Komunikasi Intim Dalam Lingkungan Mikro Tumor: Faktor Stromal Berfungsi Sebagai Orkestra

Abstrak

Studi ekstensif mengenai lingkungan mikro tumor (TME) dalam dekade terakhir telah mereformasi pandangan kanker sebagai penyakit yang berpusat pada sel tumor. Lingkungan mikro tumor, khususnya yang disebut teori “benih dan tanah”, telah muncul sebagai penentu utama dalam perkembangan kanker dan resistensi terapeutik. TME terutama terdiri dari sel tumor, sel stroma seperti fibroblas, sel imun, dan komponen nonseluler lainnya. Dalam TME, komunikasi yang erat antara komponen-komponen ini sangat menentukan nasib tumor. Peran penting stroma, terutama fibroblas terkait kanker (CAFs), yang merupakan komponen paling umum dalam TME, telah terungkap dalam tumorigenesis, perkembangan tumor, respon terapeutik, dan imunitas tumor. Pemahaman yang lebih baik tentang fungsi TME menjelaskan terapi tumor. Dalam ulasan ini, kami merangkum pemahaman yang muncul mengenai faktor stroma, terutama CAF, dalam perkembangan kanker, resistensi obat, dan imunitas tumor dengan penekanan pada fungsinya dalam regulasi epigenetik. Selain itu, pentingnya regulasi epigenetik dalam membentuk kembali TME dan prinsip biologis dasar yang mendasari sinergi antara terapi epigenetik dan imunoterapi akan dibahas lebih lanjut.

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Kata Kunci: Lingkungan mikro tumor, Fibroblas terkait kanker, Regulasi epigenetik, Imunoterapi

Latar belakang

Kanker adalah salah satu penyakit utama yang mengancam jiwa di seluruh dunia. Meskipun kemajuan besar telah dicapai dalam deteksi dini dan paradigma pengobatan, kekambuhan tumor, metastasis, dan resistensi terapeutik masih menjadi tantangan utama di hampir semua jenis kanker. Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang mendasari perkembangan dan perkembangan tumor dapat memberikan peluang untuk pengobatan kanker. Ketidakstabilan genom dan mutasi pada sel kanker telah dianggap sebagai karakteristik pendorong mendasar selama perkembangan kanker; oleh karena itu, penelitian substansial sebagian besar terbatas pada komponen epitel tumor. Namun, tumor bukanlah sebuah pulau yang berasal dari sel kanker melainkan ekosistem seluler yang kompleks. Teori “benih dan tanah” pertama kali diajukan oleh Stephen Paget pada tahun 1889 untuk menafsirkan preferensi sel kanker ketika bermetastasis ke organ [1, 2]. Untuk pertama kalinya, teori ini menekankan pentingnya lingkungan inang terhadap munculnya metastasis tumor selain sifat intrinsik sel kanker. Ini juga memiliki arti referensi penting untuk memahami tumorigenesis, perkembangan tumor, dan resistensi obat pada kanker. Pemeliharaan dan perkembangan tumor sangat didukung oleh lingkungan mikro tumor (TME), juga disebut stroma tumor, yang terutama mencakup fibroblas, sel imun, membran basal, matriks ekstraseluler, dan pembuluh darah [3]. Sebagai jenis sel yang paling melimpah di TME, fibroblas terkait kanker, yang bertransdiferensiasi dari prekursor utamanya, fibroblas normal, memainkan peran penting dalam perkembangan tumor. Interaksi antara sel kanker dan CAF, yang mempengaruhi tumorigenesis dan perkembangan tumor dari hampir semua aspek, semakin terungkap dalam beberapa tahun terakhir.

Regulasi epigenetik, termasuk metilasi DNA, modifikasi histon, remodeling kromatin, dan regulasi RNA nonkode, mengubah ekspresi gen tanpa memengaruhi rangkaian DNA germline. Selain mutasi genetik, disfungsi epigenetik juga diketahui sebagai ciri penting kanker. Telah diketahui secara luas bahwa perubahan epigenetik dapat mendorong onkogenesis dan mendorong perkembangan kanker dengan mengatur secara ekstensif ekspresi gen terkait kanker dan gen terkait kekebalan tubuh yang menyimpang. Dalam sel kanker, transkripsi proto-onkogen biasanya ditingkatkan sebagai akibat dari hiperasetilasi promotor, sedangkan gen penekan tumor ditekan oleh hipoasetilasi promotor dan hipermetilasi DNA. Banyak kanker menunjukkan hilangnya metilasi DNA secara global di seluruh genom, dengan peningkatan metilasi DNA terutama di pulau CpG, sehingga menekan gen yang mengendalikan perkembangan kanker [4]. Sebagai salah satu mekanisme yang paling penting, disfungsi epigenetik secara mendasar membentuk kembali lingkungan mikro tumor dengan mengubah fenotipe sel kanker, sel stroma terkait tumor, dan sel kekebalan. Reversibilitas modifikasi epigenetik telah memungkinkan intervensi farmakologis dengan strategi terapi potensial baik sebagai monoterapi atau kombinasi dengan terapi lain. Secara khusus, agen epigenetik telah menunjukkan potensi besar untuk bersinergi dengan imunoterapi kanker, seperti blokade pos pemeriksaan imun (ICB), karena kemampuannya yang kuat untuk mengubah TME menjadi tipe yang lebih imunopermisif.

Dalam ulasan ini, kami merangkum pemahaman terkini tentang faktor stroma, terutama CAF, dalam perkembangan kanker, resistensi terapeutik, dan imunitas tumor dengan penekanan khusus pada fungsinya dalam regulasi epigenetik. Selain itu, pentingnya regulasi epigenetik dalam membentuk kembali TME dan prinsip dasar biologis yang mendasari sinergi antara terapi epigenetik dan imunoterapi akan dibahas lebih lanjut.

Manfaat cistanche tubulosa-Antitumor

Interaksi sel CAF‑tumor mengatur perkembangan tumor dan respons terapeutik

Sebagai konstituen utama stroma tumor, CAF memainkan peran sentral dalam komunikasi silang antar sel dalam tumor. Pada bagian ini, kami terutama akan fokus pada kanker kolorektal yang mewakili tumor padat, di mana tanda transkripsional CAFs dibandingkan sel tumor sangat terkait dengan prognosis penyakit yang buruk dan kekambuhan penyakit di berbagai klasifikasi [5, 6]. Dalam klasifikasi konsensus subtipe molekuler (CMS), yang menggambarkan strategi stratifikasi CRC yang dipelajari secara menyeluruh dan kuat pada kelompok pasien besar, CAF terkait erat dengan pengembangan CRC [7, 8]. Subtipe 4 (CMS4), subtipe mesenkim, dengan gambaran stroma yang berlebihan, memperkirakan stadium tumor yang lebih agresif dan prognosis yang lebih buruk.

Efektor yang disekresikan dan sinyal onkogenik

Fungsi protumorigenik CAF pada CRC terutama dapat dilakukan melalui faktor-faktor yang disekresikan seperti faktor pertumbuhan, sitokin, kemokin, atau eksosom, termasuk keluarga faktor pertumbuhan transformasi (TGF-), interleukin (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), IL-17A, Netrin-1, faktor penghambat leukemia (LIF), mengeluarkan glikoprotein stanniocalcin-1 (STC1), faktor pertumbuhan fbroblast 1 (FGF1), faktor turunan sel stroma-1 (SDF-1), dan protein morfogenetik tulang (BMP) [9-15].

