Insulin Intranasal Untuk Penyakit Alzheimer Bagian 3

Ada beberapa dukungan eksperimental terhadap asumsi bahwa resistensi insulin otak dapat berkontribusi terhadap perkembangan DA yang tidak tergantung pada kegagalan sistemik dalam pemberian sinyal insulin (seperti pada diabetes tipe 2) [misalnya, 92, 167-169].

Diabetes merupakan penyakit metabolisme serius yang menyebabkan berbagai efek buruk pada organ seluruh tubuh. Salah satunya dampaknya terhadap fungsi otak, termasuk daya ingat.

Namun, diabetes tidak serta merta menyebabkan hilangnya ingatan atau amnesia. Menjaga kadar gula darah tetap terkendali dan menjaga gaya hidup sehat dapat membantu mencegah kondisi ini.

Menjaga kadar gula darah yang sehat dapat membantu mencegah kerusakan memori dengan meningkatkan kesehatan sel-sel otak. Ketika gula darah tidak terkontrol dengan baik, sejumlah besar gula akan menumpuk di jaringan otak dan pembuluh darah, menyebabkan stres oksidatif, peradangan saraf, dan bahkan kematian sel, sehingga menyebabkan orang memiliki daya ingat yang buruk.

Selain mengontrol gula darah, menjaga pola hidup sehat juga menjadi salah satu cara penting untuk mencegah gangguan memori. Banyak penelitian menunjukkan bahwa melakukan aktivitas fisik sedang, mengonsumsi makanan seimbang, menjaga pola tidur yang baik, dan menghindari gaya hidup tidak sehat seperti tembakau dan alkohol dapat mencegah diabetes merusak memori.

Singkatnya, meskipun diabetes dapat berdampak buruk pada daya ingat, ada banyak cara untuk melindungi dan meningkatkan daya ingat. Asalkan mengontrol gula darah dan menjaga pola hidup sehat, penderita diabetes juga bisa memiliki daya ingat yang baik. Kami percaya bahwa setiap orang dapat mencegah dan mengatasi dampak buruk diabetes melalui pola hidup sehat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Analisis postmortem pada otak pasien dengan DA menunjukkan penurunan messenger RNA dan ekspresi protein reseptor insulin dan insulin serta faktor pertumbuhan mirip insulin-1 dan faktor pertumbuhan mirip insulin-2 serta tanda-tanda penurunan aliran hilir mekanisme pensinyalan insulin yang berhubungan dengan penanda penyakit AD [167]. Perubahan tersebut dapat memicu konsekuensi negatif terhadap perbaikan neuron, pertumbuhan dendritik, dan diferensiasi [170] dan merusak plastisitas neuron melalui efek merugikan pada jalur glutamatergik dan kolinergik [137, 171].

Dalam analisis selanjutnya yang sangat canggih terhadap jaringan hipokampus post-mortem dari individu lanjut usia dengan atau tanpa DA, tanpa riwayat diabetes, indikator disregulasi jalur pensinyalan insulin terdeteksi [168]: dalam paradigma stimulasi ex vivo yang baru, kaskade pensinyalan insulin sangat terganggu dalam jaringan hipokampus pasien dibandingkan dengan kontrol yang disesuaikan berdasarkan usia dan jenis kelamin, dan gangguan ini berhubungan negatif dengan skor kognisi dan memori.

Dalam analisis post-mortem lebih lanjut mengenai pensinyalan insulin di korteks gyrus frontal tengah pada 150 orang (usia rata-rata saat meninggal, 87 tahun, 48% wanita), tidak ada perbedaan antara individu dengan atau tanpa diabetes dalam fosforilasi IRS1 (pS307IRS1/total IRS1) dan fosforilasi Akt (pT308Akt1/jumlah Akt1); yang terakhir ini sangat signifikan terkait dengan skor gabungan patologi AD [172].

