Mekanisme Intrinsik Ginjal Adalah Target Baru Untuk Hipertensi RenovaskularⅡ

Mekanisme intrinsik ginjal

Spesies oksigen reaktif stres oksidatif (ROS)

Sebagai second messenger yang penting, ROS berperan penting dalam patofisiologi ginjal, namun bila ROS berlebihan dapat merusak sistem pertahanan antioksidan dan meningkatkan stres oksidatif. Cedera iskemik menginduksi stres oksidatif, yang menyebabkan quenching oksida nitrat (NO) yang menyebabkan disfungsi endotel mikrovaskuler, karena banyaknya ROS mengaktifkan inflamasi dan faktor pertumbuhan yang bergantung pada redoks, melepaskan remodeling progresif struktur mikrovaskuler ginjal, termasuk penebalan intima dan penyempitan lumen. Hal ini membuka jalan bagi perkembangan glomerulosklerosis, fibrosis tubulointerstitial dan perivaskular, dan atrofi tubular yang mendorong perkembangan dan perkembangan insufisiensi ginjal RVD kronis. Oleh karena itu, kelimpahan ROS di ginjal dimulai lebih awal dan berperan aktif dalam proses patofisiologi RVD.

Klik ke cistanche untuk penyakit ginjal

Regresi RVD mengurangi stres oksidatif, meningkatkan pertahanan antioksidan, meningkatkan bioavailabilitas NO, meningkatkan fungsi pembuluh darah dan pengendalian hipertensi, dan mendukung kaskade patofisiologi multi-langkah. Oleh karena itu, ROS sebagai intervensi tunggal atau sinergis adalah strategi logis untuk RVD namun telah menunjukkan hasil yang berbeda dalam pengaturan eksperimental dan klinis. Sumber utama ROS adalah nikotinamida adenin dinukleotida fosfat oksidase dan mitokondria, yang terdapat di seluruh ginjal. Menargetkan sumber ROS yang spesifik dapat memfasilitasi pengembangan mekanisme penargetan terapi baru yang dapat melawan cedera ginjal pada RVD, seperti yang dibahas pada bagian selanjutnya. Namun, karena pengurangan ROS sebagian dapat memperbaiki insufisiensi ginjal, hipertensi, remodeling mikrovaskuler, peradangan, dan aktivitas fibrotik pada RVD, sumbernya sulit dibedakan sebagai target obat. Oleh karena itu, senyawa antioksidan spesifik sel/organel ginjal sebagai agen terapeutik masih sedikit dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

peradangan

Peradangan ginjal berperan penting dalam patogenesis RVD dan mempunyai efek negatif pada ginjal dan organ lainnya. Pada tikus, penjepitan 2-ginjal 1 mengakibatkan infiltrasi limfosit dan makrofag interstisial. Sitokin pro-inflamasi diekspresikan sebagai protein kemoatraktan monosit (MCP)-1, faktor nuklir (NF)-κB, dan faktor nekrosis tumor (TNF)- pada ginjal disfungsi RVD babi. -Kappa B dan TNF- meningkat, terkait dengan infiltrasi sel BT dan makrofag. Demikian pula, spesimen biopsi ginjal dan nefrektomi dari pasien dengan RVD berat menunjukkan infiltrasi makrofag dan fibrosis.

Selain itu, sampel vena ginjal dari ginjal babi dan manusia yang mengalami stenotik menunjukkan peningkatan kadar sitokin inflamasi, yang merupakan prediksi cedera ginjal akut dan gangguan fungsi ginjal, dan berkorelasi dengan kadar lipocalin terkait neutrofil gelatinase, yang mencerminkan peradangan dan iskemia ginjal dan sistemik. Protein C-reaktif sistemik dan kadar leukosit perifer juga meningkat dan berhubungan dengan tingginya angka penyakit jantung koroner dan kematian. Pada babi dengan RVD aterosklerotik, memulihkan patensi arteri ginjal gagal mengurangi peradangan ginjal atau meningkatkan fungsi ginjal, dan pelepasan sitokin proinflamasi berkorelasi terbalik dengan pemulihan fungsi ginjal, menekankan peran dominan peradangan pada RVD. Demikian pula, pada pasien dengan RVD, memulihkan aliran darah arteri tidak membalikkan tanda-tanda peradangan dan kerusakan jaringan atau meningkatkan fungsi ginjal, yang sebagian dapat menjelaskan terbatasnya manfaat klinis pemasangan stent ginjal.

