perang melawan COVID-19. Mengepung. Mikrobiol. 2020, 22, 1997–2000. [Referensi Silang] [PubMed]

119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, I.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Kolam Kosakovsky, SL; Zehr, JD; et al. Pola rekombinasi yang dilestarikan di seluruh subgenera coronavirus. bioRxiv 2021. [Ref Silang]

120. Pembuat bir, WH; Smith, FD; Sanford, JC Kehilangan informasi: Potensi untuk mempercepat pelemahan genetik alami virus RNA. Dalam Informasi Biologis; Ilmiah Dunia: Singapura, 2013; hlm. 369–384. [Referensi Silang]

121. Konsorsium Epidemiologi Molekuler SARS Cina. Evolusi molekuler dari coronavirus SARS selama epidemi SARS di Cina. Sains 2004, 303, 1666–1669. [Referensi Silang] [PubMed]

122. Bergman, P.; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; et al. Keamanan dan kemanjuran vaksin mRNA BNT162b2 terhadap SARS-CoV-2 pada lima kelompok pasien dengan gangguan sistem kekebalan dan kontrol yang sehat dalam uji klinis prospektif label terbuka. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [Referensi Silang]

123. Niesen, M.; Anand, P.; Silvert, E.; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; et al. Vaksin COVID-19 meredam keragaman genom SARS-CoV-2: Pasien yang tidak divaksinasi menunjukkan lebih banyak varian mutasi antigenik. medRxiv 2021. [Ref Silang]

124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. Analisis varian pelarian kekebalan dari terapi berbasis antibodi terhadap COVID-19: Tinjauan sistematis. Int. J.Mol. Sains. 2021, 23, 29. [Ref Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com