Microbiome:metabolome Mengungkapkan Kontribusi Sumbu Usus-ginjal Pada Penyakit Ginjal

Yuan‑Yuan Chen^1†, Dan‑Qian Chen^1†dkk

Abstrak

Disbiosis mewakili perubahan komposisi dan struktur komunitas mikrobioma usus (mikrobioma), yang dapat menentukan fenotipe fisiologis (kesehatan atau penyakit). Kemajuan teknologi terbaru dan upaya dalam analisis metagenomik dan metabolomik telah menyebabkan pertumbuhan dramatis dalam pemahaman kita tentang mikrobioma, tetapi tetap saja, mekanisme yang mendasari interaksi inang mikrobioma usus dalam keadaan sehat atau sakit tetap sulit dipahami dan penjelasannya masih dalam masa pertumbuhan. Gangguan mikrobiota usus normal dapat menyebabkan dysbiosis usus, disfungsi penghalang usus, dan translokasi bakteri. Toksin uremik yang berlebihan diproduksi sebagai akibat dari perubahan mikrobiota usus, termasuk indoksil sulfat, p‑cresyl sulfat, dan trimetilamina‑N‑oksida, semuanya terlibat dalam proses varianginjalpenyakitperkembangan. Ulasan ini berfokus pada hubungan patogen antara mikrobiota usus dan penyakit ginjal (poros usus-ginjal), meliputi:CKD, IgA nefropati, nefrolitiasis, hipertensi, akutginjalcedera, hemodialisis, dan dialisis peritoneal di klinik. Intervensi yang ditargetkan termasuk tindakan probiotik, prebiotik, dan simbiosis dibahas untuk potensi mereka membangun kembali simbiosis, dan strategi yang lebih efektif untuk pengobatanginjal penyakitpasien disarankan. Wawasan baru tentang disbiosis mikrobiota usus pada penyakit ginjal sangat membantu untuk mengembangkan strategi terapi baru untuk mencegah atau melemahkan penyakit dan komplikasi ginjal.

Kata kunci:Mikrobioma, Mikrobiota usus, Metabolome,Ginjalpenyakit, Probiotik

Kontak:{0}}/ WhatsApp: 008618081934791

Latar belakang

Mikrobiota dalam usus manusia yang sehat merupakan komunitas kompleks lebih dari 100 triliun sel mikroba di antaranya lebih dari 1000 spesies yang berbeda [1]. Dalam keadaan sehat, mikroba ini hidup dalam hubungan komensal dengan inangnya, memodulasi sistem kekebalan, melindungi terhadap patogen, dan mengatur metabolisme endogen karbohidrat dan lipid, sehingga berkontribusi pada keseimbangan nutrisi [2]. Perubahan mikrobioma semakin terkait dengan perkembangan berbagai penyakit seperti obesitas, kanker, diabetes, penyakit radang usus, penyakit kardiovaskular, danginjalpenyakit[3]. Gambar 1 menyajikan disbiosis mikrobioma usus pada pengaruh berbagai penyakit. Dysbiosis pada mikrobiota usus telah terlibat dalam perkembangan berbagaiginjalpenyakit[4–10]. Faktanya, disbiosis sering diamati pada keadaan uremik yang merupakan karakteristik retensi toksin uremik, yang sebagian besar berasal dari fermentasi yang tidak seimbang dari metabolit nitrogen. Racun uremik ini berkontribusi pada perkembangan dan komplikasi CKD [11-15].

Ulasan ini berfokus pada hubungan patogen antara mikrobiota usus danginjalpenyakit (usus-ginjalaxis), menyentuh pada CKD, hemodialisis, dialisis peritoneal, imunoglobulin A nefropati (IgAN), nefrolitiasis, hipertensi, danginjalcedera(AKI). Saat kami merenungkan studi yang relevan dan meringkas temuan yang terkumpul, kami sampai pada catatan bahwa prebiotik dan probiotik serta kombinasinya adalah terapi tambahan yang penting untuk pengobatan CKD. Mikrobiota usus disbiotik memberikan target terapi potensial untuk mencegah atau memanfaatkan komplikasi.