Dalam sistem kultur nonkontak, media terkondisi dari CAF dibandingkan fibroblas normal ditemukan mendorong proliferasi, migrasi, dan invasi sel CRC. TGF- adalah salah satu sitokin terpenting yang disekresikan terutama oleh CAF dan sangat diekspresikan pada batas invasif tumor. Menariknya, aktivasi TGF- yang menonjol juga ditemukan pada CRC subtipe CMS4 [7]. Aktivasi pensinyalan TGF-/Smad2 pada CAF yang distimulasi oleh sel CRC meningkatkan ekspresi -SMA dan diferensiasi CAF menjadi fenotip myofibroblastik, menghasilkan ekspresi protein terkait invasi seperti matriks metalloproteinase (MMPs) [19]. Dengan mengembangkan model yang diturunkan dari pasien untuk membedah interaksi lingkungan mikro antara CAF dan sel tumor, kami juga mendeskripsikan TGF- 2 yang disekresi CAF, anggota keluarga TGF, yang menginduksi ekspresi GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , efektor penting dari pensinyalan Hedgehog, sebagai jalur utama untuk meningkatkan batang dan kemoresistensi CRC (20) (Gbr. 1). Endoglin, reseptor aksesori transmembran TGF- yang diekspresikan dalam CAFs di CRC dan spesimen metastasisnya, terlibat dalam invasi dan metastasis yang dimediasi CAF melalui aktivasi sinyal TGF- [21]. Selain itu, integrin 6 yang diekspresikan oleh CRC mampu meningkatkan aktivasi CAF melalui TGF- aktif, dan CAF teraktivasi ditemukan mendorong invasi sel CRC [11].

Transduser interleukin-6/sinyal dan aktivator transkripsi 3 (IL-6/STAT3) pensinyalan adalah jalur penting dan terkenal yang memediasi perkembangan keganasan pada CRC [22, 23]. CAF dalam lingkungan mikro tumor berperan aktif dalam mempertahankan aktivasi STAT3 di CRC. Heichler dkk. menemukan bahwa tingkat p-STAT3 yang diaktifkan oleh IL-6/IL-11 yang disekresi CAF berkorelasi erat dengan kelangsungan hidup pasien CRC [24]. TGF- -CAF yang dirangsang mengaktifkan sinyal STAT3 dalam sel kanker, memediasi metastasis tumor melalui sekresi IL-11 [25]. Lebih lanjut, aktivasi STAT3 pada fibroblas mendorong ekspresi periostin, protein matriks ekstraseluler multifungsi, yang pada akhirnya memfasilitasi pengembangan CRC melalui aktivasi YAP/TAZ yang dimediasi jalur Integrin-FAK-Src [26]. Baru-baru ini, penelitian kami menunjukkan bahwa IL-6 dapat mendorong transisi epitel-mesenkim (EMT), migrasi, dan invasi sel CRC melalui peningkatan regulasi -2 glikoprotein 1 (LRG{28}} yang kaya leusin ), yang ditemukan menjadi target transkripsi langsung STAT3 [18]. Memblokir sumbu IL-6/LRG-1 sangat melemahkan metastasis pada model tikus xenograft CRC. STAT3 yang diaktifkan IL-6-dalam CAF juga mengatur pola transkripsional yang terkait dengan angiogenesis. Dalam model tikus yang direkayasa secara genetik, aktivasi konstitutif STAT3 pada fibroblas mendorong pertumbuhan CRC, yang dihambat oleh penghambatan sinyal proangiogenik [24]. Dilaporkan juga bahwa sekresi IL-6 dari CAF mendorong angiogenesis dengan meningkatkan produksi faktor angiogenik utama, faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGFA) dari sel endotel [27]. IL-6 juga dilaporkan mempromosikan sifat mirip batang kanker kolorektal melalui induksi deasetilasi antigen 1 (FRA1) terkait fos [28]. Dengan demikian, menargetkan lingkungan mikro melalui STAT3 dan sinyal terkait dapat memberikan peluang terapi yang menjanjikan untuk pengobatan CRC. Sanchez-Lopez dkk. melaporkan bahwa menargetkan reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1R) dan STAT3 menurunkan proliferasi CRC dan meningkatkan apoptosis dengan menghambat aktivasi CAF dan peradangan [29].

Gambar 1 CAF mengatur perkembangan tumor dan respons terapeutik. Penelitian terbaru kami menunjukkan bahwa CAF mendorong perkembangan tumor dan resistensi terapeutik melalui beragam mekanisme. CAF mengeluarkan IL6 dan IL8, yang mengaktifkan jalur JAK2-STAT3. BRD4 terfosforilasi yang bergantung pada JAK2-berinteraksi dengan STAT3 untuk memodulasi remodeling kromatin (pemrograman ulang penambah/peningkat super) dan mendorong ekspresi onkogen, yang menyebabkan resistensi BETi dan perkembangan tumor. IL6 juga menginduksi ekspresi LRG1 melalui transaktivasi yang bergantung pada STAT, yang mendorong EMT dan metastasis. TGF- 2 yang disekresi CAF menginduksi ekspresi GLI2, yang bersinergi dengan HIF1 yang diinduksi hipoksia untuk meningkatkan batang dan kemoresistensi CRC

Pensinyalan Wnt/beta-catenin, salah satu jalur paling aktif di CRC, diamati secara istimewa pada sel tumor yang terletak dekat dengan myofibroblast stroma. Faktor yang disekresikan oleh myofbroblast, khususnya faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), mengaktifkan transkripsi yang bergantung pada beta-catenin dan kemudian mengembalikan fenotip sel induk kanker dalam sel tumor yang lebih terdiferensiasi baik secara in vitro maupun in vivo (30). Selain itu, Straussman dkk.

menemukan bahwa HGF yang disekresi CAF mengaktifkan jalur pensinyalan MAPK dan PI3K-AKT, menghasilkan resistensi terhadap inhibitor RAF pada sel kanker mutan BRAF [31]. Selain itu, Wnt2 yang diturunkan dari CAF dapat meningkatkan angiogenesis tumor (32) melalui peningkatan regulasi beberapa protein proangiogenik dan mendorong invasi dan migrasi sel di CRC (33).

Regulasi epigenetik

Mendampingi regulasi ekstensif transduksi sinyal dan transkriptom sel tumor, penataan ulang lanskap epigenetik dalam sel tumor atau CAF juga dapat memodulasi tingkat dan kualitas respons pengobatan antitumor dan hasil penyakit secara keseluruhan. Agrawal dkk. menemukan bahwa fibroblas meningkatkan proliferasi sel dan secara bervariasi mempengaruhi ekspresi enzim pengatur metilasi DNA, sehingga meningkatkan demetilasi yang diinduksi decitabine dalam sel CRC dan meningkatkan batangnya (34). Protein 4 yang mengandung bromodomain (BRD4), pembaca epigenetik asetilasi histon, sangat diekspresikan dalam berbagai jenis sel tumor, dan dapat melindungi sel-sel tumor ini terhadap terapi yang ditargetkan [35-38] dan kematian sel imunogenik [39-41] . Penelitian terbaru kami menunjukkan mekanisme lingkungan mikro tumor di mana pensinyalan parakrin IL6/IL8-JAK2 inflamasi terkait CAF menginduksi aktivasi BRD4 melalui fosforilasi di CRC, yang mengarah pada pemrograman ulang kromatin melalui peningkatan aktivitas penambah dan penambah super. Menariknya, remodeling kromatin yang diinduksi oleh IL6 / IL8 yang diturunkan dari CAF terjadi melalui konvergensi co-occupancy p-BRD4 dan STAT3 pada serangkaian onkogen penting yang terkait dengan pertumbuhan tumor dan metastasis, seperti MYC, ligan kemokin motif CXC (CXCL) )1, dan CXCL2. Selain itu, RNA nonkode juga terlibat dalam perkembangan tumor yang dimediasi CAF dan resistensi terapeutik. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa CAF menjalankan perannya dengan mentransfer eksosom secara langsung ke sel CRC, yang menyebabkan peningkatan signifikan pada level RNA nonkode dalam sel CRC (42-44). Ditemukan bahwa semua lncRNA CCAL yang diturunkan dari CAF (lncRNA terkait kanker kolorektal) (44), lncRNA H19 (43), dan miR-92a-3p [42] yang ditransfer melalui eksosom dapat mengaktifkan Jalur Wnt/ - catenin di CRC, kemudian menekan apoptosis sel, meningkatkan batang sel, dan/atau memberikan resistensi terhadap kemoterapi.

tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Selain sel kanker, CAF juga diatur secara luas oleh mekanisme epigenetik di TME. Faktor penghambat leukemia (LIF) adalah sitokin yang sangat diekspresikan dalam sel CRC yang dapat menghambat apoptosis sel dan meningkatkan kemoresistensi melalui aktivasi sinyal STAT3 (45). Menariknya, LIF juga dilaporkan mengaktifkan CAF yang diam melalui saklar epigenetik. Secara mekanis, DNA methyltransferase 3 beta (DNMT3B), sebuah DNA methyltransferase de novo yang diaktifkan dengan cara yang bergantung pada LIF/STAT3-, dapat memetilasi situs CpG dan membungkam ekspresi SHP-1 fosfatase, yang mengarah ke aktivasi CAF [46]. Pengeditan RNA Adenosine-to-inosine (A-to-I) adalah modifikasi epigenetik yang baru dijelaskan yang dianggap mewakili mekanisme karsinogenik penting dalam keganasan manusia. Sebuah penelitian dengan kohort besar yang terdiri dari 627 spesimen kanker kolorektal (CRC) oleh Takeda et al. mengungkapkan bahwa adenosine deaminase yang bekerja pada RNA (ADAR), enzim kunci yang terlibat dalam pengeditan RNA A-ke-I, diregulasi dalam sel kanker dan fibroblas terkait kanker, yang meningkatkan level antizyme inhibitor 1 (AZIN1) edisi RNA. Menariknya, media terkondisi dari sel kanker menyebabkan induksi ekspresi ADAR1 dan aktivasi pengeditan RNA AZIN1 di CAF, menghasilkan peningkatan potensi invasif CAF dalam TME di usus besar (47).

Studi-studi ini dengan jelas menunjukkan bahwa lingkungan mikro tumor adalah ekosistem komprehensif di mana komunikasi intim antara sel kanker dan CAF secara mendasar mengatur perkembangan dan perkembangan tumor. Studi-studi ini juga memperkuat bahwa strategi terapi yang terutama menargetkan sel-sel tumor mungkin tidak cukup untuk mencapai hasil kuratif pada kanker, yang telah berulang kali diamati dalam praktik klinis. Stroma tumor mendukung kelangsungan hidup sel kanker dan resistensi obat setelah terpapar terapi yang menargetkan tumor ini, sehingga menyebabkan perkembangan yang fatal. Menariknya, Lotti dkk. menemukan peningkatan yang cukup besar dalam jumlah CAF pada pasien CRC ketika kemoterapi diberikan. CAF ini mempertahankan pembaharuan sel pemicu kanker dan menyebabkan peningkatan resistensi terhadap kemoterapi [48]. Oleh karena itu, penargetan CAF harus dipertimbangkan untuk menghilangkan kanker. Khususnya, berbagai strategi telah dikembangkan dalam model praklinis dan klinis untuk menargetkan CAF dan jalur terkaitnya [49, 50]. Namun demikian, menargetkan CAF saja tidak akan efisien dalam menghilangkan seluruh tumor. Strategi kombinasi yang menargetkan sel tumor dan CAF dapat menghasilkan pemberantasan tumor. Hal ini bergantung pada studi mekanistik yang membedah interaksi kompleks antara sel-sel dalam tumor dan penemuan biomarker yang dapat diandalkan untuk membuat stratifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat dari pengobatan.

Perlu dicatat bahwa mekanisme stroma yang disebutkan di atas untuk mengatur perkembangan tumor dan respons terapeutik juga sangat memodulasi imunitas tumor dalam TME, yang akan dibahas di bawah. Misalnya, selain pendanaan kami bahwa pensinyalan TGF yang disekresi CAF dan HIF yang diinduksi lingkungan hipoksia-1 secara sinergis menginduksi ekspresi GLI2 untuk mengatur batang tumor dan kemoresistensi tumor, diketahui bahwa pensinyalan TGF memainkan peran penting dalam imunitas tumor di TME dengan menekan fungsi antitumor dari berbagai populasi sel imun, termasuk sel T dan sel pembunuh alami [51]. Menariknya, GLI2 dan HIF-1 juga ditemukan mengatur infiltrasi dan aktivitas sel T dan sel NK pada tumor [52-59]. Sekali lagi, yang menarik, selain secara langsung mengatur angiogenesis dan metastasis [18, 60], LRG1 telah terbukti mendorong ekstravasasi dan aktivasi neutrofil serta mengatur NETosis [61], yang berimplikasi pada penekanan kekebalan tumor dan neutrofil ekstraseluler. metastasis yang bergantung pada perangkap (NETs) [62, 63]. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih komprehensif tentang komunikasi dalam lingkungan mikro tumor diperlukan untuk terapi kanker.

Mekanisme stroma membentuk kembali TME dan respon imun tumor

Imunoterapi, khususnya blokade pos pemeriksaan imun (ICB), telah menjadi paradigma paling menjanjikan dalam terapi kanker dalam dekade terakhir. Menurut banyaknya limfosit yang menggembungkan tumor, tumor secara sewenang-wenang diklasifikasikan sebagai "tumor panas" atau "tumor dingin" dengan limfosit yang berinflasi tinggi atau berinflasi rendah, masing-masing [64]. Meskipun ICB telah menunjukkan efektivitas dalam berbagai jenis kanker, seperti melanoma dan kanker paru-paru, sebagian besar pasien tidak mendapatkan manfaat dari pengobatan ini, terutama mereka yang menderita tumor dingin, seperti CRC dan kanker payudara. Pada “tumor dingin” ini, karena kurangnya atau kurangnya infiltrasi sel T tumor, pengobatan ICB jarang memicu respons imun yang kuat, yang menyebabkan kegagalan ICB [65]. Berdasarkan mekanisme yang mendasari tindakan ICB, beberapa gambaran potensial diusulkan terkait dengan respons imunoterapi, termasuk tingkat ekspresi ligan kematian terprogram 1 (PD-L1), komposisi imun dalam TME (skor imun), neoantigen, dan beban mutasi tumor [ 66]. Ciri-ciri tumor ini ditentukan tidak hanya oleh status genetik sel tumor (seperti mutasi genetik yang terkait dengan antigen tumor dan beban mutasi) tetapi juga oleh mekanisme stroma yang digunakan CAF untuk membentuk kembali TME melalui interaksi dengan sel imun. Sementara itu, mekanisme epigenetik dalam TME yang mengendalikan kejadian-kejadian ini juga telah didokumentasikan secara luas, yang menyiratkan bahwa perubahan epigenetik tertentu dapat digunakan sebagai target potensial untuk imunoterapi.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Interaksi antara CAF dan sel imun untuk memodulasi imunitas tumor

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa CAF di TME terkait dengan respons imunoterapi melalui beragam mekanisme. Misalnya, CAF dan ECM yang disekresikan berfungsi sebagai penghalang fisik untuk mencegah pemberian obat dan infiltrasi sel kekebalan, sehingga menghambat efektivitas imunoterapi [67, 68]. Selain itu, induksi molekul pos pemeriksaan imun seperti PD-L1, PD-L2, dan B7-H3 oleh faktor-faktor yang disekresi CAF, eksosom dalam sel kanker atau CAF itu sendiri secara substansial menginduksi kelelahan dan penonaktifan sel T, yang menyebabkan kerusakan intrinsik. resistensi terhadap imunoterapi [69]. Selain itu, sitokin seperti IL-1 , IL-6, dan TGF- yang dapat diproduksi oleh sel imun teraktivasi telah secara luas terlibat dalam aktivasi CAF [19, 70, 71]. Dengan berinteraksi dengan sel imun seperti limfosit T, sel penekan turunan myeloid, sel dendritik, dan lainnya dalam TME, CAF dapat membentuk apa yang disebut lingkungan mikro imunosupresif (Gbr. 2).