Memang benar, intervensi anti-inflamasi tampaknya efektif dalam mengurangi kerusakan ginjal pada RVD eksperimental. Pada babi, penghambat MCP-1 memperbaiki peradangan dan fibrosis serta meningkatkan laju filtrasi glomerulus pada ginjal yang mengalami stenotik. Demikian pula, infus sel induk mesenkim (MSC) intrarenal dengan sifat anti-inflamasi yang penting menjaga struktur dan fungsi ginjal yang mengalami stenotik, menunjukkan potensi terapi baru untuk intervensi anti-inflamasi pada RVD.

jalur fibrogenik

Jaringan parut ginjal dan remodeling jaringan adalah kunci perkembangan RVD menjadi insufisiensi ginjal. Glomerulosklerosis progresif, fibrosis interstisial, dan atrofi tubulus sering terjadi pada ginjal iskemik kronis dan berhubungan dengan perkembangan menjadi insufisiensi ginjal. Faktor profibrotik, seperti faktor pertumbuhan transformasi (TGF)- , matriks metalloproteinase penghambat jaringan (TIMP)-1, umpan balik positif dari sinyal TGF- dan MCP-1 dalam sel mesangial glomerulus meningkatkan produksi ROS dan perkembangan penyakit ginjal dan penghambatannya mengurangi fibrosis dan atrofi pada RVD eksperimental. Peningkatan regulasi TGF terutama terjadi pada ginjal poststenotik ketika remodeling vaskular telah selesai. Mediator hilirnya Smad2/3 terus meningkat pada ginjal stenotik dan memicu fibrosis interstisial, sementara TIMP-1 menghambat degradasi matriks ekstraseluler dan mendorong deposisi kolagen, dan PAI-1 mengatur cedera hipertensi yang dimediasi angiotensin II. Oleh karena itu, menargetkan kaskade profibrotik ini dapat melemahkan fibrosis dan disfungsi ginjal pada RVD. Terapi sel, obat perlindungan mitokondria, faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF), penghambat MCP-1, penghambat ACE/penghambat reseptor angiotensin II, terapi rangkap tiga, dll., efektif dalam memperbaiki stenosis RVD eksperimental. Fibrosis berfungsi.

aterosklerosis

Proses aterogenik memiliki pengaruh yang kuat pada perkembangan cedera ginjal sebelum pembentukan lesi obstruktif, karena RVD aterosklerotik lebih rentan terhadap penyakit pembuluh darah ekstrarenal progresif dan insufisiensi ginjal dibandingkan RVD non-aterosklerotik. Lipid yang bersirkulasi dan produk oksidasinya disimpan di ginjal, menyebabkan kerusakan glomerulus, tubulointerstisial, dan podosit, menyebabkan proteinuria dan hilangnya fungsi ginjal. Aterosklerosis sistemik juga mempengaruhi dinding pembuluh darah dan remodeling mikrovaskuler, karena aterosklerosis yang terjadi bersamaan pada RVD babi meningkatkan stres oksidatif, peradangan, dan fibrosis, menekankan peran kelainan lipid dan aterosklerosis dalam perkembangan RVD. Efek patofisiologis dinamis. Aterosklerosis juga mempengaruhi hasil pengobatan. Revaskularisasi arteri ginjal babi stenotik non-aterosklerotik meningkatkan aliran darah ginjal dan mengembalikan fungsi, namun efek perlindungannya berkurang secara signifikan ketika aterosklerosis terjadi. Secara khusus, penghalusan mikrovaskuler dan fibrosis tetap ada setelah angioplasti ginjal, yang mungkin mendasari hasil revaskularisasi yang seringkali tidak konsisten pada RVD aterosklerotik. Yang penting, data ini menyiratkan bahwa obstruksi bukanlah satu-satunya cedera dan bahwa mekanisme awal cedera dalam proses aterosklerotik dapat bertahan tanpa adanya iskemia, sehingga memerlukan strategi pengobatan yang lebih baik. Memang benar, terapi berbasis sel intrarenal atau terapi pro-angiogenik meningkatkan pemulihan ginjal dan hipertensi tanpa mengatasi obstruksi pembuluh darah, menggarisbawahi pentingnya kerusakan parenkim ginjal stenotik dan memberikan jalan baru untuk aplikasi terapi klinis.

aktivasi RAAS

Eksperimen perintis Goldblatt yang menunjukkan penurunan perfusi ginjal pada ginjal anjing menjadi landasan penerapan pendekatan ini pada platform hewan translasi lainnya seperti tikus dan babi. Pengamatan ini didukung dengan menunjukkan bahwa blokade RAAS menunda perkembangan hipertensi, reseptor angiotensin I (AT1) knockout 2 ginjal 1 klip tikus tidak mampu mengembangkan hipertensi. Dalam model penjepit 2-ginjal-1-, ginjal kontralateral terkena peningkatan tekanan perfusi sistemik, yang mendukung sekresi peptida natriuretik, menghambat pelepasan renin, menekan peningkatan tekanan sistemik, mempertahankan penurunan perfusi, dan meningkatkan pelepasan renin pada ginjal yang stenotik. Yang penting, model Goldblatt berfungsi sebagai platform untuk studi fungsional RVD seperti nefrografi kaptopril atau penentuan renin vena ginjal.