Penerapan pendekatan mikrobioma-metabolom usus untuk mempelajari mikrobiota usus

Pembentukan teknologi sekuensing generasi berikutnya yang canggih, termasuk metagenomics dan analisis sekuens 16S ribosomal RNA (rRNA), telah memfasilitasi analisis sejumlah besar mikroorganisme usus. Kedua pendekatan memiliki keunggulan unik mereka sendiri. Sekuensing metagenomik ditujukan untuk menentukan "apa yang dapat mereka lakukan" dengan mengurutkan secara acak semua DNA yang diekstraksi dalam sampel [16], sedangkan analisis 16S rRNA lebih berguna dalam menemukan "siapa di sana?" dengan mengurutkan gen 16S rRNA yang ada di semua bakteri [17]. Analisis fungsional oleh metagenomics senapan sangat bergantung pada pengetahuan dasar kami tentang bagaimana urutan gen mengkode fungsi enzimatik atau lainnya, dan basis data metabolik seperti KEGG dan MetaCyc adalah sumber daya yang bagus dalam hal ini. Gambar 2 merangkum beberapa metodologi yang digunakan dalam studi mikrobioma. Terlepas dari beberapa kemajuan dalam alur kerja pengurutan mikrobioma, penelitian mikrobioma usus dihadapkan pada banyak tantangan. Pemahaman yang terbatas tentang fungsi mikroba dalam kausalitas penyakit sangat menghambat menghasilkan hipotesis mengenai hubungan mekanistik yang kompleks antara mikrobioma usus dan penyakit. Metabolomik dapat memberikan beberapa informasi penting dalam mikrobioma usus.

Metabolomik didefinisikan sebagai "pengukuran kuantitatif dari respons metabolik multiparametrik dinamis dari organisme hidup terhadap stimulasi patofisiologis atau modifikasi genetik" [18-21]. Sebagai alat penting untuk memahami fungsi mikrobiota usus, metabolomik telah muncul sebagai pendekatan sistematis untuk metabolit endogen dengan berat molekul rendah dan dapat memeriksa perubahannya setelah penyakit, paparan toksik, atau variasi genetik [22-24]. Spektroskopi resonansi magnetik nuklir proton dan pendekatan berbasis spektrometri massa adalah alat analisis utama untuk penelitian metabolomik [24, 25]. Sebagai platform analisis yang kuat, baru-baru ini, metabolomik telah diterapkan secara luas untuk memfasilitasi diagnosis dan prognosis berbagai penyakit, penemuan biomarker, pengembangan farmasi, dan evaluasi efikasi/toksisitas obat [26-31]. Metabolomik telah banyak digunakan dalam studi berbagai penyakit ginjal [18-20]. Namun demikian, penerapan metabolomik pada sampel usus yang dipengaruhi mikrobioma dari penyakit ginjal jarang terjadi. Studi semacam itu penting untuk memahami hubungan antara mikrobiota usus dan penyakit ginjal.

Secara keseluruhan, masa kanak-kanak dalam data mikrobioma usus dan metabolisme memerlukan kebutuhan untuk memajukan mekanisme pemahaman dan fenotipe kami dalam hubungan antara mikrobiota usus dan penyakit ginjal melalui penelitian multi-omik.

Crosstalk yang mendasari sumbu usus-ginjal

Mikrobioma usus sebagai sumber potensial racun uremik

Racun uremik secara tradisional dikategorikan berdasarkan karakteristik fisikokimia yang mempengaruhi pembersihannya selama dialisis. Ini mengandung molekul yang larut dalam air rendah (berat molekul <500 da),="" molekul="" menengah="" yang="" lebih="" besar="" (berat="" molekul=""> 500 Da), dan molekul yang terikat protein. Racun uremik juga dapat diklasifikasikan berdasarkan tempat asalnya: endogen (metabolisme mamalia), eksogen (makanan), atau mikroba. Saat ini, racun uremik yang berasal dari usus yang diketahui meliputi indoksil sulfat, p-kresil sulfat, asam asetat indole-3, TMAO, dan fenilasetilglutamin; ini ditemukan berhubungan dengan penyakit kardiovaskular, kematian pada CKD, dan toksisitas organ akhir lainnya.

Indoxyl sulfate dan indole-3 asam asetat diproduksi oleh metabolisme triptofan diet [32, 33]. Triptofan dimetabolisme menjadi indol oleh triptofanase bakteri usus seperti Escherichia coli; setelah absorpsi usus, indole disulfatkan menjadi indoksil sulfat di hati. Indoksil sulfat biasanya diekskresikan dalam urin; itu tidak dapat dibersihkan secara efisien dengan hemodialisis konvensional karena afinitas pengikatannya yang tinggi untuk albumin [34].

p-Cresol/p-cresyl sulfate dihasilkan dari katabolisme fenilalanin dan tirosin oleh bakteri usus anaerob. p-Cresol dikonjugasi oleh mikroba usus menjadi p-cresyl sulfate dan p-cresyl glucuronide. p-Cresyl sulfate adalah toksin karena konsentrasinya yang tinggi dan dampak biokimiawinya pada tubuh [35]. p-Cresol juga terkonjugasi di hati serta dapat bersaing dengan xenobiotik yang memiliki struktur atau bagian yang sama dalam struktur rangkanya, yang pada gilirannya dapat mempengaruhi profil farmakokinetik/farmakodinamik yang sesuai (termasuk toksisitas/efek samping) [25] .

