Konsekuensi Dan Terapi Asidosis Metabolik Penyakit Ginjal Kronis

Jeffrey A. Kraut & Nicolaos E. Madias

Abstrak

Asidosis metabolik sering terjadi pada pasien dengankronisginjalpenyakit(CKD), terutama setelah laju filtrasi glomerulus (GFR) turun di bawah 25 ml/menit/1,73 m2. Biasanya ringan sampai sedang dengan konsentrasi bikarbonat serum ([HCO3−]) berkisar antara 12 sampai 23 mEq/l. Meski begitu, ia dapat memiliki efek samping yang substansial, termasuk perkembangan atau eksaserbasi penyakit tulang, retardasi pertumbuhan pada anak-anak, peningkatan degradasi otot dengan pengecilan otot, penurunan sintesis albumin dengan kecenderungan hipoalbuminemia, resistensi terhadap efek insulin dengan gangguan toleransi glukosa. , percepatan perkembanganCKD, stimulation of inflammation, and augmentation of β2-microglobulin production. Also, its presence is associated with increased mortality. The administration of base to patients prior to or after initiation of dialysis leads to improvement in many of these adverse effects. The present recommendation by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) is to raise serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l, whereas Caring for Australians with Renal Impairment (CARI) recommends raising serum [HCO3−] to >22 mEq/l. Pemberian basa berpotensi berkontribusi pada kelebihan volume dan eksaserbasi hipertensi serta presipitasi kalsium metastatik dalam jaringan. Namun, retensi natrium berkurang bila diberikan karena natrium bikarbonat dan asupan natrium klorida secara bersamaan dibatasi. Hasil dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa peningkatan kalsifikasi metastatik tidak mungkin dicapai dengan nilai pH yang dicapai selama pemberian basa konservatif, tetapi klinisi harus berhati-hati untuk tidak menaikkan [HCO3−] serum ke nilai di luar kisaran normal.

Pengobatan tradisional Tiongkok sering mengatakan bahwa "obat lebih buruk daripada tonik makanan", dan makanan yang sering kita makan dapat menyehatkan ginjal, seperticistanche, tiram, dan kenari. Diantara mereka,Bentengdeserticola memiliki efek paling menonjol dalam menyegarkan ginjal dan menyegarkan esensi, yang pertama kali dicatat di Shennong Bencao Jing.Bentengdeserticola mengandung sejumlah besar elemen jejak dan dua molekul monomer yang diakui oleh negara-negara di seluruh dunia sebagai yang paling berbahaya bagi tubuh manusia: echinacosida dan verbascoside.Ginjal-menguatkansangat bermanfaat, dapat meningkatkan fungsi kelenjar hipotalamus-hipofisis-adrenal, mempromosikan pelepasan terkait pemancar dan hormon dalam tubuh; menahan kelelahan dan meningkatkan fungsi fisik.

Kata kunci:Terapi bikarbonat. Penyakit tulang.Kronisginjalpenyakit. Dialisis. Asidosis metabolik.cistanche

Kontak:{0}}/ WhatsApp: 008618081934791

Bentengtubulosa mencegahginjalpenyakit, klik di sini untuk mendapatkan sampel

pengantar

Asidosis metabolik adalah komplikasi umum darikronisginjalpenyakit(CKD), biasanya muncul ketika laju filtrasi glomerulus (GFR) turun di bawah 25 ml/menit/1,73 m2 [1, 2]. Biasanya derajatnya ringan sampai sedang (konsentrasi bikarbonat serum [HCO3−] 12–23 mEq/l). Namun, terlepas dari tingkat keparahannya, penyakit ini dapat berdampak buruk pada fungsi seluler dan berkontribusi pada peningkatan morbiditas dan mortalitas [1, 3, 4].

Dalam tinjauan ini, kami menjelaskan secara singkat patogenesis asidosis metabolik CKD dan temuan klinis dan laboratorium terkait. Kami kemudian menyoroti efek samping dari asidosis metabolik kronis dan patogenesisnya serta indikasi, tujuan, dan potensi komplikasi terapi.

Patogenesis asidosis metabolik CKD

Sekitar 1 mEq/kg berat badan (b.wt.) asam netto endogen diproduksi setiap hari pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal, terutama dari metabolisme protein yang dicerna [5]. Produksi asam netto endogen pada bayi dan anak-anak lebih bervariasi, rata-rata 1-3 mEq/kg b. berat per hari [6]. Tingkat yang lebih tinggi ini disebabkan, sebagian, dengan konsumsi basa oleh jaringan yang sedang tumbuh, terutama tulang [7]. Pada individu pasca-pubertas, produksi asam netto endogen sama besarnya dengan orang dewasa.

Untuk menjaga keseimbangan asam-basa, tubulus ginjal harus secara kuantitatif menyerap kembali beban HCO3− yang disaring setiap hari (sekitar 4500 mEq pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal). Selain itu, mereka harus mensintesis HCO3− yang cukup untuk menetralkan asam netto endogen. Hasil dari proses ini adalah untuk mempertahankan serum [HCO3−] dalam kisaran yang sangat sempit.

