Hiperkalsemia Ganas Akibat Produksi Kalsitriol Ektopik Oleh Liposarkoma Perut

Abstrak

Hiperkalsemia keganasan (HM) adalah bentuk umum dari sindrom paraneoplastik yang terkait dengan prognosis penyakit yang buruk. Pada tumor padat, HM terjadi terutama karena produksi peptida terkait hormon paratiroid (PTHrP). Kami menyajikan kasus seorang laki-laki 60-tahun dengan liposarkoma retroperitoneal 25 cm yang didiagnosis dengan hiperkalsemia berat (16,8 mg/dL) dengan pengambilan sampel darah pra operasi. Pemeriksaan hiperkalsemia menunjukkan hormon paratiroid (PTH) tertekan, PTHrP normal, dan kadar serum 1,25-dihidroksi vitamin D (1,25(OH)2D) yang tinggi.

Klik untuk cistanche deserticola vs tubulosa untuk testosteron

Setelah operasi, kadar hiperkalsemia dan kalsitriol menjadi normal. Analisis imunohistokimia tumor menunjukkan 1 -ekspresi hidroksilase oleh sel tumor. Sepengetahuan kami, ini adalah kasus pertama hiperkalsemia terkait liposarkoma yang disebabkan secara eksklusif oleh produksi kalsitriol ektopik. Meskipun jarang menyebabkan hiperkalsemia, pengukuran 1,25(OH)2D harus dipertimbangkan dalam pemeriksaan pasien dengan kadar kalsium serum yang tinggi, PTH yang tertekan, dan PTHrP normal.

Perkenalan

Hiperkalsemia terjadi pada hingga 30 persen pasien dengan keganasan, dikaitkan dengan penyakit lanjut dan prognosis buruk [1]. Ini adalah salah satu bentuk sindrom paraneoplastik yang paling umum, dengan kejadian 15 kasus per 100,000 orang per tahun [2]. Hypercalcemia of malignancy (HM) terjadi pada banyak jenis kanker, dengan frekuensi yang lebih tinggi pada kanker payudara, kanker paru-paru, dan multiple myeloma [3].

Ada beberapa mekanisme yang bertanggung jawab untuk HM, yang meliputi peningkatan sekresi peptida terkait hormon paratiroid (PTHrP), hiperkalsemia osteolitik lokal, produksi 1,25-dihidroksi vitamin D (1,25 (OH)2D) ekstrarenal berlebih, dan sekresi hormon paratiroid (PTH) primer atau ektopik [1]. Hiperkalsemia yang dimediasi PTHrP menyumbang 80 persen kasus HM dan terutama terkait dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru, kepala, leher, dan kerongkongan atau dengan kanker payudara, ginjal, prostat, dan kandung kemih, tetapi sebenarnya, tumor apa pun dapat menyebabkan sindrom ini. [4].

Sekresi 1,25(OH)2D menyumbang sekitar 1 persen kasus HM [1]. Ini terutama terkait dengan keganasan hematologi seperti limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin tetapi juga telah dilaporkan pada beberapa tumor padat seperti disgerminoma ovarium, tumor stroma gastrointestinal (GIST), dan seminoma [1,5]. Di sini, kami menghadirkan pasien dengan liposarkoma perut dan HM yang disebabkan oleh produksi 1,25(OH)2D.

Presentasi Kasus

Laki-laki 60-tahun, tanpa riwayat medis yang relevan, didiagnosis pada Juni 2019 dengan massa retroperitoneal 25 cm setelah peningkatan progresif volume skrotum dan perut selama enam bulan (Gambar 1). Computed tomography (CT)-guided biopsy menunjukkan liposarkoma, dan operasi diusulkan.

