Kesalahan Regulasi Jalur Sinyal Wnt Pada Membran Plasma pada Penyakit Otak dan Metabolik Bagian 2

3. Tidak Adanya Sinyal pada Membran Plasma pada Penuaan dan Gangguan Otak

Plastisitas sinaptik dan transmisi berkurang pada otak yang menua [46,47]. Hilangnya kontak sinaptik merupakan ciri utama penyakit Alzheimer (AD), yang merupakan penyebab paling umum demensia [48].

Plastisitas sinaptik mengacu pada penyesuaian dan perubahan kekuatan koneksi sinaptik. Plastisitas sinaptik adalah dasar transmisi informasi antara neuron-neuron penting di otak dan juga merupakan penghubung utama dalam pembentukan memori dan peningkatan memori.

Penelitian telah menunjukkan bahwa plastisitas sinaptik di otak dapat ditingkatkan secara signifikan melalui beberapa cara, seperti pembelajaran, memori, olahraga, dan pertunjukan artistik. Kekuatan transmisi informasi antar sinapsis dapat diubah melalui produksi dan sekresi neurotransmiter baru, serta perubahan morfologi dan jumlah sinapsis.

Peningkatan plastisitas sinaptik ini adalah kunci peningkatan berkelanjutan dalam kemampuan memori. Ketika kita perlu mempelajari dan mengingat suatu informasi, plastisitas sinaptik di otak akan diaktifkan, sehingga lebih mudah untuk menyimpan dan mengambil informasi baru dengan cepat.

Melalui banyak latihan dan latihan, kita dapat lebih meningkatkan plastisitas sinapsis di otak dan semakin meningkatkan kemampuan mengingat. Oleh karena itu, pembelajaran dan pelatihan yang positif dan aktif merupakan pemanfaatan positif dari plastisitas sinaptik, yang dapat meningkatkan kemampuan memori kita dan menunjukkan lebih banyak potensi kita.

Oleh karena itu, kita harus aktif belajar, mengeksplorasi, dan melatih diri kita sendiri untuk meningkatkan plastisitas sinaptik dan kemampuan memori. Saya yakin selama kita tekun dan terus membuat kemajuan, kita akan mampu berprestasi lebih baik dalam studi dan kehidupan di masa depan. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Alzheimer yang awitannya lambat adalah bentuk penyakit yang paling umum, dan penurunan kekuatan sinaptik berhubungan erat dengan berkurangnya kerentanan sinapsis terhadap molekul beracun seperti Aß [46].

Pensinyalan Wnt diketahui memainkan peran penting dalam pembentukan sinapsis, fungsi, dan pemeliharaan di otak orang dewasa [49]. Jalur pensinyalan Wnt juga tampaknya berhubungan dengan penuaan dan penuaan seluler replikasi [46].

Fakta bahwa jalur pensinyalan Wnt terganggu selama penuaan menunjukkan bahwa pensinyalan Wnt dapat meningkatkan fungsi sinaptik selama penuaan dan memperbaiki patologi sinaptik terkait AD.

Ekspresi komponen membran plasma Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2, dan Fz3 ditemukan menurun seiring bertambahnya usia, sedangkan ekspresi Lrp6 dan antagonis Wnt yang mensekresi protein terkait frizzled 1 (Sfrp1) meningkat seiring bertambahnya usia. [50].

Selain itu, terdapat penurunan umum sinyal Wnt seiring bertambahnya usia, terutama di paru-paru dan otak [51]. Menariknya, hilangnya 17 -estradiol (E2 atau estrogen) jangka panjang setelah menopause menyebabkan peningkatan saraf Dickkopf-1 (Dkk1)-antagonis Wnt yang disekresikan yang berikatan dengan Lrp6-dan penurunan dalam aktivitas pensinyalan Wnt/ -catenin, yang pada akhirnya menyebabkan degenerasi saraf [52].

Selain itu, E2 telah terbukti menekan Dkk1 dan menggunakan efek neuroprotektif. Dengan demikian, estrogen tampaknya mencegah degenerasi saraf melalui aktivasi sinyal Wnt/-catenin.

Perubahan dinamis dalam domain membran plasma dianggap penting untuk transduksi sinyal dalam neurogenesis dan, dengan demikian, berkontribusi terhadap penuaan dan perkembangan penyakit otak.

Sebuah karya terkemuka telah mendukung hipotesis ini dengan menunjukkan bahwa pengayaan reseptor (pro)renin ATP6AP2 dalam mikrodomain caveolae/rakit lipid sangat penting untuk diferensiasi neuron sel induk, dengan transisi yang bersamaan dari Wnt/ -catenin ke pensinyalan Wnt/PCP, dan bahwa ini domain dapat digunakan sebagai target potensial untuk pengobatan gangguan neurodegeneratif [53].