Asidosis metabolik dapat terjadi akibat peningkatan produksi asam netto endogen, peningkatan ekskresi HCO3− urin atau gastrointestinal, atau penurunan sintesis HCO3 ginjal yang bermanifestasi sebagai penurunan amonium urin dan ekskresi asam bersih. Produksi asam netto endogen pada pasien dengan CKD sama dengan atau bahkan sedikit lebih rendah dari pada individu dengan fungsi ginjal normal [8, 9], tidak termasuk ini sebagai faktor dalam genesis asidosis metabolik. Pada sebagian kecil pasien, terdapat kehilangan bikarbonat urin yang cukup untuk berkontribusi pada hipobikarbonatemia yang ada [10, 11]. Namun, pada kebanyakan pasien, kehilangan bikarbonat urin minimal, dan asidosis metabolik berkembang karena sintesis bikarbonat baru kurang dari produksi asam netto endogen [11]. Keterbatasan dalam sintesis bikarbonat ini membuat pasien dengan CKD lebih rentan untuk mengembangkan hipobikarbonatemia daripada individu normal, baik dengan ada atau tidak adanya peningkatan asam netto endogen atau peningkatan ekskresi HCO3− gastrointestinal.

Setelah hipobikarbonatemia terjadi, serum [HCO3−] tetap stabil selama fungsi ginjal tidak menurun lebih lanjut atau tidak ada peningkatan produksi asam netto endogen atau kehilangan bikarbonat gastrointestinal. Hasil dari studi yang dikontrol dengan hati-hati menunjukkan bahwa stabilitas serum [HCO3−] terjadi meskipun keseimbangan H plus positif berlanjut [12], efek yang dikaitkan dengan buffering oleh tulang [12-14].

Tesis bahwa pasien dengan CKD dan asidosis metabolik dalam H positif plus keseimbangan telah ditentang. Menggunakan teknik keseimbangan, beberapa peneliti telah menyimpulkan bahwa pasien dengan CKD dan hipobikarbonatemia stabil berada dalam keseimbangan asam-basa netral [8]. Pada titik ini, tidak mungkin untuk mendamaikan hasil yang tidak sesuai ini.

Karena tulang dianggap sebagai komponen buffering yang penting, maka telah dipostulasikan bahwa penyakit tulang yang umum terjadi pada pasien dengan CKD dapat dikaitkan dengan penipisan buffer tulang dan dengan demikian mengurangi kapasitas buffer total tubuh. Namun, dalam satu penelitian di mana konsep ini diuji pada pasien dialisis, ruang bikarbonat yang tampak, mencerminkan kapasitas buffer non-bikarbonat, serupa dengan individu normal [9].

Karakteristik klinis dan laboratorium

Studi observasional telah menunjukkan bahwa asidosis metabolik umumnya berkembang ketika GFR turun di bawah 25 ml/menit/1,73 m2 [1, 2, 15]. Namun, dapat muncul lebih awal dalam perjalanan CKD [16], terutama jika ada cacat tambahan pada ekskresi asam tubulus yang hadir, misalnya, ketika hipoaldosteronisme hiporeninemia atau kerusakan anatomi pada duktus pengumpul hadir [17].

Hipobikarbonatemia biasanya ringan sampai sedang, dengan serum [HCO3−] bervariasi antara 12 dan 23 mEq/l [2, 18]. Asidosis metabolik berat tanpa adanya peningkatan substansial dalam produksi asam netto endogen atau kehilangan bikarbonat tidak biasa. Secara umum, tingkat keparahan hipobikarbonatemia berkorelasi dengan tingkat GFR, dengan serum [HCO3−] menjadi lebih rendah pada nilai GFR yang lebih rendah. Namun, serum [HCO3−] hanya dapat dikurangi secara minimal meskipun terjadi gagal ginjal berat (GFR .).<15 ml/min/1.73="" m2)="" [19].="" the="" reasons="" for="" the="" variability="" in="" the="" onset="" and="" severity="" of="" metabolic="" acidosis="" are="" not="" well="" understood.="" because="" renal="" acid="" excretion="" is="" primarily="" a="" tubular="" function,="" such="" variability="" may="" reflect="" differences="" in="" tubular="" function="" in="" the="" presence="" of="" similar="" levels="" of="" gfr.="" an="" additional="" contributing="" factor="" may="" be="" differences="" in="" dietary="" protein="" intake,="" the="" major="" contributor="" to="" the="" endogenous="" net="" acid="">

Kesenjangan anion pada pasien dengan asidosis metabolik CKD dapat meningkat (asidosis normokromik) atau normal (asidosis hiperkloremik) [1]. Telah disarankan bahwa pola anion gap yang normal mencirikan CKD awal, kemudian berkembang menjadi pola anion gap yang tinggi saat GFR turun [16]. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa pola anion gap yang normal dapat terjadi pada semua tahap gagal ginjal [16, 19]. Penjelasan untuk teka-teki ini tidak jelas. Meskipun demikian, pola anion gap yang didominasi normal lebih sering terjadi pada pasien dengan hipoaldosteronisme hiporeninemia atau kerusakan anatomis pada duktus kolektivus [20], temuan menunjukkan bahwa adanya disfungsi tubulus ginjal tambahan mungkin merupakan faktor penting [1, 20].

Tampaknya pola anionik asidosis metabolik tidak memiliki pengaruh pada sifat atau tingkat keparahan efek samping yang terkait. Selain itu, karena anion yang terakumulasi terutama bersifat anorganik dan oleh karena itu bukan sumber potensial basa, pola elektrolit tidak berpengaruh pada jumlah basa yang dibutuhkan untuk meningkatkan serum [HCO3−] dengan jumlah tertentu.