Efek RAAS pada RVD meliputi vasokonstriksi dan peningkatan resistensi pembuluh darah, retensi natrium, dan pelepasan aldosteron. Selain itu, angiotensin II berkontribusi terhadap remodeling pembuluh darah ginjal, peradangan dan fibrosis, serta kerusakan organ target (misalnya hipertrofi ventrikel kiri). Oleh karena itu, modulator RAAS (misalnya, inhibitor ACE, penghambat reseptor angiotensin II) dapat mencapai perlindungan ginjal multi-level dengan memodulasi berbagai aspek cedera ginjal.

penyakit mikrovaskuler

Kapiler ginjal yang sehat sangat penting untuk fungsi dan nutrisi ginjal. Penelitian telah menunjukkan bahwa disfungsi dan remodeling mikrovaskulatur ginjal (terutama terletak di korteks) mendahului lesi obstruktif yang nyata pada arteri ginjal, sehingga menyebabkan cedera mikrovaskuler, yang merupakan gambaran patofisiologi utama RVD. Pada gilirannya, lesi obstruktif memperburuk penyakit mikrovaskuler dengan mempercepat remodeling dan hilangnya pembuluh darah kecil, tidak hanya di korteks tetapi juga di medula. RVD babi menyebabkan kepadatan pembuluh mikro kortikal dan meduler ginjal stenotik yang menurun (Gbr. 1), mempengaruhi pembuluh darah interlobular, aferen, eferen, glomerulus, atau peritubular, tergantung pada ukurannya. Meskipun pembuluh darah mikro dapat mempertahankan fungsi ginjal pada tahap awal RVD, perkembangan stres oksidatif, peradangan, dan fibrosis secara bersamaan dapat mengganggu fungsi, morfologi, dan perbaikannya. Stenosis adalah penurunan kuantitas dan kualitas pembuluh darah kecil intrarenal, yang tercermin pada pembuluh darah yang belum matang dan bocor dengan morfologi abnormal dan peningkatan tortuositas, menekankan bahwa penyakit mikrovaskuler progresif merupakan konsekuensi dari hemodinamik ginjal, filtrasi, dan kemungkinan faktor penentu penting tubulus. Kegunaan. RVD eksperimental dikaitkan dengan penurunan ekspresi faktor angiogenik ginjal seperti sel endotel vaskular dan faktor pertumbuhan hepatosit. Namun, suplementasinya mencegah dan membalikkan kerusakan mikrovaskuler dan memulihkan fungsi ginjal yang stenotik. Selain itu, hilangnya mikrovaskuler pada RVD babi dikaitkan dengan hasil fungsi ginjal yang buruk setelah pemasangan stent arteri ginjal dan dapat diperbaiki dengan intervensi pro-angiogenik yang ditargetkan secara sinergis. Memang benar, hilangnya pembuluh darah mikro ekstrakortikal dikaitkan dengan sisa fungsi ginjal setelah revaskularisasi arteri ginjal, mendukung gagasan bahwa perubahan mikrovaskular ginjal yang ireversibel juga dapat mengganggu respons terhadap terapi ginjal.

Bagaimana Cistanche Mengobati Penyakit Ginjal?

Cistancheadalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasuk penyakit ginjal. Itu berasal dari batang keringCistanchegurunicola, tanaman asli gurun Tiongkok dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche adalahfeniletanoidglikosida, echinacoside, Danakteosida, yang terbukti memiliki efek menguntungkan pada kesehatan ginjal.

Penyakit ginjal, juga dikenal sebagai penyakit ginjal, mengacu pada suatu kondisi di mana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Hal ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun di dalam tubuh sehingga menimbulkan berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche diketahui memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Hal ini dapat membantu meringankan beban ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan meningkatkan diuresis, cistanche juga dapat membantu Mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, berperan penting dalam perkembangan penyakit ginjal. Ini membantu menetralisir radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida feniletanoid yang ditemukan di cistanche sangat efektif dalam menangkal radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche diketahui memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulator. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat mengalami disregulasi sehingga menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respon imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mendorong regenerasi saluran ginjal dengan sel. Sel epitel tubulus ginjal memainkan peran penting dalam filtrasi dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel-sel ini dapat rusak sehingga menyebabkan rusaknya fungsi ginjal. Kemampuan Cistanche untuk mendorong regenerasi sel-sel ini membantu memulihkan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung pada ginjal, cistanche diketahui memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain di dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting terutama pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering kali memengaruhi banyak organ dan sistem. che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya terkena penyakit ginjal. Dengan meningkatkan kesehatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Kesimpulannya, cistanche merupakan obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.