Tes darah pra operasi menunjukkan kalsium serum 16,8 mg/dL (kisaran normal (NR): 8.4-10.2 mg/dL), yang menyebabkan rujukan mendesak ke departemen kami. Dia memulai penggantian cairan intensif, loop diuretik, dan glukokortikoid. Elektrokardiogram normal. Terapi dengan bifosfonat tidak dilakukan karena perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) adalah 21,7 mL/menit/1,73 m2. Dia melaporkan gejala nonspesifik seperti kelelahan, mialgia, anoreksia, dan perubahan suasana hati dalam beberapa minggu terakhir.

Hiperkalsemia yang diinduksi obat dikeluarkan karena dia menolak asupan obat apa pun sebelum masuk. Penyelidikan awal menunjukkan kadar kalsium terkoreksi albumin 16,8 mg/dL, fosfor 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Pada saat ini, kadar serum PTHrP dan 1,25(OH)2D diminta, tetapi hasilnya tidak tersedia sampai beberapa minggu kemudian. Setelah lima hari, ia keluar dari rumah sakit dengan kalsium serum 12,3 mg/dL, tanpa gejala klinis, dan dengan rekomendasi untuk meningkatkan asupan cairan oral.

Dua minggu kemudian, dia diterima kembali karena tingkat kalsium terkoreksi 19,2 mg/dL. Saat ini, ia mengeluhkan kelelahan, nyeri muskuloskeletal, anoreksia, dan konstipasi. Evaluasi elektrokardiografi normal. Karena ia mempertahankan eGFR <30 mL/menit/1,73 m2, denosumab 120 mg diberikan secara subkutan pada hari 1, 8, 15, dan 29 dan kemudian setiap empat minggu.

Setelah empat hari pemberian pertama, kalsium serum menurun menjadi 11,6 mg/dL, dan pasien dipulangkan dari rumah sakit. Dia mempertahankan tindak lanjut yang dekat di klinik kami, dengan kadar kalsium serum antara 11,6 mg/dL dan 15,8 mg/dL (Gambar 2). Nilai terakhir ini terjadi antara pemberian denosumab kedua dan ketiga, dan saat ini, pasien diberikan prednisolon 40 mg per oral selama tiga hari, hingga pemberian denosumab berikutnya, dan kadar kalsium turun menjadi 12,1 mg / dL. Hasil pemeriksaan awal tersedia, menunjukkan PTHrP sebesar 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) dan kadar serum 1,25 (OH)2D yang meningkat secara substansial pada 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/mL).

Reseksi bedah tumor dilakukan pada September 2019, dan patologi mengungkapkan liposarkoma terdiferensiasi berukuran 45 × 40 × 29 cm (Gambar 3A). Segera setelah intervensi bedah, kadar kalsium serum dan 1,25(OH)2D turun menjadi normal (masing-masing 8,66 mg/dL dan 54 pg/mL). Staging setelah operasi menunjukkan reseksi lengkap, dan pada tindak lanjut, tidak ada bukti penyakit sampai 33 bulan kemudian (hampir tiga tahun), ketika hiperkalsemia kembali (11,9 mg/dL), dan CT scan menunjukkan kekambuhan lokal dari tumor. .

Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan fosfor 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D 34 ng/mL, 1,25(OH)2D 169 pg/mL, dan PTHrP < 0. 5 pmol/L. Asam zoledronat 3,3 mg (dosis disesuaikan dengan eGFR 49 mL/menit) diberikan secara intravena, dengan peningkatan kadar kalsium serum (9,9 mg/dL) tujuh hari setelah pengobatan. Doksorubisin intravena 75 mg/m2 dimulai dengan monoterapi, setiap 21 hari, tetapi dihentikan setelah lima siklus, pada akhir Juli, karena perkembangan penyakit. Kadar kalsium serum tetap dalam kisaran normal, tetapi pemberian asam zoledronat kedua diperlukan pada bulan Agustus, karena kalsium serum 12,5 mg/dL. Terapi lini kedua dengan trabectedin 1,5 mg/m2 sekarang sedang dipertimbangkan.