TMAO adalah metabolit toksik yang diturunkan dari usus dari metabolisme bakteri amina kuaterner yang mencakup betaine, l-carnitine, atau phosphatidylcholine yang melepaskan trimetilamina [36]. Trimethylamine diserap dan diubah menjadi TMAO oleh enzim flavin monooxygenase di hati. Tidak seperti metabolit toksik terikat protein seperti indoksil sulfat dan p-kresil sulfat, TMAO dapat dihilangkan secara efisien dengan dialisis.

Phenylacetylglutamine adalah produk mikroba kolon lainnya, yang dihasilkan dari fermentasi fenilalanin. Mikroba memetabolisme fenilalanin menjadi asam fenilasetat, yang mengalami konjugasi glutamin untuk membentuk fenilasetilglutamin. Seperti TMAO, ini dapat dialyzable. Keadaan uremik telah ditunjukkan untuk menginduksi perubahan mikrobiota usus. Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah total mikroorganisme, erosi bakteri aerob oleh bakteri anaerob (terutama Lactobacillus dan Bifidobacterium) telah dijelaskan [37, 38]. Peningkatan bakteri anaerobik mendorong degradasi senyawa nitrogen dalam keadaan uremik yang memburuk [39].

Disbiosis mikrobiota usus dan disfungsinyausus penghalang epitel

Epitel usus adalah satu lapisan sel epitel kolumnar yang memisahkan lumen usus dari lamina propria yang mendasarinya [40]. Ini memainkan peran penting dalam penyerapan nutrisi dan merupakan penghalang alami yang mencegah atau menghambat translokasi sistemik patogen, dan antigen [40]. Sel-sel ini terikat bersama oleh tight junction, membentuk kompleks multifungsi sebagai segel antara sel epitel yang berdekatan [40]. Bakteri probiotik meningkatkan fungsi penghalang epitel usus pada hewan dan manusia [41]. Mengobati monolayer sel epitel manusia dengan metabolit dari bayi Bifidobacterium menghasilkan peningkatan protein persimpangan ketat ZO-1 dan occludin namun penurunan claudin-2, selanjutnya selektivitas persimpangan ketat diindikasikan [42]. Selain itu, bakteri komensal membantu menjaga penghalang epitel usus dengan menekan peradangan usus [43].

Pertama, urea dihidrolisis oleh urease untuk menghasilkan amonia dan karbamat yang terurai secara spontan untuk menghasilkan molekul kedua amonia dan bikarbonat. Amonia kemudian mengalami reaksi asam-basa dengan air untuk menghasilkan amonium hidroksida. Urea darah berdifusi ke dalam lumen usus dan dimetabolisme oleh bakteri yang diturunkan urease, menghasilkan NH3 yang dihidrolisis menjadi NH4OH, yang mengikis penghalang epitel [38, 44]. Ini lebih lanjut merangsang masuknya leukosit, yang membangkitkan mekanisme kedua dimana peradangan lokal dan produksi sitokin menginduksi retraksi dan endositosis protein sambungan ketat transseluler (claudins dan occludin) [45]. Seperti disebutkan di atas, SCFA dari bakteri usus merupakan sumber nutrisi penting untuk enterosit, dan secara teoritis, pergeseran populasi bakteri membahayakan kesehatan penghalang epitel.

Mikrobioma usus pada pasien dengan penyakit ginjal

Penyakit ginjal dikaitkan dengan kongesti dinding usus, edema dinding usus, transit kolon yang lambat, asidosis metabolik, penggunaan antibiotik yang sering, penurunan konsumsi serat makanan, dan asupan zat besi secara oral, yang berdampak pada tight junction usus, menyebabkan peningkatan permeabilitas usus dan menyebabkan translokasi produk metabolisme bakteri melintasi penghalang usus [46-49]. Akibatnya, respon imun dibangkitkan [46]. Respon imun menjelaskan inflamasi sistemik yang berkontribusi pada penyakit ginjal yang memburuk [3, 50]. Selain itu, peningkatan sekresi urea gastrointestinal mengakibatkan disbiosis mikrobiota usus dan peningkatan pembentukan amonia toksik. Selain itu, suplementasi urea dalam air minum berkontribusi terhadap perubahan mikrobiota bakteri usus [51]. Gambar 3 menyajikan kontribusi sumbu usus-ginjal pada fibrosis ginjal melalui disbiosis mikrobiota usus dan disregulasi metabolit endogen.