Pada sekelompok pasien dengan penyakit neurodegeneratif, ATP6AP2-yang berhubungan dengan mikrodomain membran-telah dilaporkan diatur oleh protein Ca2+ dan G q intraseluler, dan untuk menginduksi diferensiasi neuron [53].

Glikoprotein M6a (GPM6a), yang terlokalisasi pada lipidraft dan menginduksi pengelompokannya dengan cara yang bergantung pada palmitoylasi, juga mengatur polaritas saraf dan mempercepat diferensiasi saraf [54].

Protein membran palmitoylated umumnya lebih suka terkonsentrasi pada rakit lipid [55-57]. Karena GPM6a adalah salah satu protein palmitoylated utama di otak orang dewasa, ada kemungkinan bahwa lipid rafts memainkan peran kunci dalam fungsi otak, dan berhubungan dengan penyakit otak termasuk AD, PD, SZ, dan penyakit Huntington [54,58].

Pada bagian ini, kami akan meninjau disregulasi jalur pensinyalan Wnt pada membran plasma dan domainnya pada gangguan otak umum AD, PD, dan SZ.

3.1. Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (AD) adalah kelainan neurodegeneratif yang menyebabkan dua pertiga kasus demensia [59-61]; ini didefinisikan sebagai disfungsi otak yang ireversibel dan progresif, dan ditandai dengan kemunduran atau hilangnya fungsi kognitif seperti memori dan berpikir dan, pada tahap paling lanjut, kemampuan untuk melakukan tugas sehari-hari.

Patologi penyakit ini ditandai dengan akumulasi protein tertentu, perubahan inflamasi, dan kematian sel saraf [48]. Akumulasi plak amiloid beta (A) ekstra dan intraseluler dan protein Tau hiperfosforilasi berkorelasi kuat dengan gangguan kognitif [60,62].

Selain itu, hilangnya sinapsis diamati pada tahap awal perkembangan AD, sedangkan kematian sel saraf diamati pada tahap akhir [63,64]. Antagonis Wnt Dkk1 yang disekresikan ditemukan sangat diekspresikan dalam otak pasien Alzheimer dan murine AD model [65,66].

Secara paralel, peningkatan aktivitas Gsk3ß, penurunan kadar ß-catenin sitoplasma, dan aktivitas pensinyalan Wnt yang rendah terdeteksi pada otak pasien AD [67-71]. Analisis spektrometri massa dari sampel yang diperoleh dari otak pasien juga memvalidasi penurunan dan kerusakan pada Wntsignaling kanonik [72-74].

Akumulasi Aß di neuron hipokampus diketahui mengurangi aktivitas Wnt kanonik dan meningkatkan hilangnya sinaptik dengan meningkatkan ekspresi Dkk1 (75). Penghambatan Dkk1 dengan menetralisir antibodi telah ditemukan untuk sepenuhnya menghilangkan efek Aß pada sinapsis dan mencegah hilangnya sinaptik [76].

Dalam model murine transgenik yang mengekspresikan Dkk1 di otak dengan cara yang dapat diinduksi, Dkk1 ditemukan menyebabkan defisit sinaps dan memori di striatum dan hipokampus, penurunan potensiasi jangka panjang (LTP), dan peningkatan depresi jangka panjang (LTD), tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup sel [77,78].

Selain itu, penghapusan Lrp6 pascakelahiran dari neuron otak depan pada model murine AD memicu amiloidogenesis APP, menyebabkan hilangnya sinaptik dan memperburuk patologi AD [79].

Dkk1 juga bertindak sebagai aktivator pensinyalan Wnt-PCP non-kanonik dan, karenanya, mendorong penarikan sinapsis dan produksi A lebih lanjut [73]. Varian genetik Lrp6 telah diselidiki sebagai faktor risiko timbulnya AD yang lambat. Misalnya, Varian Ile-1062-Val (ekson 14) dari Lrp6, yang mengurangi aktivitas pensinyalan Wnt/catenin, tampaknya merupakan faktor risiko genetik untuk DA [68].

Selain itu, pembungkaman longnon-coding RNA (lncRNA) SOX21-AS1, yang menargetkan gen FZD3/5, menyebabkan aktivasi jalur Wnt/ -catenin, mengurangi stres oksidatif neuron, dan menekan neuronalapoptosis pada tikus dengan AD [80] .

Aktivasi pensinyalan Wnt kanonik diketahui melindungi neuron hipokampus terhadap neurotoksisitas peptida A (46). Ligan jalur kanonik Wnt3a dan reseptor Fzd-1 menghambat toksisitas A dengan mengaktifkan jalur Wnt/catenin [81,82].

Kesimpulannya, aktivasi jalur Wnt/-catenin mengurangi pembentukan A dan toksisitas saraf, yang menyebabkan aktivasi sinapsis. Selain komponen protein jalur Wnt, lingkungan mikro membran lipid juga memainkan peran penting dalam DA.