(Berbeda dengan temuan sebelumnya dari kelompok yang sama [168], fosforilasi serin IRS1 tidak ditemukan berhubungan dengan patologi kognitif AD pada sampel ini.) Konsentrasi insulin dalam CSF pasien dengan DA tampaknya menjadi masalah yang belum terselesaikan seperti yang dilaporkan oleh beberapa laporan. telah mengindikasikan peningkatan [173] atau, sebaliknya, penurunan kadar [174, 175], sedangkan temuan lain menunjukkan konsentrasi normal [176, 177]; kontribusi masing-masing potensi gangguan produksi insulin dalam SSP merupakan isu yang menarik, meskipun masih diperdebatkan [9, 11, 86, 103].

Penurunan pembersihan dan degradasi A akibat resistensi insulin dibahas sebagai mekanisme yang meningkatkan risiko DA [178] dan mungkin diperbaiki dengan pemberian insulin [179-181]. Pada tikus 3×TgAD, model tikus AD, insulin IN dibandingkan dengan pemberian plasebo selama 2 bulan meningkatkan ukuran memori jangka pendek (pembelajaran spasial dalam tes labirin air Morris dan pengenalan objek baru), memperbaiki perilaku seperti depresi (dinilai berdasarkan ekor). suspensi dan tes berenang paksa), dan penurunan penanda patologi penyakit, yaitu, fosforilasi tau di hipokampus dan korteks frontal serta konsentrasi oligomer A dan 3-nitrotirosin di hipokampus [182].

Temuan ini memperluas pengamatan sebelumnya pada hewan percobaan (misalnya, [83, 183]). Resistensi insulin otak juga diasumsikan dipengaruhi oleh faktor genetik selain dan di luar apoE ɛ4. Misalnya, subjek dengan polimorfisme gen FTO rs8050136 serta pembawa polimorfisme Gly972Arg dari IRS1 menunjukkan penurunan respons serebrokortikal terhadap insulin intravena [184, 185].

4.3 Efektivitas dan Keamanan Insulin Intranasal untuk AD

Hanya satu penelitian sejauh ini yang menyajikan bukti langsung mengenai serapan insulin CSF setelah pemberian IN pada manusia [54].

Meskipun penelitian pada hewan secara meyakinkan mendukung asumsi bahwa zat yang diberikan IN (termasuk insulin) mudah diangkut ke kompartemen otak [59], bukti eksperimental lebih lanjut mengenai bioavailabilitas insulin IN, tidak terkecuali pada pasien dengan DA dan gangguan terkait serta individu lanjut usia, akan menjadi bukti yang baik untuk efektivitas pemberian insulin IN.

Namun demikian, percobaan masing-masing pada peptida lain seperti oksitosin [186] menguatkan kelayakan pemberian peptida IN. Mengingat kurangnya efek pada pengukuran hasil primer dalam uji klinis multi-situs fase II/III terbaru dari insulin IN untuk MCI dan AD [145], perangkat yang tersedia saat ini untuk penghantaran obat IN mungkin mendapat manfaat dari optimalisasi lebih lanjut [187].

Perangkat yang digunakan dalam percobaan tersebut, yang mengandalkan propelan hidrofuoroalkana cair untuk mengeluarkan insulin dengan dosis terukur melalui ujung hidung dan mencapai tingkat kepatuhan yang sangat tinggi, belum pernah diuji sebelumnya pada pasien dengan DA tetapi terbukti efektif dalam percobaan pada hewan [59]. Dalam konteks ini, perlu dicatat bahwa CSF meningkat setelah pengiriman insulin [54] dan sejumlah besar efek fungsional [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] pada manusia diamati dalam percobaan yang menggunakan semprotan sederhana. alat penyemprot untuk memulai transportasi insulin dari hidung ke otak. (Meskipun ada pertimbangan farmakokinetik, hal yang sama juga berlaku pada IN oksitosin [189]).

Oleh karena itu, tampaknya bermanfaat untuk merenungkan apakah perangkat pengiriman yang mencakup komponen perangkat keras atau elektronik yang lebih canggih, namun mungkin kurang kuat atau dapat diandalkan, penting untuk mencapai keberhasilan penyerapan hormon yang diberikan oleh IN di otak. Meskipun secara khusus menargetkan sepertiga bagian atas rongga hidung untuk mencapai epitel penciuman secara optimal tentu saja merupakan ide yang bermanfaat [59], penilaian fungsional MRI terhadap aliran darah serebral regional menguatkan efektivitas perangkat semprot hidung dasar [190].