Mikrobiota usus pada CKD

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa mikrobioma usus diubah pada pasien dengan CKD. Kira-kira, 190 unit taksonomi operasional mikroba (OTU) secara signifikan berbeda dalam kelimpahan ketika mikrobioma usus pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) dibandingkan dengan kontrol yang sehat [52]. Jumlah yang lebih rendah dari keluarga Lactobacillaceae dan Prevotellaceae (keduanya dianggap mikrobiota kolon normal) dan 100 kali lebih tinggi spesies Enterobacteria dan Enterococci (yang biasanya hadir dalam proporsi yang lebih rendah) ditentukan pada pasien CKD [52]. Jumlah bakteri aerobik, termasuk spesies Enterococci dan Enterobacteria, lebih tinggi pada pasien dengan ESRD dibandingkan dengan kontrol yang sehat [53]. Disbiosis mikrobiota usus pada pasien dengan CKD berkontribusi pada peningkatan konsentrasi toksin uremik yang pada gilirannya mendorong perkembangan CKD [54, 55]. Ketidakseimbangan mikrobiota usus pada CKD terjadi baik secara kuantitatif maupun kualitatif, sering disertai dengan peningkatan Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae, dan Ruminococcaceae tertentu, dan penurunan pada beberapa spesies Prevotellaceae, Bacteroidaceae, dan Lactobacillus dan Bifidobacterium tertentu [56]. Kuantitas absolut total bakteri berkurang secara signifikan pada pasien ESRD. Prevotella lazim pada kontrol yang sehat sedangkan Bacteroides diperkaya pada pasien ESRD. Bakteri penghasil butirat, termasuk Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus, dan Prevotella, berkurang pada pasien ESRD [57].

Studi kami lebih lanjut menunjukkan bahwa disregulasi stres oksidatif dan peradangan dikaitkan dengan gangguan asam amino serum, lipid, purin, dan metabolisme lipid pada CKD [58, 59], yang terkait dengan metabolisme mikrobiota usus. Selain itu, studi klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa trigliserida darah dan kadar kolesterol HDL dan prediksi respons metabolik terhadap diet dan obat dikaitkan dengan komposisi mikrobiota usus [60]. Terganggu

fungsi ginjal dan dysbiosis mikrobiota usus berkontribusi terhadap peningkatan TMAO pada pasien CKD [61]. Sampel tinja dari pasien CKD dan kontrol yang sehat diberikan pada tikus C57BL/6 yang diobati dengan antibiotik, dan tikus yang menerima mikrobiota usus dari pasien CKD memiliki TMAO plasma yang secara signifikan lebih tinggi dan komposisi mikrobiota usus yang berbeda dari tikus pembanding [61]. Selain itu, amonia dimetabolisme dari urea oleh urease mikroba. Amonia dapat menyebabkan gangguan besar pada struktur dan fungsi penghalang epitel usus, yang menyebabkan translokasi toksin uremik yang diturunkan dari usus, antigen, endotoksin, dan organisme/produk mikroba usus ke dalam sirkulasi [44, 62, 63]. Indoxyl sulfate dan p-cresyl sulfate dikaitkan dengan peningkatan biomarker inflamasi pada pasien CKD stadium 3-4, seperti glutathione peroxidase dan interleukin-6 [64]. Studi lain mengungkapkan bahwa 19 famili mikroba yang dominan pada pasien ESRD, 12 memiliki urease (Alteromona-disease, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, dan Pseudomonas-daceae), 5 memiliki uricase (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae dan keluarga Polyangiaceae), dan 3 memiliki enzim pembentuk indol dan p-cresyl (yaitu famili yang memiliki triptofanase: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae, dan Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae dan Lactobacillaceae, dua famili yang memiliki SCFA(butirat) membentuk enzim, di antara empat keluarga mikroba yang habis pada pasien ESRD [65].

Berdasarkan metabolomik, penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa gangguan asam amino, lipid, metabolisme purin dalam serum [66-70] serta asam empedu dan metabolisme fosfolipid dalam tinja terkait dengan tikus CKD [71, 72]. Gangguan penghalang usus pada CKD menyebabkan translokasi toksin uremik yang diturunkan dari bakteri ke dalam sirkulasi sistemik, sehingga menginduksi peradangan dan stimulasi leukosit. Menggunakan metode metabolomik, penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa disregulasi stres oksidatif dan peradangan dikaitkan dengan gangguan asam amino serum, metilamin, purin, dan metabolisme lipid pada pasien dengan CKD [31, 73-75].