Imunohistokimia untuk 1 -hidroksilase

Bagian jaringan tumor diwarnai dengan antiserum yang diangkat terhadap 1 -hidroksilase ginjal kelinci oleh sistem Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Basel, Swiss). Antibodi primer antiCYP27B1 (PA referensi poliklonal5-26065, 1:15/28 menit) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) dan anti-MDM2 (MAD referensi-000682QD-7 , PD/16 menit) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) digunakan dengan metode polimer peroksidase tidak langsung Ventana Optiview DAB refª 760-700. Bagian setebal 3 μm dipotong menjadi Superfrost plus slide dari blok jaringan rutin yang tertanam parafin.

Pengambilan antigen yang dimediasi panas adalah Ventana CC1 selama 64 menit untuk anti-CYP27B1 dan 48 menit untuk antiMDM2 (Gambar 3B). Untuk kontrol positif dan negatif, masing-masing ginjal dan amandel digunakan. Analisis imunohistokimia dengan antiserum untuk 1 -hidroksilase menunjukkan ekspresi enzim dalam sel liposarkoma (Gambar 3C) dan sel epitel tubulus proksimal ginjal (Gambar 3D). Sebaliknya, tidak ada pewarnaan untuk 1 -hidroksilase yang diamati pada jaringan amandel (data tidak ditampilkan).

Diskusi

Di sini, kami menjelaskan kasus pasien dengan liposarkoma terdiferensiasi dan HM yang terkait dengan produksi eksklusif 1,25(OH)2D. Sebagian besar kasus HM disebabkan oleh sekresi PTHrP atau metastasis tulang osteolitik [3]. Produksi ektopik 1,25(OH)2D merupakan penyebab HM yang tidak umum dan dapat terjadi pada sarkoidosis dan penyakit granulomatosis nonmalignan lainnya, serta pada keganasan, seperti pada limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin [3,4]. Ada beberapa kasus yang dilaporkan dalam literatur HM terkait dengan sarkoma [6-9].

Produksi 1,25(OH)2D sebagai penyebab HM dilaporkan dalam satu kasus liposarkoma abdomen terdiferensiasi, di mana terdapat produksi bersama 1,25(OH)2D dan PTHrP oleh tumor [10]. Dalam studi kasus kami, pengobatan definitif hiperkalsemia adalah reseksi bedah tumor. Sampai intervensi bedah, hiperkalsemia parah dikelola dengan denosumab karena bifosfonat dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Hu dkk. menunjukkan bahwa denosumab dapat digunakan untuk mengurangi kalsium serum pada pasien dengan HM refraktori bifosfonat [11].

Berdasarkan penelitian ini, kami menerapkan skema terapi yang sama, dengan peningkatan kadar kalsium setelah empat hari inisiasi denosumab. Namun, di antara pemberian, kadar kalsium serum cenderung meningkat, terkenal dengan peningkatan dengan penambahan prednisolon, yang secara retrospektif mendukung produksi ektopik kalsitriol. Mekanisme pasti produksi 1,25(OH)2D di HM tidak diketahui dan telah dipelajari. Pada pasien kami, resolusi definitif hiperkalsemia setelah reseksi bedah mendukung hipotesis bahwa tumor mengandung sel-sel yang bertanggung jawab atas hiperkalsemia yang dimediasi kalsitriol, dan ekspresi imunohistokimia dari 1 -hidroksilase dalam sel tumor menegaskannya (Gambar 3C).

Hewison et al. melaporkan kasus laki-laki berusia 75-tahun dengan hiperkalsemia dan limfoma Hodgkin yang dilakukan splenektomi dengan resolusi hiperkalsemia [12]. Analisis imunohistokimia bagian jaringan limpa menunjukkan ekspresi negatif untuk 1 -hidroksilase pada limfoma dan sel limpa normal tetapi positif pada makrofag di sekitarnya.