Namun, mengingat bahwa usia lanjut [191] dan gangguan kognitif termasuk AD [192] berhubungan dengan gangguan penciuman yang mungkin diperburuk oleh atrofi membran hidung dan penyumbatan hidung, upaya untuk meningkatkan bioavailabilitas obat yang diberikan secara intranasal diperlukan.

Mengandalkan, misalnya, penggunaan pembawa nanopartikel [193], peptida penembus sel [194], ultrasound terfokus [195], dan peningkat penyerapan lainnya [196], mereka telah memberikan hasil yang menjanjikan dan diharapkan dapat meningkatkan serapan melalui hidung. insulindengan tetap menjaga profil keamanan dan paparan sistemik rendah yang terkait dengan pemberian IN.

Pengobatan insulin tidak meningkatkan konsentrasi insulin CSF terlepas dari alat pemberiannya pada uji coba fase II/III, namun pengukuran dilakukan pada satu titik waktu selama awal dan setelah 12 bulan pemberian; penulis menyimpulkan bahwa bukti langsung (yang berasal dari CSF atau pencitraan) mengenai kemampuan perangkat IN untuk menargetkan SSP sebaiknya dikumpulkan sebelum digunakan dalam uji klinis [145].

Sebagai catatan tambahan, perlu disebutkan ciri khas insulin IN. Semua percobaan pada peserta sehat dan kohort klinis yang dijelaskan di sini menggunakan formulasi insulin (misalnya, Novolin R, Humulin R, Levemir) yang mengandung m-cresol (meta-cresol), eksipien dengan bau "tar batubara" yang sangat mencolok (dan terkadang dilaporkan tidak menyenangkan) selama penggunaan IN.

Dalam percobaan dengan desain crossover [misalnya, 63-65, 114, 128], oleh karena itu nampaknya wajib untuk memberikan larutan pengencer/pembawa dalam kondisi plasebo untuk mencegah ketidakbutaan dini. Meskipun tindakan pencegahan ini mungkin kurang relevan untuk penelitian paralel yang memaparkan peserta hanya pada satu pengobatan [misalnya, 70,136, 138, 139, 143], dapat dibayangkan bahwa bau yang menyengat dari larutan insulin menimbulkan efek pengharapan yang lebih kuat dibandingkan plasebo yang tidak berbau, dengan potensi implikasinya terhadap hasil kognitif (bahkan mungkin dalam penelitian pada hewan).

Dalam uji coba fase II/III baru-baru ini, perancu potensial ini disingkirkan dengan menggunakan pengencer untuk plasebo. Efektivitas utama dalam meningkatkan fungsi memori dengan meningkatkan sinyal insulin otak melalui pemberian insulin IN pada partisipan sehat, namun juga pada individu dengan MCI atau AD telah diteliti. ditunjukkan dalam penelitian yang dibahas di atas. Meskipun tanda-tanda efek modulasi apoE-ε4 pada dampak neurofungsional insulin IN pada pasien dengan DA telah berulang kali ditemukan ([134, 135, 138, 139]; lihat di atas) dan percobaan pada hewan mengisyaratkan potensi mekanisme yang mendasarinya [197], penyelidikan sistematis pada manusia diperlukan untuk memperjelas relevansi apoE-ε4 dalam respons terhadap insulin IN [198], juga tentang peran metabolisme glukosa otak.

Eksperimen yang mengandalkan FDG-PET pada orang dewasa paruh baya yang berisiko terkena DA mengungkapkan hubungan antara resistensi insulin sistemik dan metabolisme glukosa yang lebih rendah di lobus medial temporal kiri yang memperkirakan gangguan kinerja memori langsung dan tertunda tetapi tidak berinteraksi dengan status apoE-ε4; Namun, pembawa satu atau dua alel ε4 menunjukkan penurunan metabolisme glukosa global (199).