Mikrobiota usus pada pasien hemodialisis dan dialisis peritoneal

Dengan menggantikan fungsi ekskresi ginjal, dialisis dimaksudkan untuk menghilangkan gejala kompleks yang dikenal sebagai sindrom uremik. Hemodialisis telah memungkinkan kelangsungan hidup lebih dari satu juta orang di seluruh dunia yang memiliki ESRD dengan fungsi ginjal yang terbatas atau tanpa fungsi ginjal [76, 77]. Melalui metode metabolomik, penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa toksin uremik dan produk limbah dalam hemodialisis menghilangkan sejumlah besar metabolit yang teridentifikasi dan belum teridentifikasi [78]. Analisis microarrays phygenetik menunjukkan mikrobioma usus pasien ESRD dengan hemodialisis dan membandingkannya dengan individu sehat, menunjukkan peningkatan Proteobacteria (terutama Gammaproteobacteria), Actinobacteria, dan Firmicutes (terutama subfilum Clostridia) [52]. Namun, pasien hemodialisis menunjukkan biomarker inflamasi dan toksin uremik yang lebih tinggi dibandingkan pasien non-dialisis [79]. Interleukin-6 dan MCP-1, dua biomarker inflamasi, berkorelasi positif dengan indoksil sulfat dan p-kresil sulfat [79]. Penurunan kadar toksin uremik mengakibatkan penurunan ekspresi biomarker inflamasi [80]. Mikrobioma usus pada pasien anak yang menjalani hemodialisis dibandingkan dengan individu sehat [81]. Bacteroidetes meningkat secara signifikan sementara Proteobacteria menurun secara signifikan pada pasien hemodialisis dibandingkan dengan individu yang sehat [81]. Selain itu, analisis tinja menunjukkan bahwa pasien dialisis menunjukkan penurunan jumlah bakteri yang mampu menghasilkan butirat SCFA [65].

Satu studi menggambarkan penurunan Firmicutes usus dan Actinobacteria, terutama Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum, dan Lactobacillus paracasei pada pasien dialisis peritoneal [82]. Secara umum, pasien dengan CKD menunjukkan kolonisasi usus yang lebih rendah dari spesies Bifidobacterium dan Lactobacillus [56]. Oleh karena itu, pengurangan populasi dan keragaman Lactobacillus dan Bifdobacteria pada pasien dialisis peritoneal dikaitkan dengan beberapa efek samping. Pasien dialisis peritoneal pediatrik menunjukkan kelimpahan yang relatif lebih rendah dari bakteri usus dalam Firmicutes dan Actinobacteria, sedangkan Proteobacteria meningkat secara signifikan [81]. Peningkatan Proteobacteria (bakteri pengoksidasi besi) dikaitkan dengan suplementasi besi oral pada pasien dialisis peritoneal. Selain itu, pasien dialisis peritoneal meningkatkan penyerapan usus glukosa dari dialisat dialisis peritoneal yang mempromosikan bakteri Enterobacteriaceae yang dapat difermentasi glukosa [81]. Mempertimbangkan translokasi mikrobiota usus ke rongga peritoneum, diperkirakan bahwa peningkatan Enterobacteriaceae bertanggung jawab untuk pengembangan peritonitis pada pasien dialisis peritoneal karena keluarga Enterobacteriaceae menyumbang hingga 12 persen dari semua episode peritonitis pada pasien ini [83].

Mikrobiota usus di IgAN

Karena imunoglobulin A (IgA) banyak ditemukan dalam sistem imun mukosa usus, disbiosis mikrobiota usus berperan dalam patogenesis IgAN [55]. Infeksi bakteri kronis dan disbiosis mikrobiota usus meningkatkan sel epitel untuk mensekresi faktor pengaktif sel B dan ligan penginduksi proliferasi yang mempercepat produksi berlebihan IgA. Selain itu, dysbiosis mikrobiota usus ditemukan di IgAN [55]. Perbedaan eksklusif dalam mikrobiota usus dan komposisi metabolisme diselidiki pada pasien dengan IgAN dan kontrol yang sehat [84, 85], dan mikrobiota usus dan metabolit urin (termasuk asam amino bebas dan metabolit volatil organik) diubah secara signifikan antara pasien dengan progresor dan non- kemajuan IgAN [86]. Dispekulasikan bahwa peningkatan asam amino bebas serum berkontribusi pada patologi IgAN mungkin terkait dengan penurunan penyerapan protein gastrointestinal, yang mungkin meningkatkan proteolisis mikroba, mengubah mikrobiota, dan berkontribusi pada peningkatan kadar p-kresol tinja. Hubungan potensial antara lipopolisakarida bakteri dan hipo galaktosilasi IgA ada. Lipopolisakarida bakteri dapat merangsang respon inflamasi sistemik dan lipopolisakarida terlibat dalam hiperproduksi dan hipogalaktosilasi IgA1, patogenesis penting yang terlibat dalam IgAN [87].