CAF dan limfosit T

Limfosit T berfungsi sebagai modulator penting yang memediasi respon imun, yang terdiri dari subtipe berbeda seperti limfosit CD8+T sitotoksik (CTLs), sel T regulator Fox3p+ (Treg), dan CD4+T helper (T ) sel. CTL, sel imun paling penting dari imunitas antitumor, secara substansial dimodulasi oleh CAF untuk mengurangi peradangan, pertumbuhan, dan aktivitas antitumornya. TGF- yang disekresi CAF menghambat ekspresi gen sitolitik pada CTL, yang bertanggung jawab atas sitotoksisitas tumor yang dimediasi CTL [72]. Yang mengejutkan, Lakins dkk. menemukan bahwa CAF yang diisolasi dari melanoma murine dan tumor paru-paru dapat berpartisipasi langsung dalam presentasi antigen, yang menyebabkan kematian sel yang diinduksi aktivasi yang dimediasi antigen (AICD) dari limfosit CD{11}}T yang reaktif terhadap tumor melalui keterlibatan PD-L2 dan Fas ligan untuk meningkatkan penghindaran kekebalan kanker [73]. Selain itu, CAF dilaporkan secara nyata merangsang migrasi sel Treg dan meningkatkan infiltrasinya ke lokasi tumor di CRC (74). Faktor-faktor yang disekresikan turunan CAF seperti TGF- atau CCL5 juga bertanggung jawab atas rekrutmen Treg dan diferensiasi sel T naif menjadi Treg, yang pada akhirnya menginduksi penekanan imun [75-77]. Beberapa penelitian telah menunjukkan pengaruh signifikan CAF terhadap polarisasi sel T. Misalnya, pelepasan laktat dari CAF mengurangi persentase sel T1 antitumoral dan secara bersamaan meningkatkan Treg, sehingga mendorong imunosupresi pada kanker prostat [78]. Sebagai salah satu sitokin yang paling sering disekresi oleh CAF, TGF- dapat menekan imunitas tipe 2 dengan menekan respon sel T2 pada kanker [79].

CAF dan MDSC

Sel penekan turunan myeloid (MDSCs) telah didokumentasikan dengan baik karena peran imunosupresifnya dalam TME. Ligan kemokin motif C – C 2 (CCL2) yang dilepaskan dari CAF pada tumor hati dilaporkan mendorong rekrutmen MDSC melalui aktivasi STAT3 (80). Demikian pula, IL-6 dan IL-33 yang diproduksi CAF mampu mendidik MDSC di TME melalui hiperaktivasi 5-lipoksigenase (5-LO), sehingga mempotensiasi kemampuan MDSC untuk meningkatkan batang kanker [81]. Sedangkan Yang dkk. menemukan bahwa karsinoma hepatoseluler (HCC) terkait penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) menyatakan tingkat CCL2 yang rendah serta sitokin lainnya, seperti CCL4, CXCL2, dan CXCL6, dibandingkan dengan jaringan nontumor [82]. Meskipun bertentangan dengan fungsi imunosupresif CCL2, penelitian ini menunjukkan bahwa CCL4, sebuah kemokin penting untuk migrasi sel T, lebih bertanggung jawab dalam keadaan ini. Menariknya, penghambatan farmakologis histone deacetylase 8 (HDAC8), isozim spesifik histone H3 lysine 27 (H3K27) yang diekspresikan secara berlebihan dalam berbagai jenis kanker pada manusia, meningkatkan asetilasi global dan penambah H3K27 untuk mengaktifkan kembali produksi CCL4 oleh sel HCC, sehingga meredam Tumorigenisitas HCC tergantung pada sel T.

Gambar 2 CAF memodulasi lingkungan mikro imunosupresif. CAF mendorong penekanan kekebalan dan menghapuskan pengawasan kekebalan di TME. CAF mengeluarkan TGF dan CCL5 untuk membedakan sel T naif menjadi Treg dan merekrut Treg. CCL2, IL6, dan IL33 yang disekresikan oleh CAF membantu merekrut MDSC dan memperkuat fungsi imunosupresifnya. CAF mempromosikan NETosis dan polarisasi M2 TMA di TME dengan melepaskan amiloid atau IL8. Namun, TGF- yang disekresikan oleh CAFs menekan fungsi sel Th dan mengurangi infiltrasi CTL. Ekspresi PD-L2 dan FasL menginduksi AICD di CTL. CAF dapat menekan respons sel T antitumor yang dimediasi DC dan menonaktifkan pembunuhan tumor yang dimediasi sel NK melalui sekresi PGE2 dan IDO. TME: lingkungan mikro tumor; Th: sel T pembantu; Treg: sel T pengatur; MDSC: sel penekan turunan myeloid; TAM: makrofag terkait tumor; Sel NK: sel pembunuh alami; AICD: kematian sel yang disebabkan oleh aktivasi

CAF dan sel imun lainnya

Banyak laporan juga mengungkap pentingnya CAF dalam memediasi penghindaran imun tumor dengan mengatur sel imun bawaan, seperti sel dendritik (DC), makrofag terkait tumor (TAM), neutrofil, sel pembunuh alami (NK), dan sel myeloid. Dalam CRC, Wnt2 yang disekresi CAF menyebabkan penghindaran pengawasan imun dengan menekan respon sel T antitumor yang dimediasi DC melalui kaskade pensinyalan SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Selain itu, peta komprehensif untuk menguraikan interaksi antara beragam jenis sel dalam TME CRC telah digambarkan baru-baru ini dengan memanfaatkan scRNA-seq menggunakan sampel klinis (84). Sebagai catatan, SPP1+TAM menampilkan interaksi langsung dengan CAF, yang mungkin disebabkan oleh pengikatan MMP2 yang dihasilkan dari CAF dan SDC2 yang lebih disukai dinyatakan dalam SPP1+TAM [84]. Sejalan dengan ini, karya lain dari Zhang et al. juga mengonfirmasi bahwa CAF mendorong infiltrasi TAM dan polarisasi M2 selanjutnya di CRC melalui IL-8 [85]. Selain itu, TAM dapat bersinergi dengan CAF untuk menekan kemampuan membunuh sel NK, sehingga mendorong perkembangan CRC. Neutrofil melepaskan DNA inti yang terikat histon dan butiran sitotoksik sebagai perangkap ekstraseluler (NET). Sebuah temuan baru menunjukkan bahwa amiloid yang disekresi CAF mendorong pembentukan NET terkait tumor (t-NETs), sehingga mendukung perkembangan tumor [86]. Menariknya lagi, t-NET juga dapat mengaktifkan CAF secara timbal balik dengan meningkatkan ekspansi, kontraktilitas, dan deposisi komponen matriksnya [86]. CAF menghambat sel NK melalui berbagai mekanisme. CAF, misalnya, mengurangi ekspresi reseptor pengaktif sel NK, termasuk NKp30 dan NKp44, dan mentransisikan sel NK menjadi keadaan tidak aktif dengan mensekresi prostaglandin E2 (PGE2) dan indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO) [87, 88]. Yang mengejutkan, sel NK dapat meningkatkan loop supresif ini dengan meningkatkan pelepasan PGE2 oleh CAFs (87). Juga telah dilaporkan bahwa CAF secara tidak langsung menurunkan aktivitas sitotoksik yang bergantung pada NKG2D dan sekresi interferon (IFN) sel NK dengan mengurangi ligan reseptor pengaktif NK pada sel melanoma (89). Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa berbagai subset sel myeloid berkembang pada kanker CRC. Namun, sel-sel myeloid yang menggembungkan tumor ini memiliki peran pro dan anti-tumor dalam perkembangan CRC. Salman dkk. menemukan bahwa sel myeloid CD33+ dari pasien dengan stadium lanjut mengekspresikan lebih banyak gen terkait pro-angiogenik dan hipoksia, namun lebih sedikit gen respons imun dan inflamasi dibandingkan dengan pasien dengan penyakit stadium awal [90]. Studi ini menyiratkan bahwa perekrutan dan aktivasi sel kekebalan dapat dikompromikan di bawah TME, yang berkembang secara dinamis seiring dengan perkembangan tumor. Karya-karya ini menyoroti bahwa CAF dan sel-sel imun membentuk hubungan erat dalam TME, menyiratkan strategi potensial yang menjanjikan untuk membentuk kembali lingkungan mikro imun dengan mengganggu persilangan antara dua populasi sel.