Efek samping asidosis metabolik

Efek asidosis metabolik pada fungsi seluler telah diperiksa secara in vitro menggunakan sel kultur atau jaringan terisolasi [13], dan in vivo mempelajari hewan dan manusia dengan fungsi ginjal normal atau terganggu [1]. Pada manusia dengan CKD, efek samping dari asidosis metabolik telah diperiksa pada pasien sebelum atau setelah inisiasi dialisis pemeliharaan kronis [14, 21-29]. Keterbatasan penelitian yang dilakukan pada orang dewasa dengan asidosis metabolik, baik karena CKD atau penyebab lainnya, adalah bahwa hanya beberapa dari mereka yang menampilkan desain terkontrol secara acak dan sebagian besar melibatkan sejumlah kecil subjek [30]. Demikian pula, belum ada penelitian terkontrol secara acak pada anak-anak. Oleh karena itu, kesimpulan tentang efek samping dan manfaat terapi dasar sebagian besar didasarkan pada studi observasional. Efek samping utama dari asidosis metabolik kronis pada fungsi seluler ditunjukkan pada Tabel 1 dan dibahas di bawah.

Perkembangan atau eksaserbasi penyakit tulang dan gangguan pertumbuhan pada anak-anak

Penyakit tulang CKD disebabkan oleh perubahan kadar hormon paratiroid (PTH), kadar vitamin D yang rendah, dan, dalam beberapa kasus, efek dari racun tertentu, seperti aluminium [31]. Namun, sejumlah besar data telah diperoleh untuk mengimplikasikan asidosis metabolik kronis sebagai faktor penting tambahan [1, 14].

Studi in vitro menggunakan sel tulang yang dikultur atau calvariae terisolasi dan studi in vivo pada hewan telah menunjukkan bahwa asidosis metabolik yang berkepanjangan dapat secara langsung merangsang resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas dan menghambat pembentukan tulang yang dimediasi oleh osteoblas [13, 14, 32, 33]. Juga, beberapa, tetapi tidak semua, penelitian pada hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa asidosis metabolik dapat mengurangi kadar vitamin D dari apa yang diperlukan untuk pembentukan tulang normal [34, 35].

Sekresi PTH dirangsang oleh asidosis metabolik kronis pada manusia [36]. Di sisi lain, asidosis metabolik melemahkan respon seluler terhadap PTH, yang diukur dengan akumulasi cAMP dalam jaringan tikus [37]. Efek akhir asidosis pada respons seluler terhadap asidosis metabolik akan menjadi jumlah efek penyeimbang ini. Tindakan reseptor penginderaan kalsium mungkin juga dilemahkan oleh penurunan pH ekstraseluler, mungkin berkontribusi pada peningkatan kadar PTH [38].

Pada hewan, asidosis metabolik yang berkepanjangan (selama berbulan-bulan) dapat menghasilkan osteoporosis atau memperburuk osteitis fibrosis kistik CKD [13, 34, 39]. Laporan kasus individu atau studi kecil pada pasien dengan CKD mengungkapkan memburuknya osteomalacia atau osteitis fibrosa cystica dengan adanya asidosis metabolik [40-43].

Pada orang dewasa yang menjalani hemodialisis pemeliharaan kronis, perbaikan asidosis dengan meningkatkan konsentrasi basa dialisat ditemukan untuk melemahkan peningkatan PTH, mengurangi resorpsi tulang, dan meningkatkan pembentukan tulang [29]. Dalam penelitian lain pada pasien dialisis, koreksi asidosis mengembalikan penekanan normal sekresi PTH sebagai respons terhadap kalsium yang diinfuskan [28]. Pada anak-anak dengan asidosis tubulus ginjal proksimal (RTA), tetapi fungsi ginjal normal atau gangguan minimal, studi histomorfometrik tulang mengungkapkan pembentukan dan mineralisasi tulang yang rendah, yang membaik setelah koreksi asidosis dengan terapi dasar [44]. Dalam penelitian lain, kepadatan mineral tulang berkurang pada anak-anak dengan epilepsi yang diberi diet ketogenik yang menghasilkan asidosis metabolik ringan (rata-rata serum [HCO3−] 21,9±1,9 mEq/l) [45].

Selain efek asidosis metabolik pada tulang yang dijelaskan di atas, asidosis metabolik mengubah pertumbuhan longitudinal anak-anak. Jadi, dalam penelitian yang dijelaskan di atas, pertumbuhan longitudinal anak-anak terganggu. Pertumbuhan

juga terhambat pada anak-anak dengan RTA distal, kemudian membaik setelah koreksi asidosis [46, 47].

Dalam penelitian yang dirancang untuk memeriksa mekanisme yang mendasari gangguan pertumbuhan, tikus muda mengalami asidosis metabolik kronis selama 14 hari. Hal ini mengakibatkan pertumbuhan memanjang terhambat dan mengurangi tinggi piring pertumbuhan [48]. Baik produksi kartilago dan pembentukan tulang menurun, meskipun pada intensitas yang berbeda, menghasilkan lempeng pertumbuhan yang memendek. Efek asidosis pada pertumbuhan ini dapat disebabkan oleh penghambatan sekresi hormon pertumbuhan atau kerjanya pada jaringan perifer [49]. Untuk mendukung hipotesis terakhir, telah ditunjukkan bahwa asidosis metabolik mencegah efek menguntungkan dari pengobatan hormon pertumbuhan pada pertumbuhan tikus uremik [50]. Selanjutnya, konsentrasi serum yang rendah dari insulin-like growth factor 1 (IGF-1) dan tingkat hepatik yang rendah dari reseptor hormon pertumbuhan dan mRNA reseptor IGF-1 telah dilaporkan pada tikus dengan asidosis metabolik [51]. Juga, pemberian IGF-1 tidak mempercepat pertumbuhan tikus asidosis, temuan yang mendukung tesis bahwa mekanisme perifer pada tingkat jaringan target bertanggung jawab atas resistensi terhadap aksi pemacu pertumbuhan hormon pertumbuhan atau IGF-1 [52].