Mikrobiota usus pada nefrolitiasis

Nefrolitiasis merupakan penyakit kompleks yang dapat disebabkan oleh faktor genetik dan lingkungan yang berbeda. Batu ginjal adalah endapan kecil yang menumpuk di ginjal, terbuat dari kalsium, fosfat, dan komponen makanan lainnya. Hiperoksaluria merupakan faktor risiko penting untuk munculnya nefrolitiasis karena 75 persen batu ginjal mengandung kalsium oksalat [88]. Karena tubuh manusia bergantung terutama pada mikrobiota usus untuk homeostasis oksalat, bakteri asing oksalo telah menarik perhatian dalam pengobatan [89]. Te Oxalobacterformigenes, sebagai bakteri pendegradasi oksalat di saluran usus, menunjukkan manfaat kesehatan melalui homeostasis asam oksalat [90]. Hubungan terbalik ditunjukkan antara batu ginjal berulang dan kolonisasi usus dengan Oxalobacterformigenes, yang mengurangi konsentrasi oksalat yang tersedia untuk penyerapan dengan kecepatan konstan di usus. Oxalobacterformigenes bisa menurunkan ekskresi oksalat dalam urin dan melindungi terhadap pembentukan batu ginjal kalsium oksalat [91, 92]. Selain itu, mikrobioma usus berpartisipasi dalam patofisiologi pembentukan batu ginjal [92]. Pasien dengan nefrolitiasis memiliki mikrobiota usus yang unik dibandingkan dengan kontrol yang sehat [93]. Bacteroides sp. lebih banyak pada pembentuk batu ginjal sedangkan Prevotella spp. lebih banyak pada kontrol yang sehat [93].

Selain itu, asam sianurat diproduksi dari melamin di usus melalui transformasi mikroba dan berfungsi sebagai komponen integral dari batu ginjal yang bertanggung jawab atas toksisitas ginjal yang diinduksi melamin pada tikus [94]. Klebsiella kemudian diidentifikasi dalam tinja dan dapat mengubah melamin menjadi asam sianurat secara langsung. Tikus yang dijajah oleh Klebsiella terrigenous menunjukkan nefrotoksisitas yang diinduksi melamin yang diperburuk [94]. Data yang tersedia saat ini mendukung bahwa manipulasi bakteri usus dapat memberikan terapi baru pada pasien dengan batu ginjal di masa depan.

Mikrobioma usus pada hipertensi

Pasien dengan peningkatan tekanan darah sistolik dan CKD menunjukkan perubahan komposisi bakteri dan penurunan kekayaan bakteri [95]. Kelimpahan mikroba usus, Firmicutes dan Bacteroidetes, dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah pada beberapa model hipertensi [96]. Telah dilaporkan bahwa komponen utama dari jalur penciuman di ginjal, Olfr78, adalah reseptor penciuman yang diekspresikan dalam aparatus juxtaglomerular ginjal, di mana ia memediasi sekresi renin sebagai respons terhadap SCFA. SCFA adalah produk akhir fermentasi oleh mikrobiota usus dan diserap ke dalam sirkulasi [97]. Hubungan lain yang mungkin antara mikrobiota usus dan hipertensi adalah metabolisme mikrobiota usus kolin dan fosfatidilkolin, yang memetabolisme trimethylamine menjadi TMAO. Trimethylamine berlimpah dalam daging merah dan dapat dimetabolisme oleh mikrobiota usus dari diet l-carnitine, dan selanjutnya dapat dimetabolisme menjadi TMAO dan mempercepat aterosklerosis pada tikus [98].

Mikrobioma usus pada cedera ginjal akut

Baru-baru ini, beberapa penelitian menunjukkan bahwa mikrobiota usus dapat mengatur AKI. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah tindakan renoprotektif SCFA terhadap cedera iskemia-reperfusi pada model. SCFA dengan sifat anti-infantasi diproduksi oleh mikrobiota usus [99]. Pengobatan dengan tiga SCFA utama (asetat, propionat, dan butirat) memperbaiki disfungsi ginjal dan mengurangi peradangan. Selanjutnya, mikrobiota usus menunjukkan pengaruh dan peran yang lebih luas dalam penyakit ginjal autoimun melalui efek imunomodulatornya, yang dikenal dengan efeknya pada polarisasi subset sel T dan sel pembunuh alami [32].

Intervensi probiotik, prebiotik, dan sinbiotik untuk melemahkan gangguan mikrobioma usus pada penyakit ginjal

Penggunaan probiotik dan prebiotik adalah terapi umum. Probiotik adalah organisme hidup yang dicerna melalui makanan atau suplemen yang dapat meningkatkan kesehatan inangnya. Probiotik terdiri dari bakteri hidup, seperti spesies Lactobacilli, Streptococci, dan Bifidobacteria, yang dapat mengubah mikrobiota usus dan mempengaruhi keadaan inflamasi untuk menghasilkan mikroflora yang kurang patogen dan dengan demikian menurunkan pembentukan toksin uremik. Sebuah uji coba multinasional percontohan pada pasien dengan CKD tahap 3 dan 4 menunjukkan penurunan urea darah secara signifikan dan peningkatan kualitas hidup setelah pengobatan dengan formulasi Renadyl Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus, dan Bifidobacterium selama lebih dari 6 bulan [100]. Namun, tindak lanjut uji coba terkontrol secara acak pada 22 pasien gagal menurunkan toksin uremik plasma dan tidak meningkatkan kualitas hidup [101]. Beberapa manfaat dengan probiotik dapat dijelaskan oleh perubahan yang diinduksi uremia persisten dalam lingkungan biokimia usus dan rejimen diet dan obat yang menyebabkan lingkungan yang tidak menguntungkan bagi mikrobiota simbiosis [102]. Untuk mengatasi defisit ini, satu percobaan menyelidiki kombinasi terapi probiotik dan prebiotik selama 6 minggu pada pasien CKD pra-dialisis dan menunjukkan penurunan serum p-cresyl sulfate dan perubahan mikrobioma usus [103]. Oleh karena itu pemilihan mikroba probiotik menjadi penting. Dimasukkannya bakteri yang mengekspresikan urease dengan maksud untuk memetabolisme urea usus menyebabkan peningkatan produk hilir NH3 dan NH4OH dan memicu peradangan dinding usus [102, 104].