Tikus yang membawa varian apoE ɛ4 dibandingkan dengan kontrol yang membawa alel ɛ2, yang dianggap protektif, menunjukkan penurunan transpor glukosa BBB [200], menunjukkan bahwa risiko AD yang lebih tinggi pada pembawa apoE ɛ4 mungkin sebagian disebabkan oleh berkurangnya transpor glukosa ke otak [201]. Dengan latar belakang hal ini dan laporan terkait mengenai gangguan metabolisme glukosa otak pada DA (misalnya [202, 203]), dapat berspekulasi bahwa peningkatan fungsi kognitif yang diinduksi insulin pada pasien dengan gangguan memori yang terjadi dalam beberapa menit setidaknya sebagian berasal dari peningkatan fungsi kognitif. metabolisme glukosa incerebral.

Namun, mengingat tidak adanya apoE ɛ4 tampaknya menjadi prasyarat untuk dampak kognitif insulin IN, kemungkinan adanya mekanisme tambahan yang tidak bergantung pada glukosa; juga telah diperdebatkan bahwa peningkatan serapan glukosa dapat memediasi efek akut insulin IN sedangkan pengobatan jangka panjang mungkin diperlukan untuk mendorong perbaikan plastisitas sinaptik [204]. Dalam analisis terbaru sampel plasma yang diperoleh sebelum dan setelah 4 bulan pemberian insulin IN vs saline kepada peserta dengan MCI [205], hasil kognitif yang menguntungkan (ADAS-Cog) sebagai respons terhadap 20-dosis IU insulin IN [143] tercermin oleh perubahan biomarker vesikel ekstraseluler neuron pada resistensi insulin (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), yang diketahui meningkat pada pasien dengan diabetes tipe 2 atau DA dan dibahas sebagai penanda resistensi insulin otak yang mudah diakses [25].

Hasil ini, yang tampaknya terbatas pada apoE ε4 non-carrier, menunjukkan keterlibatan kaskade insulin neuron. Sebuah meta-analisis tentang kemanjuran dan penerimaan agen antidiabetes (IN insulin, pioglitazone, rosiglitazone, metformin, dan liraglutide) untuk MCI dan AD yang terdiri dari 19 penelitian yang diterbitkan hingga Januari 2018 menemukan bahwa pengobatan antidiabetik secara keseluruhan meningkatkan kinerja kognitif [206]. Dengan demikian, pendekatan untuk mengatasi resistensi insulin SSP misalnya dapat memanfaatkan efek sensitisasi insulin dari peptida mirip glukagon-1 [207] atau metformin yang secara rutin diresepkan untuk diabetes tipe 2 [208].

Metformin meningkatkan memori dan menurunkan konsentrasi A, tau hiperfosforilasi, dan mengaktifkan mikroglia pada model ADmouse bersama dengan tanda-tanda peningkatan sinyal insulin di otak [209, 210]. Dengan latar belakang efek metformin yang menjanjikan pada kinerja memori pada individu dengan MCI tetapi tanpa diabetes [211], uji coba fase II (NCT04098666) pada pasien dengan MCI atau DA sedang berlangsung.

Sementara studi awal juga menjadi pertanda baik untuk penggunaan agonis reseptor-aktifasi proliferator peroksisom rosiglitazone [212], uji klinis berikutnya tidak menunjukkan perbaikan titik akhir primer pada AD [213]. Selain itu, uji coba pioglitazone multi-lokasi baru-baru ini pada peserta sehat berusia 65 tahun atau lebih dengan risiko tinggi gangguan kognitif akibat DA yang ditentukan genotipe dihentikan secara dini karena kurangnya kemanjuran (NCT01931566 [214]). Perlu juga dicatat bahwa intervensi gaya hidup untuk memperbaiki kebiasaan makan [215] dan meningkatkan aktivitas fisik [216] menjanjikan perbaikan gangguan kognitif dan DA, kemungkinan melalui peningkatan sinyal insulin otak.