Mekanisme epigenetik dalam TME memodulasi kemanjuran imunoterapi

Interaksi kompleks antara stroma, sel imun, dan sel kanker mengubah epigenom satu sama lain, yang penting untuk imunitas antitumor. Gagasan untuk mengubah tumor dingin yang tidak meradang menjadi tumor panas menggunakan intervensi epigenetik dapat membantu mencapai respons yang lebih baik terhadap imunoterapi [91]. Pengujian awal terhadap potensi terapeutik dari kombinasi agen epigenetik dan imunoterapi menunjukkan peningkatan ekspresi gen terkait kekebalan dan respons yang tahan lama terhadap pengobatan anti-CTLA4 atau anti-PD1 [92-94]. Modifikasi epigenetik pada gen yang berhubungan dengan imun dapat memperkuat pengawasan imun dan meningkatkan kemanjuran imunoterapi melalui tiga mekanisme utama (Gambar 3): (1) mengaktifkan jalur imun atau memprogram ulang lingkungan mikro tumor untuk melawan imunosupresi. (2) Meningkatkan antigenisitas tumor dengan meningkatkan pemrosesan dan presentasi antigen tumor (3) membalikkan habisnya sel imun sitotoksik yang diinfiltrasi pada tumor.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Modulasi jalur sinyal imun utama di TME

Sebagaimana dibuktikan dengan adanya profil gen yang responsif terhadap IFN pada beberapa tumor, TME "panas" yang meradang kompatibel dengan respons imun antitumor yang dimediasi IFN yang efektif. Pensinyalan IFN, termasuk IFN tipe I (IFN dan IFN) dan IFN tipe II (IFN-), adalah jaringan molekuler yang terkontrol dengan baik yang memainkan peran penting dalam kekebalan tumor. Interferon tipe I mengontrol perkembangan respon imun bawaan dan adaptif dengan mengaktifkan jalur pertahanan virus intraseluler. DNA untai ganda virus (dsDNA) atau dsRNA dapat mengaktifkan produksi interferon tipe I ketika ditangkap oleh sensornya. Perlu dicatat bahwa jalur penginderaan dsDNA sitosol, terutama jalur siklik GMP-AMP sintase dan stimulator gen interferon (cGAS-STING), biasanya dibungkam secara epigenetik pada kanker manusia melalui hipermetilasi DNA di daerah promotornya [95-98]. Reaktivasi retrovirus endogen kuno (ERV) dan retrotransposon dalam genom kita yang biasanya dibungkam (disebut mimikri virus) telah muncul sebagai strategi yang kuat untuk meningkatkan respon imun pada kanker [99, 100] dengan menginduksi aktivasi IFN tipe I. setelah dikenali oleh sensor dsRNA, seperti RIG-I dan MDA5. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ERV dapat dihidupkan kembali dengan obat yang menargetkan modulator epigenetik, termasuk DNMT, HDAC, atau HMT. Pada banyak kanker, termasuk CRC, DNA methyltransferase inhibitor (DNMTis) dapat menginduksi ekspresi dsRNA yang terutama berasal dari ERV dan kemudian memicu penginderaan sitosol dsRNA, menyebabkan respons interferon tipe I dan apoptosis (93, 101). Menariknya, serupa dengan penghambatan DNMT1, menghilangkan histone demethylase LSD1, yang meningkat pada beragam jenis kanker, meningkatkan imunogenisitas tumor dengan secara bersamaan mengaktifkan jalur dsRNA-IFN dengan menstimulasi ekspresi ERV dan menurunkan regulasi kompleks pembungkaman yang diinduksi RNA (RISC) (102). Temuan ini dapat memberikan peluang untuk mengaktifkan kembali jalur tersebut dan meningkatkan respons imun dengan menargetkan regulator epigenetik tertentu.

Selain itu, Morel dkk. menunjukkan bahwa EZH2 menekan produksi dsRNA dan gen yang terlibat dalam respons IFN, presentasi antigen, dan daya tarik sel T melalui fungsi katalitiknya pada kanker prostat (103). Sebagai histone methyltransferase, SETDB1 pertama kali ditemukan membungkam elemen transposable (TEs) yang mengarah pada produksi dsRNA pada leukemia myeloid akut (AML) (104). SETDB1 terletak di area kromosom yang sering diperkuat pada banyak tumor padat lainnya, kromosom 1q21.3, yang juga berimplikasi pada prognosis tumor yang lebih buruk pada kanker payudara [105]. Amplifikasi SETDB1 (1q21.3) pada tumor dikaitkan dengan eksklusi imun dan resistensi terhadap blokade pos pemeriksaan imun (106). Hilangnya SETDB1 menekan elemen pengatur laten yang berasal dari TE, gen imunostimulator, dan antigen retroviral yang dikodekan TE di wilayah ini dan memicu respons sel T sitotoksik spesifik TE secara in vivo. Menggunakan melanoma dan kanker usus besar sebagai model, Zhang et al. menemukan bahwa KDM5B-an demethylase H3K4 merekrut H3K9 methyltransferase SETDB1 untuk menekan retroelemen endogen dengan cara yang tidak bergantung pada demethylase (107). Meskipun masih harus ditentukan lebih lanjut apakah peraturan epigenetik ini umumnya terjadi pada kanker usus besar, mimikri virus yang disebabkan oleh intervensi epigenetik memberikan strategi yang jelas untuk memicu respons IFN yang kuat dan kekebalan antitumor dalam TME. Menariknya, regulasi ERV juga menentukan integritas garis keturunan sel T helper. Dalam sel T helper yang imun, SETDB1 mengontrol pengendapan tanda H3K9me3 yang restriktif pada set retrovirus endogen yang terbatas dan spesifik tipe sel yang diposisikan di sekitar gen yang terlibat dalam proses imunologi (108). Retrotransposon ini beroperasi sebagai peningkat gen T1 atau mempengaruhi elemen pengatur cis gen T1. Dengan menekan serangkaian ERV untuk membentuk dan mengatur jaringan gen T1, deposisi H3K9me3 oleh SETDB1 memastikan kesetiaan garis keturunan sel T.

Gambar 3 Regulasi epigenetik dari respon imun di lingkungan mikro tumor. Metilasi DNA dan modifikasi histon mengatur respon imun tumor di TME. Mekanisme epigenetik dari metilasi DNA yang diinduksi oleh DNMT, penekanan transkripsi oleh EZH2, dan HDAC memainkan peran penting dalam inaktivasi sinyal terkait kekebalan, rekrutmen sel imun, pemrosesan dan presentasi antigen, dan kelelahan sel imun dengan menekan ekspresi ERV, gen MHC I. , mesin pengolah antigen, dan antigen testis kanker di TME. TME: lingkungan mikro tumor; IFN: interferon