Prebiotik adalah karbohidrat yang tidak dapat dicerna yang secara selektif merangsang pertumbuhan dan aktivitas bakteri usus yang menguntungkan di usus besar, seperti Bifidobacteria [105]. Prebiotik mendorong pertumbuhan spesies Bifidobacteria dan Lactobacilli dengan mengorbankan kelompok bakteri lain di usus [105]. P-inulin yang diperkaya oligofruktosa prebiotik juga mengatur penurunan berat badan, menghambat peradangan, dan meningkatkan fungsi metabolisme [105]. Serum p-kresol dan indoksil sulfat diturunkan oleh asupan oral p-inulin pada pasien hemodialisis [106]. Namun, memberi makan tikus uremik yang diobati dengan pati tahan jagung amilosa dapat meningkatkan pembersihan kreatinin dan menurunkan peradangan dan fibrosis ginjal [107]. Diet rendah serat semi-murni atau diet tinggi serat secara signifikan meningkatkan metabolisme dalam serum, urin, dan cairan usus disertai dengan penurunan dysbiosis mikrobiota usus [108]. Pati resisten transit ke usus besar tidak tercerna dan dimetabolisme oleh bakteri menjadi SCFA yang merupakan nutrisi penting bagi enterosit. Suplementasi oligofruktosa-inulin atau pati resisten secara signifikan menurunkan sirkulasi indoksil sulfat dan p-kresil sulfat pada pasien hemodialisis [106, 109].

Sinbiotik adalah kombinasi perawatan prebiotik dan probiotik. Pengobatan dengan Probinul neutro, pengobatan sinbiotik, menunjukkan penurunan total plasma p-cresol tanpa perbaikan gejala gastrointestinal pada 30 stadium 3-4 pasien CKD selama 4 minggu [110]. Percobaan SINERGY menunjukkan penurunan serum p-cresyl sulfate tetapi tidak pada indoxyl sulfate dan perubahan yang menguntungkan pada mikrobioma tinja pada 37 tahap 4-5 pasien CKD [103]. Pengobatan dengan kombinasi Lactobacillus casei strain Shirota dan Bifidobacterium breve strain Yakult plus galactooligosaccharides menunjukkan penurunan signifikan serum p-cresol dan peningkatan kuantitas dan kualitas tinja pada sembilan pasien hemodialisis selama 2 minggu [39]. Baru-baru ini, sebuah penelitian multicenter pada 42 pasien hemodialisis menunjukkan perbaikan gejala gastrointestinal dan penurunan protein C-reaktif setelah pengobatan 2 bulan [111].

Penutup

Semakin banyak bukti telah menunjukkan bahwa ada hubungan dua arah antara inang dan mikrobioma usus pada pasien dengan berbagai penyakit ginjal. Ada kebutuhan mendesak untuk lebih banyak penelitian untuk lebih mengkarakterisasi mikrobioma usus pada penyakit ginjal dan mengeksplorasi hubungan antara penyakit ginjal yang berbeda dan mikrobioma usus. Peradangan usus dan kerusakan penghalang epitel mempercepat translokasi sistemik dari toksin uremik yang diturunkan dari bakteri termasuk indoksil sulfat, p-kresil sulfat, dan TMAO, dan menyebabkan cedera stres oksidatif pada ginjal, sistem kardiovaskular dan endokrin. Baru-baru ini, studi sumbu usus-ginjal telah membuka jalan terapi baru untuk pengelolaan peradangan, cedera ginjal, dan uremia untuk mencegah hasil yang merugikan pada pasien CKD. Berbagai intervensi yang menjanjikan dilakukan untuk membalikkan ketidakseimbangan mikrobiota usus dan memperlambat perkembangan penyakit ginjal. Probiotik atau produk sampingannya telah digunakan untuk mengembangkan intervensi inovatif yang menargetkan pensinyalan yang mengungguli obat tradisional dengan efek samping yang jelas. Memilih spesies probiotik tertentu dengan fungsi metabolisme yang terkenal dapat meringankan berbagai keadaan penyakit. Misalnya, Streptococcus thermophiles dapat digunakan untuk mengurangi urea dari uremia. Perhatian masa depan dan pemeriksaan intervensi ini diperlukan untuk membawa pengetahuan tentang mikrobiota menjadi manfaat praktis bagi pasien CKD. Namun, intervensi perlu diperiksa lebih lanjut dalam uji coba besar sebelum dapat menjadi terapi utama untuk pasien dengan penyakit ginjal.