Jadi, meskipun studi terkontrol tentang dampak koreksi asidosis metabolik saja pada pertumbuhan pada anak-anak dengan CKD tidak tersedia, asidosis metabolik dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap perawakan pendek pada anak-anak dengan CKD sebelum atau setelah inisiasi pemeliharaan kronis. dialisis. Oleh karena itu, direkomendasikan untuk dikoreksi sebelum memulai terapi hormon pertumbuhan [49].

Secara keseluruhan, penelitian yang dikutip di atas menunjukkan bahwa asidosis metabolik dapat menjadi faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan atau eksaserbasi penyakit tulang pada orang dewasa dan anak-anak dan hal itu dapat mengganggu pertumbuhan pada anak-anak dengan atau tanpa CKD. Efek langsung dari lingkungan asam pada tulang dan efek tidak langsung yang dimediasi oleh perubahan kadar PTH dan/atau aksinya atau kadar vitamin D tampaknya berkontribusi pada efek patologis ini.

Seberapa parah asidosis metabolik yang menyebabkan penyakit tulang tidak jelas. Pada wanita pasca-menopause dengan osteoporosis terkait usia yang memiliki fungsi ginjal normal dan parameter asam-basa normal, konsumsi basa yang cukup untuk menetralkan produksi asam endogen meningkatkan bio-marker metabolisme tulang [53]. Data ini menunjukkan bahwa bahkan beban asam endogen normal, jika dibiarkan tidak dinetralkan, dapat memiliki efek berbahaya pada tulang. Selain itu, tampaknya masuk akal untuk mengekstrapolasi dari temuan ini bahwa setiap hipobikarbonatemia akibat retensi beban asam endogen akan berbahaya. Dalam hal ini, evaluasi lebih dari 1000 wanita dengan fungsi ginjal normal menunjukkan bahwa konsumsi makanan dengan potensi penghasil asam yang lebih tinggi mengakibatkan kepadatan mineral tulang dan massa tulang lengan bawah yang lebih rendah (setelah penyesuaian untuk usia, berat badan, tinggi badan, dan status menstruasi). ) daripada yang ditemukan pada mereka yang mengonsumsi makanan dengan potensi penghasil asam yang lebih rendah [54].

Peningkatan pengecilan otot Massa otot menurun pada pasien dengan CKD [55]. Meskipun efek ini mungkin terkait dengan kekurangan nutrisi atau paparan lingkungan uremik, asidosis metabolik juga terlibat sebagai faktor penting. Mei dkk. [56] adalah yang pertama menunjukkan bahwa asidosis metabolik ringan (serum [HCO3−] sekitar 20 mEq/l) pada tikus dengan CKD dikaitkan dengan peningkatan degradasi protein otot tanpa perubahan dalam sintesis protein [56-58]. Degradasi protein yang meningkat disebabkan oleh peningkatan transkripsi gen yang mengkode protein dari jalur ubiquitin-proteasome yang bergantung pada ATP, menghasilkan peningkatan aktivitas sistem ubiquitin-proteasome yang bergantung pada ATP [59]. Yang menarik, aktivasi degradasi protein otot membutuhkan glukokortikoid endogen [56, 57, 60, 61]. Studi terbaru telah mengidentifikasi ketergantungan pada glukokortikoid untuk meningkatkan pemborosan protein otot sebagai mekanisme non-genomik dimana reseptor glukokortikoid mengasingkan phosphatidylinositol-3-kinase untuk mengganggu pensinyalan insulin-IGF-1 [62].

Dalam beberapa penelitian, perbaikan asidosis metabolik dengan pemberian basa pada pasien dengan CKD sebelum atau setelah inisiasi dialisis pemeliharaan menurunkan laju degradasi protein dan pembentukan urea, menghasilkan peningkatan keseimbangan protein dan peningkatan massa otot [63-67 ].

Mirip dengan penyakit tulang, beberapa bukti menunjukkan bahwa penurunan serum [HCO3−] yang terdeteksi mungkin tidak diperlukan untuk merangsang degradasi otot. Netralisasi beban asam endogen dengan pemberian kalium bikarbonat pada wanita dengan fungsi ginjal normal dan parameter asam-basa normal menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kehilangan nitrogen urin, menunjukkan bahwa manuver ini mengurangi degradasi otot [68].