IFN- berikatan dengan reseptor interferon-gamma (IFNGRs) dan mengaktifkan jalur pensinyalan transduser sinyal Janus kinase (JAK) dan aktivator transkripsi (STAT), yang memodulasi respons imun dengan mengaktifkan program transkripsi gen yang distimulasi IFN (ISG). Kehadiran tanda tangan gen yang responsif terhadap IFN- -memprediksi respons yang lebih baik terhadap imunoterapi dibandingkan dengan tumor yang tidak memiliki tanda tangan IFN- [109]. Modifikasi histone epigenetik dan metilasi DNA terlibat erat dalam regulasi jalur pensinyalan IFN pada kanker kolorektal. Produksi tumor CXCL9 dan CXCL10, yang merupakan kemokin tipe T, dapat ditekan dengan penambah semangat homolog 2 (EZH2, inti dari kompleks PRC2) yang dimediasi oleh histone H3 lisin 27 trimetilasi atau DNA metiltransferase 1 ( Metilasi DNA yang diinduksi DNMT1), yang kemudian mengakibatkan berkurangnya rekrutmen IFN- -yang memproduksi sel imun [110]. Sebaliknya, ARID1A, anggota inti dari kompleks SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF), meningkatkan ekspresi tumor CXCL9 dan CXCL10 (111). Defisiensi genetik pada ARID1A telah dilaporkan mengakibatkan penurunan aksesibilitas kromatin pada lokus kemokin dalam sel kanker kolorektal. ARID1A berinteraksi dengan EZH2 melalui ujung karboksilnya, mencegah EZH2 menghambat ekspresi gen yang dimediasi sinyal IFN. Selain itu, penelitian kami sebelumnya menemukan bahwa EZH2 dapat menekan jalur pensinyalan IFN dengan secara langsung membungkam ekspresi interferon-reseptor 1 (IFNGR1) (112) dan aktivasi ISG (113), yang menyebabkan sel kanker menjadi tidak sensitif terhadap pengobatan IFN atau resisten terhadap pengobatan trastuzumab. Peningkatan antigenisitas tumor Mekanisme epigenetik yang menyimpang yang mendorong disregulasi gen yang terlibat dalam pemrosesan atau penyajian antigen tumor, yang penting untuk aktivasi sel T, merupakan karakteristik berulang dari sel kanker yang lolos dari pengawasan kekebalan. Selain mengaktifkan pensinyalan IFN, DNMT seperti 5-azacytidine, decitabine, dan guade cita bine, yang menginduksi hipometilasi global, secara signifikan meningkatkan ekspresi gen MHC kelas I dan PD-L1 [114, 115]. Selain itu, DNMTi juga dapat meningkatkan ekspresi antigen kanker-testis (CTA), yang menjanjikan target imunoterapi seperti MAGE-11 dan NY-ESO-1 yang diekspresikan dalam sel embrionik awal tetapi ditekan dalam sel somatik dewasa karena metilasi DNA pulau CpG promotor (116, 117). Dalam sel kanker, deasetilasi residu histon lisin sering dikaitkan dengan gen yang mengalami hipermetilasi dan tertekan. Inhibitor histone deacetylase (HDACis), seperti trichostatin A (TSA), memulihkan ekspresi gen dengan menargetkan wilayah ini. HDACis telah terbukti meningkatkan ekspresi berbagai komponen mesin pemroses antigen, seperti TAP-1, TAP-2, LMP-2, dan tapa sin. Pengobatan sel kanker metastatik dengan TSA meningkatkan ekspresi MHC kelas I pada permukaan sel, yang secara fungsional berarti peningkatan kerentanan terhadap pembunuhan oleh CTL spesifik antigen (118). PRC2 juga dilaporkan membungkam jalur pemrosesan dan presentasi antigen MHC-I serta menghindari pengawasan kekebalan. Penghambatan farmakologis EED atau EZH2 dan EZH1 membalikkan pembungkaman jalur ini, yang mengarah pada pembentukan kembali kekebalan antitumor yang dimediasi sel T yang efektif.

Membalikkan kelelahan kekebalan tubuh

Limfosit yang menginfiltrasi tumor, khususnya sel CD8+T (CTL) sitotoksik, sering menunjukkan disfungsi dan kelelahan karena adanya stimulasi antigen yang terus-menerus dan faktor lain dalam TME, seperti hipoksia dan stres metabolik [119]. Mereka sering kehilangan kapasitas untuk memproduksi sitokin seperti faktor nekrosis tumor-, IFN-, dan interleukin (IL)-2 tetapi tetap mempertahankan ekspresi reseptor penghambat seperti protein kematian sel terprogram (PD)-1, gen aktivasi limfosit (LAG)-3, atau imunoglobulin sel T dan mengandung domain musin (TIM)-3 [120, 121]. Area spesifik yang dapat diakses kromatin yang terkait dengan perubahan profil transkripsi ditemukan pada kelelahan sel CD8+T, termasuk pengayaan gen dalam pensinyalan interferon, pensinyalan PD-1, dan respons sitokin IL-10 [122]. Blokade pos pemeriksaan kekebalan, seperti pengobatan antibodi anti-PD-1, telah terbukti membalikkan sebagian kelelahan sel CD8+T; Namun, pemrograman ulang epigenetik yang ekstensif selama kehabisan sel T, yang secara substansial berbeda dari sel T efektor dan memori, membatasi keberhasilan imunoterapi yang tahan lama (123). Dengan mengkarakterisasi mekanisme pemrograman ulang epigenetik kritis dari kelelahan sel T, status kelelahan mungkin bersifat reversibel [124-127]. Ghoneim dkk. menunjukkan bahwa perubahan epigenetik yang diperkenalkan oleh DNA methyltransferase DNMT3A diperlukan untuk memperoleh fenotip yang habis [126]. DNMT3A memetilasi ribuan gen de novo, banyak di antaranya penting untuk fungsi sel T CD{27}}efektor. Sebuah studi tentang sel CD8+T yang habis pada manusia dan model tikus yang terinfeksi virus kronis oleh Sen et al. mengungkapkan bahwa lanskap epigenetik spesifik negara yang diorganisasikan ke dalam modul peningkat fungsional diperlukan untuk kelelahan (124). Dengan menggunakan sistem in vitro yang memodelkan kelelahan sel T manusia, data kami baru-baru ini melaporkan bahwa hipoksia pada TME menginduksi penekanan transkripsi efektor imun IFN-, faktor nekrosis tumor (TNF), dan granzim B, yang mengakibatkan disfungsi dan resistensi sel efektor imun. untuk imunoterapi [128]. Lebih lanjut, remodeling kromatin yang dilakukan oleh interaksi HIF1 dengan HDAC1 dan ketergantungan selanjutnya pada PRC diidentifikasi sebagai mekanisme epigenetik penting yang memberikan penekanan efektor imun. Selain itu, dengan stimulasi terus-menerus dengan antigen tumor, hipoksia selanjutnya menginduksi TIM-3 dan ITGIT untuk mempotensiasi kelelahan sel T dengan cara yang tidak bergantung pada HIF. Selain itu, stresor lingkungan mikro berkoordinasi dengan stimulasi reseptor sel T, dan pensinyalan PD-1 dapat menyebabkan kelelahan terminal sel T melalui pemrograman ulang epigenetik sebagai akibat dari disfungsi mitokondria [129].

Implikasi modulator epigenetik dalam intervensi kanker

Banyak penelitian berfokus pada evaluasi kombinasi imunoterapi dengan berbagai terapi, termasuk kemoterapi, terapi radiasi, dan terapi bertarget, untuk meningkatkan peradangan CTL [130]. Dengan gagasan untuk mengubah "tumor dingin" menjadi "tumor panas", terapi epigenetik menawarkan peluang unik untuk merombak TME dari imunosupresif menjadi imunopermisif dengan mengatur sel stroma dan imun melalui berbagai mekanisme (91). Berbagai penelitian praklinis telah menemukan bahwa agen epigenetik dapat memperkuat respons imun pada berbagai jenis tumor. Seperti yang dibahas di bagian sebelumnya, agen hipometilasi DNA seperti DNMTi (5-AZA), penghambat EZH2, atau HDACi (TSA) dapat meningkatkan kemanjuran ICB dengan mengurangi penekanan kekebalan melalui inisiasi respons IFN tipe I melalui produksi dsRNA. 5-AZA meningkatkan infiltrasi sel CD8+T dan pembunuh alami (NK) serta mengurangi persentase makrofag dan MDSC di TME. Menariknya, Zhou dkk. baru-baru ini mengungkapkan bahwa aktivasi p53 oleh inhibitor MDM2 menginduksi respons IFN tipe I, menghapuskan penghindaran kekebalan tumor dan meningkatkan kekebalan antitumor dengan cara yang bergantung pada LSD1- dan DNMT1- [131]. Pentingnya p53 selama perkembangan kanker sangat jelas karena lebih dari separuh kanker sporadis menunjukkan disfungsi p53. Selain itu, penghambat MDM2 ALRN-6924 menginduksi respons mimikri virus dan gen tanda peradangan tumor pada pasien melanoma, yang memberikan alasan untuk strategi sinergis penghambat MDM2 dan imunoterapi. Selain itu, pada model tumor payudara tikus (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) dan pasien dengan karsinoma payudara dan usus besar, pengobatan dengan inhibitor CDK4/6 mengurangi ekspresi DNMT1, mengakibatkan hipometilasi gen terkait kekebalan tubuh, sehingga meningkatkan kekebalan antitumor. dengan meningkatkan presentasi antigen dan mengurangi ekspansi sel Treg [132]. Peristiwa ini pada akhirnya mendorong pembersihan sel tumor oleh sel T sitotoksik, yang dapat ditingkatkan lebih lanjut dengan penambahan blokade pos pemeriksaan imun (anti-PD-L1), sehingga membuka jalan baru untuk mengobati kanker dengan rejimen kombinasi yang terdiri dari penghambat CDK4/6 dan penghambat CDK4/6. imunoterapi.