Evans dkk. juga mempelajari ekspresi 1 -hidroksilase dalam kumpulan 12 disgerminoma dengan analisis RT-PCR, uji enzim, dan studi imunokalisasi, semuanya menunjukkan peningkatan ekspresi enzim ini pada sel tumor dan makrofag yang terinfiltrasi [13]. Meskipun dampak dari ekspresi 1 -hidroksilase pada tumor tidak diketahui, diduga bahwa ini mungkin merupakan bagian dari mekanisme pertahanan tumor endogen, karena kalsitriol memiliki efek imunosupresif pada sel sistem imun [9,13] .

Kesimpulan

Kami mempresentasikan kasus unik HM yang terkait dengan produksi kalsitriol oleh liposarkoma terdiferensiasi yang untuk sementara diselesaikan dengan reseksi tumor. Pada pasien kami, hiperkalsemia mewakili biomarker yang akurat dari kekambuhan tumor hampir tiga tahun setelah operasi primer. Meskipun jarang menyebabkan hiperkalsemia, produksi 1,25(OH)2D ektopik harus selalu dipertimbangkan dalam pemeriksaan HM ketika produksi PTHrP telah disingkirkan.

Mekanisme Cistanche meningkatkan efek testosteron

Cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan kadar testosteron dalam beberapa cara. Pertama, mengandung senyawa yang dikenal sebagai echinacoside dan acteoside, yang telah terbukti meningkatkan produksi hormon luteinizing (LH) di kelenjar hipofisis. LH merangsang sel Leydig di testis untuk menghasilkan testosteron. Cistanche juga mengandung polisakarida dan glikosida feniletanoid, yang telah terbukti memiliki sifat antioksidan dan anti-inflamasi. Hal ini dapat membantu mengurangi stres oksidatif dan peradangan pada testis, yang dapat mengganggu produksi testosteron. Selain itu, Cistanche diketahui meningkatkan ekspresi gen yang terlibat dalam sintesis testosteron dan mengurangi aktivitas enzim yang memecah testosteron, seperti {{1} }alfa-reduktase. Secara keseluruhan, kombinasi dari mekanisme ini dianggap berkontribusi pada efek peningkatan testosteron Cistanche.

Referensi

1. Goldner W: Hiperkalsemia terkait kanker. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Hiperkalsemia akibat kanker. Antikanker Res. 2009, 29:1551-5.

3. Klinik GA: Mekanisme dan pengobatan hiperkalsemia pada keganasan. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND. Hiperkalsemia dan kanker: diagnosis banding dan pengobatan. CA Cancer J Clinic. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, dkk.: Hiperkalsemia yang dimediasi kalsitriol, ekspresi reseptor somatostatin dan 25-hidroksivitamin D(3)-1 - hidroksilase pada tumor GIST. Endokrinol Depan (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroxyvitamin D dan PTHrP dimediasi ganas hiperkalsemia pada seminoma. Gangguan Endokr BMC. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Masalah Ganda: Kasus hiperparatiroidisme primer dan hiperkalsemia humoral dari keganasan sekunder akibat angiosarkoma epiteloid yang terjadi pada satu pasien. Perwakilan Kasus Klinik AACE 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Grey JC: Hiperkalsemia sekunder akibat ekspresi hormon paratiroid ektopik pada remaja dengan rhabdomyosarcoma alveolar metastatik. Kanker Darah Pediatr. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Sel mast mengekspresikan CYP27A1 dan CYP27B1 pada kanker kulit epitel dan psoriasis. Dermatol Eur J. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hiperkalsemia keganasan: peningkatan simultan peptida terkait hormon paratiroid dan 1,25 dihidroksi vitamin D pada sarkoma. Perwakilan Kasus Klinik AACE 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab untuk pengobatan hiperkalsemia keganasan. J Clin Endokrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Hiperkalsemia yang dimediasi vitamin D pada limfoma: bukti produksi hormon oleh makrofag yang berdekatan dengan tumor. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, dkk.: Peningkatan ekspresi 25-hidroksivitamin D-1alfa-hidroksilase pada disgerminoma: bentuk baru dari hiperkalsemia humoral pada keganasan. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10,1016/dtk0002-9440(10)63343-3