Sintesis albumin berkurang

Experimental induction of metabolic acidosis in normal humans for at least 7 days has in some—but not all—such studies caused a reduction in albumin synthesis, thereby predisposing the individual to the development of hypo- albuminemia [22, 69]. Indeed, analysis of more than 1500 patients >20 years of age who participated in the NHANES III study revealed that the age-adjusted odds ratio of serum [HCO3−] for hypoalbuminemia rose from 1.0 for serum [HCO3−] >28 mEq/l sampai 1,54 untuk serum [HCO3−] Kurang dari atau sama dengan 22 mEq/l [70]. Selanjutnya, dalam dua penelitian pasien dewasa dengan CKD baik sebelum atau setelah inisiasi dialisis pemeliharaan kronis, peningkatan asidosis metabolik dengan pemberian basa menyebabkan konsentrasi albumin serum meningkat dan tingkat katabolik protein turun [71, 72] .

Pengurangan sintesis protein, peningkatan pemecahan protein, dan peningkatan oksidasi asam amino [63, 73, 74] semuanya diduga sebagai faktor yang berkontribusi terhadap penurunan konsentrasi albumin serum dengan asidosis metabolik. Penurunan asupan protein mungkin juga berperan, meskipun, dalam satu penelitian di mana asupan makanan diperiksa, tidak ada perbedaan asupan protein yang ditemukan pada pasien dengan CKD sebelum atau setelah koreksi asidosis [25].

Mempercepat perkembangan CKD

Pemberian natrium bikarbonat [75] atau natrium sitrat [76] pada tikus dengan nefrektomi 5/6 melemahkan derajat penyakit tubulointerstisial dan penurunan GFR bila dibandingkan dengan kontrol yang menerima NaCl. Administrasi kronis natrium bikarbonat untuk tikus Han.SPRD (model eksperimental penyakit ginjal polikistik) menghambat pembesaran kistik dan mencegah perkembangan selanjutnya dari peradangan interstitial, fibrosis kronis, dan uremia. [77]. Sebaliknya, dibandingkan dengan populasi tikus kontrol, tidak ada perbaikan dalam besarnya proteinuria, penurunan GFR, atau tingkat keparahan cedera histologis pada populasi 5/6 tikus nefrektomi yang diberikan basa [78]. Dalam penelitian lain, pemberian asam pada tikus dengan gagal ginjal yang menerima diet tinggi fosfat sebenarnya memperlambat laju perkembangan gagal ginjal [79], efek yang dikaitkan dengan penurunan jumlah kalsium yang diendapkan di ginjal [80] .

Meskipun hasil yang bertentangan dari penelitian pada hewan, jumlah penelitian yang terbatas pada manusia telah mendukung peran potensial asidosis metabolik dalam perkembangan CKD. Dalam kohort besar pasien dengan CKD yang diikuti di satu pusat medis, serum [HCO3−]<22 meq/l="" was="" associated="" with="" a="" 54%="" increased="" hazard="" of="" progression="" of="" ckd="" when="" compared="" with="" a="" serum="" [hco3−]="" of="" 25–="" 26="" meq/l="" [81].="" in="" two="" separate="" studies,="" one="" in="" patients="" with="" hypertensive="" renal="" disease="" [82]="" and="" another="" in="" patients="" with="" ckd="" of="" diverse="" etiology="" [83],="" the="" administration="" of="" base="" slowed="" the="" progression="" of="" ckd.="" in="" the="" latter="" study,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" gfr="" in="" those="" given="" bicarbonate="" was="" less="" than="" half="" that="" in="" the="" control="" group.="" moreover,="" the="" bicarbonate="" group="" was="" less="" likely="" to="" experience="" a="" rapid="" decline="" in="" gfr="" or="" develop="" end-stage="" renal="">

Tiga mekanisme telah didalilkan untuk menjelaskan percepatan perkembangan CKD dalam menanggapi asidosis metabolik. Pertama, telah disarankan bahwa peningkatan konsentrasi amonia meduler ginjal yang dihasilkan dari stimulasi produksi amonia oleh asidosis metabolik mengaktifkan jalur komplemen alternatif dan menyebabkan cedera tubulointerstitial progresif [84]. Kedua, telah dikemukakan bahwa bikarbonat baru yang disintesis oleh ginjal sebagai respons terhadap asidosis mengakali interstitium dan mendorong pengendapan kalsium di ginjal [85]. Akhirnya, bukti pada hewan dan manusia telah diperoleh untuk menunjukkan bahwa peningkatan produksi endotelin dapat memediasi cedera tubulointerstitial dan penurunan GFR dicatat dengan asidosis metabolik CKD [82, 86].

Gangguan homeostasis glukosa

Studi pada tikus menunjukkan bahwa asidosis metabolik dikaitkan dengan gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin [87-90]. Eksperimen in vitro mengungkapkan bahwa resistensi insulin dikaitkan, sebagian, terkait gangguan pH terkait pengikatan insulin ke reseptornya [89, 90]. Percobaan pada manusia dengan fungsi ginjal normal menggunakan teknik klem euglikemik dan hiperglikemik mengungkapkan bahwa asidosis metabolik yang diinduksi amonium klorida mengakibatkan berkurangnya sensitivitas jaringan terhadap insulin [91]. Studi pada pasien dengan CKD juga menunjukkan gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin, baik sebelum dan setelah inisiasi dialisis pemeliharaan kronis [92, 93]. Efek uremia pada resistensi insulin

tampaknya terkait, sebagian, dengan asidosis metabolik, karena pemberian basa pada pasien hemodialisis stabil meningkat, meskipun tidak menormalkan sensitivitas insulin [92]. Resistensi insulin dan intoleransi glukosa pada uremia umumnya tidak parah, tetapi ada kemungkinan bahwa mereka berkontribusi pada perkembangan kelainan klinis lainnya.