Profil keamanan insulin IN telah ditinjau secara sistematis [58] (lihat [132, 217] untuk laporan lebih lanjut). Dalam 38 penelitian mengenai pemberian insulin IN akut yang melibatkan 1.092 peserta, tidak ada efek samping atau kasus hipoglikemia yang dilaporkan. Delapan belas studi menggunakan administrasi jangka panjang, dengan durasi antara 21 hari dan 9,7 tahun, dan jumlah gabungan 832 peserta.

Satu-satunya kasus gejala hipoglikemia dalam penelitian ini dilaporkan setelah pemberian semprotan plasebo [218]. Disimpulkan bahwa iritasi pada mukosa hidung adalah efek samping yang paling sering dilaporkan dan bahwa rute pemberian insulin IN aman dan dapat ditoleransi dengan baik baik selama penggunaan akut maupun kronis. Temuan ini dikuatkan dalam meta-analisis terkait [206] dan uji coba terbaru pada INinsulin [145] yang tidak menemukan indikator efek samping yang relevan secara klinis sebagai akibat dari pemberian insulin 40 IU setiap hari dengan dua perangkat pemberian yang berbeda.

5 Catatan Penutup

Beberapa peringatan harus disebutkan. Mengingat hiperinsulinemia yang menyertai resistensi insulin perifer, dapat dikatakan bahwa pengurangan (relatif) CSFinsulin yang diamati pada individu yang mengalami obesitas [36] dan, dalam beberapa percobaan, pada pasien dengan DA [174, 175], merupakan mekanisme perlindungan yang membatasi hiperinsulinemia SSP dan berpotensi meningkatkan resistensi insulin. gejala sisa yang merugikan dari resistensi insulin seluler pada jalur SSP.

Asumsi spekulatif ini sejalan dengan pengamatan efek ketergantungan dosis pemberian insulin IN pada fungsi memori yang dibahas di atas pemberian insulin IN akut pada individu dengan DA meningkatkan daya ingat verbal pada dosis yang lebih rendah (20 IU) tetapi tidak pada dosis yang lebih tinggi (hingga 60 IU); pada pembawa alel apoE ε4, dosis yang lebih tinggi bahkan ditemukan mengganggu kinerja memori [135]. Hiperinsulinemia euglikemik akut sedang pada individu sehat ditemukan meningkatkan penanda peradangan SSP dan pembentukan A [144], yang keduanya meningkatkan risiko terjadinya gangguan kognitif.

Namun, efek pro-inflamasi in vitro pada sel glial ditemukan hilang pada konsentrasi insulin yang lebih tinggi [219] dan insulin IN menurunkan peradangan saraf dan volume hipokampus pada model tikus yang mengalami cedera otak traumatis [28] (lihat [220, 221] untuk diskusi tentang pensinyalan insulin dan proses inflamasi pada gangguan neurodegeneratif). Asumsi bahwa hiperinsulinemia SSP dapat meningkatkan resistensi insulin otak didukung oleh eksperimen in vitro yang menunjukkan bahwa paparan sel hipotalamus terhadap konsentrasi insulin tinggi dalam waktu lama (4–24 jam) menonaktifkan dan menurunkan reseptor insulin dan IRS-1 [222].

Oleh karena itu, dan dengan latar belakang hasil uji coba terbaru yang lebih besar [145], penting untuk menyelidiki apakah efek menguntungkan dari pemberian insulin IN akut dan berkepanjangan dapat dikuatkan dan pada akhirnya digunakan dalam pengaturan klinis, atau jika insulin eksogen persalinan menyiratkan risiko "resistensi insulin otak yang diinduksi". Selain itu, ada banyak pertanyaan terbuka mengenai mekanisme yang mendasari dan implikasi dari gangguan insulin otak yang menandakan gangguan kognitif dan metabolik.