Menariknya, banyak agen modulasi epigenetik berperan dalam berbagai aspek modulasi imun. Misalnya, DNMTi dapat memulai respons IFN tipe I dan berfungsi dalam mengatur presentasi antigen tumor. HDACis dapat mengembalikan ekspresi antigen tumor dan membalikkan kelelahan sel T. Meskipun fungsi-fungsi ini dapat dimainkan dalam konteks yang berbeda, menarik untuk mengetahui bagaimana memanfaatkannya untuk meningkatkan kekebalan antitumor. Dalam beberapa keadaan, kombinasi agen epigenetik yang berbeda ditambah ICB dapat memberikan efek antitumor terbaik. Misalnya, kombinasi rangkap tiga DNMTi/HDACi ditambah inhibitor pos pemeriksaan imun -PD-1 memberikan kelangsungan hidup keseluruhan yang paling lama dalam model kanker ovarium [133]. Demikian pula, inhibitor histone deacetylase 6 (HDAC6) dengan peningkatan imunitas antitumor dari imunoterapi antiPL-L1 baru-baru ini dikembangkan untuk pengobatan melanoma (134). Kekhawatirannya adalah bahwa banyak penghambat epigenetik telah terbukti membatasi pertumbuhan sel T, yang dapat membahayakan efektivitas imunoterapi jangka panjang yang bergantung pada populasi sel T yang persisten. Penghambatan EZH2, misalnya, telah terbukti mengganggu fungsi sel T [135]. EZH2 diperlukan untuk menghasilkan dan memelihara sel T memori, yang bertanggung jawab untuk produksi sel T efektor dan aktivitas antitumor. Kesimpulannya, diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan apakah manfaat menggabungkan terapi epigenetik dan imunoterapi bergantung pada jenis kanker atau keadaan lainnya. Baru-baru ini, banyak strategi yang menggabungkan terapi epigenetik dan imunoterapi telah dievaluasi dalam berbagai uji klinis (diringkas dalam Tabel 1), yang dapat meningkatkan praktik klinis di masa depan.

Catatan penutup

Singkatnya, ulasan ini secara luas membahas penelitian terbaru yang mengeksplorasi jaringan interaksi kompleks di seluruh komponen sel utama dalam TME, yang terdiri dari CAF, sel tumor, dan sel imun. Persilangan timbal balik antara populasi sel yang berbeda pada akhirnya menentukan perkembangan tumor melalui beragam “pemijat perantara”. Disfungsi epigenetik telah muncul sebagai ciri baru kanker. Meskipun penelitian mendalam telah menunjukkan pengaruh penting regulasi epigenetik pada sel kanker, semakin banyak bukti yang menunjukkan sifat menarik lainnya dari modulator epigenetik dalam membentuk kembali TME, terutama dari perspektif menciptakan kondisi imunosupresif yang mendukung tumor. Sebagaimana dinyatakan secara komprehensif di atas, berbagai modulator epigenetik berkontribusi terhadap penghindaran imun, dan karenanya, menargetkannya dengan molekul kecil dapat meningkatkan respons imun. Dengan demikian, temuan ini menghadirkan strategi yang menjanjikan untuk menggabungkan obat-obatan epi dengan terapi lain, seperti terapi blokade pos pemeriksaan imun (ICB), yang memerlukan TME yang permisif imun sebagai prasyarat untuk keberhasilan pengobatan. Selain itu, meskipun terapi ICB tidak diragukan lagi menjadi salah satu alat yang paling ampuh untuk mengobati berbagai jenis kanker dengan respons yang tahan lama dan toksisitas yang dapat diterima, hingga sekitar 85% pasien menunjukkan resistensi intrinsik atau didapat terhadap ICB, sehingga sangat membatasi kegunaannya di klinik. Oleh karena itu, identifikasi penanda epigenetik yang dapat memprediksi manfaat pasien dari pengobatan ICB perlu diselidiki lebih lanjut di masa depan.

Tabel 1 Uji klinis yang menggabungkan penargetan epigenetik dengan imunoterapi

Tabel 1 (lanjutan)