Akumulasi 2-mikroglobulin

Akumulasi 2-mikroglobulin pada individu dengan CKD berkontribusi terhadap perkembangan amiloidosis. Infiltrasi amiloid dapat menyebabkan carpal tunnel syndrome, kista tulang, dan, mungkin, kardiomiopati [94]. Akumulasi 2-mikroglobulin ini terutama terkait dengan jumlah tahun dialisis [94], yang telah ditafsirkan menunjukkan bahwa kecenderungan amiloidosis disebabkan oleh berkurangnya ekskresi 2-mikroglobulin dan, dalam kasus hemodialisis, juga paparan kronis darah ke membran dialisis.

Asidosis metabolik telah disarankan sebagai faktor tambahan yang mungkin dalam mendorong akumulasi 2-mikroglobulin. Pertama, ada korelasi terbalik antara serum [HCO3−] dan 2-tingkat mikroglobulin pada pasien dengan CKD [94]. Selanjutnya, 2-konsentrasi mikroglobulin telah ditemukan lebih tinggi pada pasien yang didialisis dengan asetat yang memiliki serum [HCO3−] lebih rendah dibandingkan mereka yang didialisis dengan bikarbonat [94]. Seberapa penting kontribusi asidosis metabolik terhadap 2-akumulasi mikroglobulin masih belum jelas.

Fungsi tiroid abnormal

Individu dengan uremia memiliki tingkat metabolisme basal yang rendah.

Hal ini dapat dikaitkan sebagian dengan asidosis metabolik terkait yang mempengaruhi kadar hormon tiroid karena asidosis metabolik yang diinduksi amonium klorida telah ditemukan terkait dengan penurunan triiodotironin (T3) dan tiroksin (T4) dan peningkatan kadar hormon perangsang tiroid [23, 95 ]. Selanjutnya, koreksi asidosis metabolik pada pasien dengan CKD menyebabkan kadar T3 meningkat menuju normal [95].

Stimulasi peradangan

Paparan makrofag ke lingkungan asam menyebabkan peningkatan produksi faktor nekrosis tumor (TNF) [96]. Dalam satu penelitian, koreksi asidosis metabolik pada sejumlah kecil pasien yang menjalani dialisis peritoneal rawat jalan kronis dikaitkan dengan penurunan kadar TNF [67]. Dengan demikian, telah disarankan bahwa asidosis metabolik dikaitkan dengan stimulasi inflamasi dan, oleh karena itu, menunjukkan keadaan inflamasi kronis. Namun, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada kadar serum protein C-reaktif dan interleukin-6 (dua biomarker peradangan) di antara tiga kelompok pasien dialisis yang terpisah dengan rata-rata serum [HCO3−] 19,2, 24,4, dan 27,5 mEql/l, masing-masing [97]. Studi lebih lanjut dari sejumlah besar pasien akan diperlukan untuk menentukan kepentingan relatif dari asidosis metabolik dengan asal-usul peradangan kronis pada pasien dengan CKD.

Perkembangan atau eksaserbasi penyakit jantung dan peningkatan mortalitas

Hubungan antara campuran hipo bikarbonat dan risiko kematian telah ditemukan pada pasien dengan CKD, baik sebelum dan setelah inisiasi dialisis pemeliharaan kronis. Analisis retrospektif data laboratorium yang diperoleh dari lebih dari 12,000 pasien hemodialisis menunjukkan peningkatan risiko kematian pada pasien dengan serum [HCO3−]<15– 17="" meq/l="" [98].="" also,="" patients="" with="" ckd="" not="" on="" dialysis="" had="" a="" greater="" risk="" of="" death="" when="" their="" serum="" [hco3−]="" was=""><22 meq/l="">

Karena penyakit kardiovaskular adalah penyebab kematian paling umum pada pasien dengan CKD, masuk akal untuk berspekulasi bahwa asidosis metabolik meningkatkan prevalensi atau keparahan penyakit kardiovaskular. Hipotesis ini lebih lanjut didukung oleh bukti kuat bahwa peradangan memainkan peran penting dalam genesis dan perkembangan penyakit jantung aterosklerotik.

Pengobatan asidosis metabolik CKD

Seperti dirangkum di atas, bukti yang dominan menunjukkan bahwa asidosis metabolik kronis CKD merusak dan bahwa perbaikannya memberikan manfaat. Oleh karena itu, terapi berbasis untuk memperbaiki asidosis tampaknya diindikasikan. Akibatnya, masalah utama yang harus ditangani adalah: Apa modalitas terapi yang harus digunakan? Serum [HCO3−] apa yang harus ditargetkan? Tindakan apa yang harus diambil untuk mencegah komplikasi terapi?

Pada pasien CKD yang tidak menjalani dialisis, serum [HCO3−] dapat ditingkatkan dengan pemberian basa dalam bentuk bikarbonat oral atau anion organik yang dimetabolisme menjadi bikarbonat, seperti sitrat (larutan Shohl, 1 ml setara dengan 1 mEq basa sebagai natrium sitrat). Pengobatan sebelumnya sering menghasilkan perut kembung karena CO2 terbentuk dari kombinasi HCO3− dengan asam lambung dan, oleh karena itu, pasien biasanya lebih memilih formulasi yang terakhir. Kuantitas basa yang dibutuhkan untuk menaikkan [HCO3−] serum dengan jumlah tertentu dapat diperkirakan dari rumus berikut: [HCO3−] yang diinginkan – diukur [HCO3−] × ruang HCO3−, di mana ruang bikarbonat kira-kira 50 persen b. berat (kg).