Mereka memperhatikan hubungan antara DA dan diabetes dan konsentrasi insulin di otak, faktor-faktor yang memediasi gangguan kognitif pada gangguan metabolik, dan, yang paling penting, pertanyaan apakah degenerasi saraf pada DA dapat berdampak negatif pada kontrol metabolisme energi sistemik di SSP dan berkontribusi terhadap resistensi insulin sistemik [{ {0}}].Mengenai penggunaan insulin IN untuk mencegah atau mengatasi gangguan neurodegeneratif, penelitian di masa depan mungkin berfokus pada beberapa masalah utama yang belum terselesaikan:

Mengingat bahwa pemberian insulin (jangka panjang) saja mungkin berhubungan dengan penurunan regulasi sensitivitas insulin SSP secara bertahap, mungkinkah kombinasinya dengan pemeka insulin seperti metformin lebih unggul dalam meningkatkan fungsi kognitif? Haruskah insulin IN diberikan setelah perbaikan sensitivitas insulin (SSP) tercapai pada pasien dengan gangguan kognitif dan penyakit penyerta metabolik melalui cara konvensional seperti intervensi gaya hidup, sehingga peningkatan fungsi otak dapat dipertahankan?

Pendekatan dan alat penghantaran manakah yang paling cocok untuk memungkinkan transportasi insulin dan obat lain dari hidung ke otak, khususnya dalam kondisi klinis? Peningkat penyerapan manakah yang paling mampu memaksimalkan penyerapan insulin IN ke otak, dan dosis, jadwal pemberian dosis, formulasi insulin, atau analog insulin manakah yang diperlukan untuk optimalisasi efek memori?

Sejauh mana mekanisme yang terkait dengan penciuman dan persepsi sensorik berkontribusi terhadap peningkatan memori setelah pemberian insulin IN? Apakah proses neurofisiologis dan neuroendokrin yang berhubungan dengan tidur dan sirkadian serta faktor psikoneuroendokrin yang berhubungan dengan stres memodulasi dampak insulin IN dengan cara yang (secara klinis) relevan?

Apakah respons kognitif (serta metabolik) terhadap insulin IN sangat bergantung pada usia dan jenis kelamin, dan jika demikian, bagaimana pendekatan pengobatan di masa depan yang mengandalkan insulin IN dapat disesuaikan dengan kebutuhan individu pasien?
Singkatnya, meskipun sebagian besar penelitian eksperimental yang diuraikan dalam tinjauan ini menggarisbawahi efektivitas insulin IN dalam meningkatkan fungsi memori, masih ada beberapa upaya yang harus dilakukan untuk menghindari kesalahan dan memenuhi potensi insulin IN untuk DA.

Deklarasi

Pendanaan Pendanaan Akses Terbuka diaktifkan dan diselenggarakan oleh ProjektDEAL. Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Kementerian Pendidikan dan Penelitian Federal Jerman (BMBF) kepada Pusat Penelitian Diabetes Jerman (DZD eV; 01GI0925).

Konflik Kepentingan/Persaingan Kepentingan Manfred Hallschmid telah menerima honorarium dan/atau penggantian biaya perjalanan dari Boehringer Ingelheim, Jerman, Lilly UK, dan Novo Nordisk, Denmark. Hubungan ini tidak mempengaruhi persiapan artikel.

Persetujuan etika Tidak berlaku.

Persetujuan untuk berpartisipasi Tidak berlaku.

Persetujuan untuk publikasi Tidak berlaku.

Ketersediaan data dan materi Tidak berlaku.

Ketersediaan kode Tidak berlaku.

Kontribusi penulis MH melakukan pencarian literatur dan menyusun, menyusun, dan merevisi karya tersebut.

Akses Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Lisensi Internasional, yang mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi nonkomersial apa pun dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai pada artikel aslinya penulis dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel tersebut kecuali dinyatakan sebaliknya dalam batas kredit materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta.

Referensi

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.Laporan Alzheimer Dunia 2015: dampak global demensia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Diakses 23 November 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C,Hendrie HC, dkk. Perubahan prevalensi dan kejadian demensia dari waktu ke waktu: bukti terkini. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, dkk. Biaya demensia di seluruh dunia pada tahun 2015 dan perbandingannya dengan tahun 2010. Demensia Alzheimer. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, dkk. penyakit Alzheimer. Lancet.2016;388:505–17.

5. Reseptor Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulin didistribusikan secara luas di sistem saraf pusat tikus. Alam.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com