Misalnya, kandungan dan distribusi kolesterol berhubungan dengan produksi A dan disfungsi sel pada AD [20]. A tampaknya terakumulasi dalam rakit lipid, yang bertindak sebagai mediator utama dari stres oksidatif yang relevan pada membran plasma [83].

Peptida amiloid cenderung berikatan dengan membran secara spesifik dalam domain terurut yang kaya akan kolesterol [84-87]. Selain itu, A ditemukan berikatan dengan gangliosida GM1 sphingolipid (GM1/A) di otak pasien yang menunjukkan ciri-ciri patologi awal DA, menunjukkan bahwa GM1/A mungkin meningkatkan toksisitas amiloid [88].

Pengikatan A pada membran plasma juga ditemukan difasilitasi oleh kandungan kolesterol pada membran, dengan mengubah kapasitas pengikatan [89].

Pengelompokan GM1 tampaknya sangat diperkuat oleh sphingolipid lain, sphingomyelin-khususnya pada terminal neuritis [90]. Temuan ini berkorelasi dengan peningkatan kadar SM secara signifikan dalam mikrodomain membran dan sinaptosom yang diisolasi dari otak murine yang sudah tua (91).

Sebaliknya, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa meskipun sphingomyelin memicu oligomerisasi monomer A, tingkat fisiologis GM1 tidak memicu oligomerisasi monomer A.

Dengan demikian, penurunan kadar GM1 di otak dapat mengurangi perlindungan terhadap oligomerisasi A dan berkontribusi terhadap timbulnya DA. Dalam hal ini, tindakan GM1 yang mendorong oligomerisasi dapat dijelaskan oleh kondisi eksperimental yang ekstrim dan non-fisiologis (92).

Dengan demikian, pengaruh GM1 bersama dengan sphingolipid lainnya dalam akumulasi A layak untuk dieksplorasi lebih lanjut. Karena regulasi jalur Wnt telah banyak dikaitkan dengan domain terurut pada membran plasma, penting untuk menyelidiki pengaruh perubahan lingkungan lipid membran pada amiloidogenesis melalui pengaruh aktivitas pensinyalan Wnt.

Hal ini akan mengungkap mekanisme pensinyalan Wnt dalam perkembangan DA yang belum diketahui, dan mengusulkan pendekatan terapi baru yang potensial. Meskipun akumulasi A dan akumulasi protein Tau yang abnormal merupakan mekanisme yang paling banyak diterima untuk DA, mekanisme tersebut tidak cukup untuk menjelaskan mekanisme penyakit dan menargetkan terapi DA [60 ,61].

Misalnya, dalam studi klinis yang dilakukan saat ini, pengurangan A saja belum memberikan hasil yang menjanjikan. Neurotransmisi kolinergik di korteks serebral dan basal otak depan telah terbukti memainkan peran penting dalam perkembangan DA, menjadikan sistem kolinergik sebagai fokus utama dalam pengobatan penyakit ini [93].

Reseptor asetilkolin nikotinat (nAChRs) – saluran ion dengan gerbang ligan yang merespons neurotransmitter asetilkolin – berada dan berkumpul di rakit lipid dan berinteraksi dengan lipid di sekitar domain transmembran [20,94].

Perubahan kadar kolesterol dan sfingomielin pada membran plasma dapat mengubah lokalisasi dan fungsi nAChR. Gangguan rakit lipid pada neuron hipokampus primer tikus dengan menargetkan kadar kolesterol dan sphingomyelin menghasilkan perubahan signifikan pada nAChRs [95].

Selain itu, sekali lagi, proteoglikan yang bekerja pada sambungan neuromuskular memediasi pengelompokan AChR dalam rakit lipid, menyebabkan partisi lebih lanjut dari reseptor spesifik otot tirosin kinase (MuSK) menjadi rakit lipid (94).

Rakit lipid diperlukan untuk aktivasi MuSK dan pensinyalan hilir. Menariknya, pengelompokan AChR dimediasi oleh rapsyn-protein intraseluler yang secara konstitutif terlokalisasi pada rakit lipid, dan bergantung pada rakit tersebut untuk berinteraksi dengan AChR (94).

Studi-studi ini mengungkapkan bahwa lipidrafts sangat mempengaruhi fungsi nAChRs, yang telah terbukti memainkan peran penting dalam perkembangan DA, dan selanjutnya menunjukkan pentingnya lipid rafts dalam pengembangan pendekatan terapeutik untuk DA.

3.2. Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum, setelah DA, dengan prevalensi bergantung pada usia sebesar 1-4% [96–98]. PD adalah penyakit keturunan sporadis atau familial dengan gejala kompleks yang meliputi tremor saat istirahat, bradikinesia, peningkatan ketegangan otot, dan ketidakstabilan postural [96,97].