Meskipun tidak terbukti, telah dipostulasikan bahwa asidosis metabolik menghabiskan cadangan tulang dari basa dalam tulang [99] dan, oleh karena itu, sebagian dari basa yang diberikan kepada pasien dengan CKD mungkin diperlukan untuk melengkapi cadangan basis tulang. Setelah serum [HCO3−] mencapai tingkat yang diinginkan, jumlah basa yang diberikan dapat dikurangi seminimal mungkin untuk mempertahankan serum [HCO3−] yang stabil; secara teoritis, jumlah ini sama dengan beban asam bersih endogen dikurangi sekresi asam bersih. Hal ini dapat bervariasi tergantung pada asupan protein dan fungsi ginjal residual yang ada, tetapi pada pria dengan berat badan 70-kg, ini akan menjadi sekitar 20–60 mEq/hari. Jika terdapat pemborosan bikarbonat urin yang substansial, tentu saja, perlu diberikan basa dalam jumlah yang lebih besar. Ini akan dibuktikan dengan munculnya bikarbonat dalam urin sebelum normalisasi serum [HCO3−].

Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis, serum predialisis [HCO3−] dapat dinormalisasi pada sebagian besar pasien yang menggunakan dialisat yang mengandung 39-40 mEq/l HCO3− [100]. Pada pasien yang gagal menaikkan [HCO3−] serum ke tingkat yang diinginkan sebagai respons terhadap HCO3− dialisat yang lebih tinggi, penambahan basa oral biasanya efektif. Pada sebagian besar pasien dialisis peritoneal rawat jalan, parameter asam-basa dapat dipertahankan dalam kisaran normal dengan dialisat berbasis laktat 35 mEq/l konvensional, meskipun beberapa penelitian menunjukkan koreksi asidosis yang lebih baik dengan 25 mEq/l bikarbonat/ 15 mEq/l laktat dialisat [101]. Seperti pada pasien hemodialisis, mereka yang gagal meningkatkan serum [HCO3−] ke tingkat yang diinginkan biasanya akan merespons penambahan basa oral.

The serum [HCO3−] to be targeted in patients with CKD prior to and after the initiation of maintenance dialysis is not clear. At the present time, the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) recommends raising serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l [102], and the Care of Australians with Renal Impairment (CARI) guidelines recommend raising serum [HCO3−] to >22 mEq/l [103]. Akhirnya, Kelompok Kerja Dialisis Pediatrik Eropa dalam pedomannya untuk pencegahan dan pengobatan osteodistrofi ginjal CKD [104] merekomendasikan bahwa asidosis metabolik harus dikoreksi ke kisaran normal dari laboratorium lokal. Semua rekomendasi ini didasarkan pada pendapat ahli daripada analisis studi acak yang dikontrol dengan hati-hati. Seperti disebutkan sebelumnya, hasil eksperimen menunjukkan bahwa hipobikarbonatemia ringan sekalipun dapat merusak; oleh karena itu, kami merekomendasikan untuk meningkatkan serum [HCO3−] ke nilai rata-rata normal (yaitu 24-25 mEq/l pada orang dewasa dan 22-23 mEq/l pada anak-anak). Hal ini sangat penting pada pasien anak, mengingat waktu yang tersedia relatif singkat untuk pertumbuhan yang berkelanjutan. Di sisi lain, dokter tidak boleh mencoba untuk meningkatkan serum [HCO3−] di atas kisaran normal karena hal ini dapat menyebabkan komplikasi pengobatan dan, sebagai tambahan, belum terbukti bermanfaat.

Komplikasi potensial terapi dasar pada pasien yang tidak menjalani dialisis termasuk kelebihan volume, gagal jantung kongestif, dan eksaserbasi hipertensi yang sudah ada sebelumnya—semua komplikasi akibat retensi natrium. Komplikasi ini dapat dihindari dengan pemberian diuretik secara bersamaan atau penggunaan kalsium karbonat atau kalsium sitrat sebagai basa. Selain itu, retensi natrium berkurang ketika natrium diberikan sebagai garam yang tidak mengandung klorida, terutama jika pembatasan natrium klorida parah [105]. Ada potensi yang selalu ada untuk memperburuk kalsifikasi vaskular dengan menurunkan kelarutan kalsium fosfat jika terjadi alkalemia. Studi yang dilakukan pada pasien dialisis di mana pH darah naik ke kisaran alkalemia mengungkapkan tidak ada perubahan pada salah satu faktor risiko kalsifikasi metastatik sebagaimana ditentukan oleh rasio saturasi relatif hidroksiapatit [100] atau rasio produk konsentrasi yang dihitung untuk pembentukan hidroksiapatit [106] . Namun, penulis studi terakhir menyarankan bahwa jika konsentrasi fosfor serum meningkat beberapa jam setelah selesainya dialisis, rasio ini mungkin cukup tinggi untuk mendukung kalsifikasi. Akhirnya, pemberian sitrat dapat meningkatkan penyerapan aluminium [107], tetapi masalah ini dapat dicegah dengan menghindari pengikat aluminium.