Metagenomik dan metabolomik telah digunakan untuk menyelidiki fungsi metabolit endogen dengan berat molekul rendah yang berasal dari mikrobioma usus pada penyakit ginjal. Memahami kemampuan metabolisme mikrobiota usus sangat penting dalam menjelaskan fungsinya terhadap kesehatan dan penyakit. Meskipun analisis sekuensing 16S rRNA digunakan untuk mensurvei komposisi dan struktur mikrobioma usus dengan mudah, informasi tentang efek metabolitnya dibatasi oleh pengetahuan yang tidak lengkap dalam database genom bakteri. Sekuensing metagenomik menggali lebih banyak pengetahuan tentang gen yang ada, tetapi fungsi sebagian besar gen ini tetap tidak diketahui. KEGG dan MetaCyc adalah database paling komprehensif untuk menghubungkan kelompok gen ortologis dengan reaksi dan metabolit. Untuk mencapai kombinasi mikrobioma dan metabolom yang lebih efektif untuk memahami metabolisme mikroba usus dalam konteks penyakit ginjal, metode integrasi multi-omik yang canggih perlu dikembangkan. Untuk memajukan pemahaman kita tentang potensi fungsional mikrobiota usus terkait inang, kita dapat mengisi celah dari database yang disebutkan di atas melalui pengurutan genom, biokimia yang tidak ditargetkan, dan studi fungsional. Jadi, bahkan dengan tantangan yang sangat besar ini, semakin banyak penelitian yang menemukan mikroba kunci dan enzim/metabolitnya sebagai target potensial intervensi medis dalam konteks penyakit ginjal. Dengan pemahaman yang lebih baik tentang interaksi metabolik antara mikrobioma dan inang, prebiotik dan probiotik baru dapat dieksplorasi, dan pengobatan CKD yang dipersonalisasi yang memanfaatkan pengetahuan tentang mikrobioma usus dan interaksinya dengan inang akan menjadi layak.

Cistanche deserticola mencegah penyakit ginjal, klik di sini untuk mendapatkan sampelnya

Referensi

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Mikrobiota usus memfasilitasi penyimpangan dalam keragaman genetik dan infektivitas virus bakteri. Mikroba Host Sel. 2017;22(801–808):e803.

2. Benteng MG, Garrett WS. Mikrobiota usus, metabolit, dan imunitas inang. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Peran kontribusi mikrobiota usus dan metabolitnya terhadap komplikasi kardiovaskular pada penyakit ginjal kronis. Semin Nefrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Hormon usus dan mikrobiota usus: implikasi untuk fungsi ginjal dan hipertensi. J Am Soc Hipertensi. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, dkk. Mikrobioma usus dan perubahan metabolisme serum pada obesitas dan setelah intervensi penurunan berat badan. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners‑Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas‑Felix M, dkk. Metformin mengubah mikrobioma usus individu dengan diabetes tipe 2 naif pengobatan, berkontribusi pada efek terapeutik obat. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, dkk. Interaksi genetika inang dan mikrobiota usus yang mendasari timbulnya dan presentasi klinis penyakit radang usus. Usus. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, dkk. Mencapai tekanan darah dan hasil kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi: hasil dari ONTARGET dan melampaui uji coba. Lanset. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, dkk. Kesehatan ginjal global

2017 dan seterusnya: peta jalan untuk menutup kesenjangan dalam perawatan, penelitian, dan kebijakan. Lanset. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Mikrobioma usus dan penyakit ginjal: hubungan dua arah. Pediatr Nefrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Mikrobioma usus pada penyakit ginjal kronis: tantangan dan peluang. Terjemahkan Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Peran mikrobioma usus dalam uremia: target terapi potensial. Apakah J Ginjal Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea dan gangguan sumbu usus-ginjal pada penyakit ginjal kronis. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Mekanisme aksi dan target terapi fibrosis ginjal. J Nephrol Adv. 2018; 1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produk alami untuk pencegahan dan pengobatan penyakit ginjal. Fitomedika. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑ lich D, Dore J. Wawasan metagenomik ke dalam mikrobioma usus kita. Usus. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Proyek basis data ribosom (RDP‑II): memperkenalkan ruang myRDP dan data publik yang dikontrol kualitas. Asam Nukleat Res. 2007;35:H169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomik dalam nefrotoksisitas. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomik: wawasan baru tentang penyakit ginjal. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomik pada penyakit ginjal kronis. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.