PD ditandai pada tingkat molekuler dengan hilangnya neuron dopaminergik di substantia nigra-wilayah di otak tengah-dan akumulasi inklusi sitoplasma positif ubiquitin-dan-synuclein (aSYN) yang disebut badan Lewy (LBs) [99,100].

Disfungsi mitokondria, kesalahan lipatan dan agregasi protein, stres oksidatif, peradangan imunitas, autophagy, dan apoptosis telah terbukti berkontribusi terhadap degenerasi saraf pada PD [101].

Eksitotoksisitas glutamat juga berperan dalam patogenesis PD, dan transporter asam amino rangsang (EAATs) penting dalam menghilangkan glutamat [102].

Jalur pensinyalan Wnt telah dilaporkan memberikan efek perlindungan terhadap PD dengan menginduksi ekspresi EAAT [103].6-Pengobatan hidroksidopamine mendorong kematian sel pada astrosit dan sel dopaminergik, dan menghambat ekspresi Wnt1, -catenin, dan EAAT2 ; di sisi lain, ekspresi berlebih Wnt1 menurunkan kadar glutamat, dan meningkatkan regulasi kadar -catenin, EAAT2, dan faktor nuklir kappa-B (NF-κB) (103).

Jadi, dengan mempromosikan ekspresi EAAT2, Wnt1 dapat menghambat hilangnya neuron dopaminergik dan memainkan peran sitoprotektif dalam PD.

Pestisida paraquat dan maneb, yang mengganggu fungsi mitokondria dan menyebabkan toksisitas melalui stres oksidatif, telah terbukti menyebabkan neurotoksisitas pada sistem dopaminergik dan, dengan demikian, meningkatkan risiko PD [104,105].

Kedua racun tersebut menurunkan ekspresi Wnt1 pada tingkat protein dan mRNA pada tikus, sekaligus meningkatkan ekspresi Wnt5a, yang menginduksi diferensiasi sel saraf menjadi prekursor dopaminergik dan meningkatkan proliferasi sel progenitor [106].

Selain itu, miR-34-b/c, yang ditemukan mengalami penurunan regulasi di area otak pasien PD sebelum munculnya disfungsi motorik, membungkam ekspresi Wnt1 dengan menargetkannya pada 3'UTR dan meningkatkan diferensiasi sel induk embrionik murine atau transdifferensiasi fibroblas menjadi neuron dopaminergik [107,108].

Sebaliknya, ekspresi berlebih Wnt4 pada model PD Drosophila telah ditemukan secara signifikan mengurangi kelainan terkait penyakit, seperti gangguan kemampuan terbang, dengan menghambat autophagy dan apoptosis serta memulihkan fungsi mitokondria (109). Data ini, jika digabungkan, menunjukkan bahwa ligan Wnt yang berbeda dapat memainkan peran yang berlawanan, yaitu menyerang atau melindungi, dalam perjalanan PD [109].

Sifat lingkungan lipid membran dapat mempengaruhi prognosis PD. Protein terkait PD familial -synuclein, LRRK2, parkin, dan DJ-1 telah terbukti berhubungan dengan lipid rafts, sangat menunjukkan bahwa lipid rafts terlibat dalam patogenesis PD [110,111].

E3 ubiquitin ligase tumor necrosis factor-receptorassociated faktor 6 (TRAF6) -yang berikatan dan ubiquitinates mutan DJ-1 dan aSYNprotein, menstimulasi agregasi bentuk-bentuk yang tidak larut dan terpolubiquitinasi ini sebagai LBsin PD (112).

Kolokalisasi TRAF6 dengan aSYN di LB pada otak postmortem pasien PD menyoroti pentingnya ubiquitinasi atipikal dalam patogenesis PD. Yang mengejutkan, sebagian besar protein TRAF endogen terdeteksi dalam fraksi rakit lipid, dan ini dikendalikan oleh ligan RANK – aktivator reseptor ligan NF-κB (113).

Selain itu, kadar GM1 ditemukan meningkat pada beberapa populasi saraf di PD, dan peningkatan kadar GM1 berhubungan dengan peningkatan toksisitas proteinoligomer yang salah lipatan (114).

aSYN langsung berasosiasi dengan ganglioside GM1, yang sangat melimpah dalam lipid rafts, dan menghasilkan penghapusan fibrilasi aSYN dengan mendukung internalisasinya [115].

Dengan demikian, semakin banyak bukti bahwa domain pensinyalan Wnt dan membran plasma berhubungan dengan patogenesis PD. Namun, hubungan potensial antara pensinyalan Wnt dan PD melalui domain membran masih harus diselidiki.

Akan sangat menarik untuk menguji potensi mikrodomain membran sebagai target terapi pada PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com