Rekomendasi oleh NKF untuk membatasi asupan kalsium harian telah mengakibatkan pergeseran ke penggunaan yang lebih besar dari pengikat fosfat yang tidak mengandung kalsium, seperti Renagel (sevelamer hidroklorida). Namun, penurunan serum [HCO3−] telah terdeteksi pada orang dewasa [108] dan anak-anak [109] yang menerima Renagel. Persiapan tambahan, sevelamer karbonat (bukan hidroklorida), telah terbukti efektif dalam mengendalikan fosfor serum sambil meningkatkan serum [HCO3−] pada anak-anak [110] dan orang dewasa [111] dengan CKD. Oleh karena itu, persiapan ini mungkin terbukti menjadi alternatif yang masuk akal. Jika sediaan yang terakhir tidak tersedia, pemberian basa mungkin harus ditingkatkan untuk mencegah atau mengobati asidosis metabolik. Di sisi lain, jika individu menerima kalsium karbonat, kalsium sitrat, atau karbonat sevelamer, pemberian basa mungkin harus dikurangi.

Singkatnya, asidosis metabolik CKD dikaitkan dengan segudang komplikasi yang muncul untuk merespon terapi berbasis. Oleh karena itu, terapi berbasis harus diberikan kepada semua pasien dengan asidosis metabolik. Kami merekomendasikan pemberian basa yang cukup untuk meningkatkan serum [HCO3−] ke nilai rata-rata normal (yaitu 24-25 mEq/l pada orang dewasa dan 22-23 mEq/l pada anak-anak), sambil secara hati-hati memantau pasien untuk kemungkinan efek samping. Sampel darah untuk penentuan serum [HCO3−] harus diperoleh sebelum mengambil dosis alkali harian agar tidak menghasilkan nilai yang salah.

Referensi

1. Kraut JA, Kurtz I (2005) Asidosis metabolik CKD: diagnosis, karakteristik klinis, dan pengobatan. Am J Kidney Dis 45:978–993

2. Hakim RM, Lazarus JM (1988) Parameter biokimia pada gagal ginjal kronis. Am J Kidney Dis 11:238–247

3. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R (2005) Risiko asidosis metabolik kronis pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Ginjal Int 67:S21–S27

4. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K (2009) Asosiasi kadar bikarbonat serum dengan kematian pada pasien dengan CKD yang tidak bergantung pada dialisis. Transplantasi Dial Nephrol 24:1232– 1237

5. Halperin ML, Jungas RL (1983) Produksi metabolik dan pembuangan ion hidrogen melalui ginjal. Ginjal Int 24:709–713

6. Rodriguez-Soriano J, Vallo A (1990) Asidosis tubulus ginjal. Pediatr Nephrol 4:268–275

7. Chan RSM, Woo J, Chan DCC, Cheung CSK, Lo DHS (2009) Perkiraan produksi asam endogen bersih dan asupan nutrisi terkait kesehatan tulang pada remaja Cina Hong Kong. Eur J Clin Nutr 63:505–512

8. Uribarri J, Douyon H, Oh MS (1995) Evaluasi ulang parameter urin dari produksi asam dan ekskresi pada pasien dengan asidosis ginjal kronis. Ginjal Int 47:624–627

9. Uribarri J, Zia M, Mahmood J, Marcus RA, Oh MS (1998) Produksi asam pada pasien hemodialisis kronis. J Am Soc Nephrol 9:112– 120

10. Lameire N, Matthys E (1986) Pengaruh pembatasan garam progresif pada buang air kecil bikarbonat pada asidosis uremik. Am J Kidney Dis 8:151– 158

11. Schwartz WB, Hall PW, Hays RM, Relman AS (1959) Tentang mekanisme asidosis pada penyakit ginjal kronis. J Clin Invest 38:39–52

12. Goodman AD, Lemann J Jr, Lennon EJ, Relman AS (1965) Produksi, ekskresi, dan keseimbangan bersih asam tetap pada pasien dengan asidosis ginjal. J Clin Invest 44:495–506

13. Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL (2003) Penyangga tulang asam dan basa pada manusia. Am J Physiol 285:F811–F832

14. Kraut JA (2000) Gangguan keseimbangan asam-basa dan penyakit tulang pada penyakit ginjal stadium akhir. Semin Dial 13:261–265

15. Hsu CY, Chertow GM (2002) Peningkatan serum fosfor dan kalium pada insufisiensi ginjal kronis ringan hingga sedang. Transplantasi Dial Nephrol 17:1419– 1425

16. Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ (1979) Elektrolit serum dan komposisi asam basa. Pengaruh derajat bertingkat dari gagal ginjal kronis. Arch Intern Med 139:1099– 1102

17. Schambelan M, Sebastian A, Biglieri EG (1980) Prevalensi, patogenesis, dan signifikansi fungsional dari defisiensi aldosteron pada pasien hiperkalemia dengan insufisiensi ginjal kronis. Ginjal Int 17:89– 101

18. Elkington JR (1962) Pergantian ion hidrogen dalam kesehatan dan penyakit. Ann Intern Med 57:660–684

19. Wallia R, Greenberg A, Piraino B, Mitro R, Puschett JB (1986) Pola elektrolit serum pada penyakit ginjal stadium akhir. Am J Kidney Dis 8:98– 104

20. Sebastian A, Schambelan M, Lindenfeld S, Morris RC (1977) Perbaikan asidosis metabolik dengan terapi fludrokortison pada hipoaldosteronisme hiporeninemia. N Engl J Med 297:576–583