Referensi

1. Paget S. Distribusi pertumbuhan sekunder kanker payudara. Metastasis Kanker Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Hipotesis "benih dan tanah" ditinjau kembali. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Lingkungan mikro tumor. Biol saat ini. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, dkk. Metilom DNA manusia pada resolusi basa menunjukkan perbedaan epigenomik yang luas. Alam. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, dkk. Kontribusi stroma terhadap transkriptom kanker kolorektal. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, dkk. Ekspresi gen stroma mempertahankan subtipe prognosis buruk pada kanker kolorektal. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, dkk. Konsensus subtipe molekuler kanker kolorektal. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, dkk. Klasifikasi imun dan stroma kanker kolorektal dikaitkan dengan subtipe molekuler dan relevan untuk imunoterapi presisi. Klinik Kanker Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, dkk. Ekspresi STC1 oleh fibroblas terkait kanker mendorong metastasis kanker kolorektal. Res Kanker. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, dkk. Sel kanker kolorektal mengaktifkan fibroblas yang berdekatan sehingga menghasilkan sinyal FGF1/FGFR3 dan meningkatkan invasi. Apakah J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, dkk. Integrin v 6 memainkan peran regulasi dua arah antara sel kanker usus besar dan fibroblas terkait kanker. Rep Biosci 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, dkk. Tenascin-C dan SF/HGF yang diproduksi oleh myofibroblast in vitro memberikan sinyal pro-invasif konvergen ke sel kanker usus besar manusia melalui RhoA dan Rac. FASEB J.2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, dkk. Keseimbangan sinyal BMP stroma yang dimediasi oleh GREM1 dan ISLR mendorong karsinogenesis kolorektal. Gastroenterologi. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Peran serbaguna fibroblas terkait kanker pada kanker kolorektal dan implikasi terapeutik. Biol Pengembang Sel Depan. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, dkk. Fibroblas terkait kanker menghasilkan Netrin-1 untuk mengontrol plastisitas sel kanker. Res Kanker. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, dkk. Peran fibroblas stroma terkait kanker pada kanker usus besar metastatik ke hati dan profil ekspresinya. Onkogen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, dkk. Fibroblas yang berhubungan dengan karsinoma hati mendorong respons adaptif pada sel kanker kolorektal yang menghambat proliferasi dan apoptosis: sel yang tidak resisten mati karena kematian sel nonapoptosis. Neoplasia. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, dkk. Fibroblas terkait kanker kolorektal mendorong metastasis dengan meningkatkan regulasi LRG1 melalui pensinyalan IL-6/STAT3 stroma. Kematian Sel Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, dkk. Interaksi dengan sel kanker usus besar menyebabkan hiperaktivasi sinyal TGF pada fibroblas terkait kanker. Onkogen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, dkk. Lingkungan mikro tumor hipoksia mengaktifkan GLI2 melalui HIF-1alpha dan TGF-beta2 untuk meningkatkan kemoresistensi pada kanker kolorektal. Proc Natl Acad Sci AS. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, dkk. Ekspresi endoglin pada fibroblas terkait kanker mengatur invasi dan menstimulasi metastasis kanker kolorektal. Klinik Kanker Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, dkk. IL-6 dan Stat3 diperlukan untuk kelangsungan hidup sel epitel usus dan perkembangan kanker terkait kolitis. Sel Kanker. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, dkk. Interleukin-11 adalah sitokin keluarga IL-6 yang dominan selama tumorigenesis gastrointestinal dan dapat ditargetkan sebagai terapi. Sel Kanker. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, dkk. Aktivasi STAT3 melalui IL-6/IL-11 pada fibroblas terkait kanker mendorong perkembangan tumor kolorektal dan berkorelasi dengan prognosis yang buruk. Usus. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, dkk. Ketergantungan kanker kolorektal pada program yang digerakkan oleh TGF- -dalam sel stroma untuk memulai metastasis. Sel Kanker. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, dkk. Periostin meningkatkan tumorigenesis kolorektal melalui aktivasi YAP/TAZ yang dimediasi jalur Integrin-FAK-Src. Perwakilan Sel 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 yang dilepaskan oleh fibroblas terkait kanker usus besar sangat penting untuk angiogenesis tumor: antibodi reseptor anti-interleukin-6 ditekan angiogenesis dan menghambat interaksi tumor-stroma. Br J Kanker. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Lagu P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, dkk. Sitokin inflamasi IL-6 menginduksi deasetilasi FRA1 yang mendorong sifat mirip batang kanker kolorektal. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, dkk. Menargetkan kanker kolorektal melalui lingkungan mikronya dengan menghambat substrat reseptor-insulin reseptor IGF-1 dan pensinyalan STAT3. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, dkk. Aktivitas Wnt melindungi sel induk kanker usus besar dan diatur oleh lingkungan mikro. Biol Sel Nat. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, dkk. Lingkungan mikro tumor menimbulkan resistensi bawaan terhadap inhibitor RAF melalui sekresi HGF. Alam. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, dkk. WNT2 yang diturunkan dari fibroblas terkait kanker meningkatkan angiogenesis tumor pada kanker usus besar. Angiogenesis. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, dkk. Fibroblas terkait kanker mengeluarkan Wnt2 untuk mendorong perkembangan kanker pada kanker kolorektal. Pengobatan Kanker. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Perbedaan regulasi enzim pengatur metilasi oleh sel stroma tua mendorong respons sel kanker kolorektal terhadap obat demetilasi DNA. Sel Induk Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, dkk. Induksi stroma dari fosforilasi BRD4 menghasilkan remodeling kromatin dan resistensi penghambat BET pada kanker kolorektal. Nat Komuni. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, dkk. Mutasi SPOP terkait kanker prostat memberikan resistensi terhadap inhibitor BET melalui stabilisasi BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, dkk. Resistensi penghambat BET intrinsik pada kanker prostat yang bermutasi SPOP dimediasi oleh stabilisasi protein BET dan aktivasi AKT-mTORC1. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, dkk. Menentang efek mutan SPOP spesifik tipe kanker pada degradasi protein BET dan sensitivitas terhadap inhibitor BET. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, dkk. Penghambatan BET bromodomain meningkatkan kekebalan anti tumor dengan menekan ekspresi PD-L1. Perwakilan Sel 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, dkk. Penghambatan BET bromodomain meningkatkan persistensi dan fungsi sel T dalam model imunoterapi adaptif. J Clin Investasikan. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, dkk. Protein bromodomain BRD4 mengarahkan dan mempertahankan diferensiasi sel T CD8 selama infeksi. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, dkk. Eksosom yang disekresi CAF meningkatkan metastasis dan resistensi kemoterapi dengan meningkatkan batang sel dan transisi epitel-mesenkim pada kanker kolorektal. Kanker Mol. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, dkk. Fibroblas terkait karsinoma meningkatkan batang dan kemoresistensi kanker kolorektal dengan mentransfer lncRNA H19 eksosom. Theranostik. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, dkk. RNA CCAL nonkode panjang yang ditransfer dari fibroblas melalui eksosom meningkatkan kemoresistensi sel kanker kolorektal. Kanker Int J. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, dkk. LIF secara negatif mengatur p53 penekan tumor melalui Stat3/ID1/MDM2 pada kanker kolorektal. Nat Komuni. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, dkk. Peralihan epigenetik mendorong konversi fibroblas menjadi fibroblas terkait kanker proinvasif. Nat Komuni. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, dkk. Aktivasi pengeditan RNA AZIN1 adalah mekanisme baru yang mendorong potensi invasif fibroblas terkait kanker pada kanker kolorektal. Lett Kanker. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, dkk. Kemoterapi mengaktifkan fibroblas terkait kanker untuk mempertahankan sel pemicu kanker kolorektal oleh IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Menargetkan CAF untuk mengatasi resistensi terapi antikanker. Tren Kanker. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Fibroblas terkait kanker sebagai kaki tangan untuk memberikan resistensi terapeutik pada kanker. Resistensi Obat Kanker. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Biologi TGF dalam perkembangan kanker dan imunoterapi. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, dkk. Aktivator transkripsional Gli2 memodulasi sinyal reseptor sel T melalui pelemahan aktivitas AP-1 dan NFκB. Ilmu Sel J. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, dkk. Pensinyalan landak menginduksi ekspresi PD-L1 dan proliferasi sel tumor pada kanker lambung. target onco. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 mengatur TGF- 1 dalam sel T CD4+ manusia: implikasi pada patogenesis kanker dan HIV. PLoS SATU. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI memberi sinyal pada imunitas tumor-peluang terapi baru dan implikasi klinis. Sinyal Komunikasi Sel. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, dkk. Pengurangan hipoksia yang ditargetkan memulihkan peradangan sel T dan menyadarkan kanker prostat terhadap imunoterapi. J Clin Investasikan. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, dkk. Urutan RNA sel tunggal dari sel NK yang menginfiltrasi tumor menunjukkan bahwa penghambatan faktor transkripsi HIF-1alpha melepaskan aktivitas sel NK. Kekebalan. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Mekanisme pelepasan yang dimediasi hipoksia dari imunitas adaptif pada sel kanker. Res Kanker. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, dkk. Stres mitokondria yang disebabkan oleh stimulasi terus menerus di bawah hipoksia dengan cepat mendorong kelelahan sel T. Nat Imunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, dkk. LRG1 mempromosikan angiogenesis dengan memodulasi sinyal TGF endotel. Alam. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: pemain baru dalam patogenesis penyakit. J Biomed Sains. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, dkk. DNA perangkap ekstraseluler neutrofil mendorong metastasis kanker melalui CCDC25. Alam. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofil pada kanker: heterogen dan beragam. Nat Rev Imunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, dkk. Mengkarakterisasi keragaman dalam lingkungan mikro imun-tumor dari subkelas adenokarsinoma gastroesofageal yang berbeda. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, dkk. Tumor dingin: tantangan terapeutik untuk imunoterapi. Imunol Depan. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Lanskap biomarker yang berkembang untuk imunoterapi penghambat pos pemeriksaan. Nat Rev Kanker. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Dampak matriks ekstraseluler pada peradangan. Nat Rev Imunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. Pengecualian sel T, hak istimewa kekebalan tubuh, dan lingkungan mikro tumor. Sains. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Fibroblas terkait kanker dan pengaruhnya terhadap imunitas tumor dan imunoterapi. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Fibroblas terkait kanker diaktifkan pada neoplasia yang baru jadi untuk mengatur peradangan yang memicu tumor dengan cara yang bergantung pada NF-kappaB. Sel Kanker. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, dkk. Pensinyalan ROCK dan JAK1 bekerja sama untuk mengontrol kontraktilitas aktomiosin dalam sel tumor dan stroma. Sel Kanker. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta secara langsung menargetkan fungsi sel T sitotoksik selama penghindaran tumor dari pengawasan kekebalan. Sel Kanker. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Fibroblas terkait kanker menginduksi penghapusan Sel CD8+T spesifik antigen untuk melindungi sel tumor. Nat Komuni. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, dkk. Mengungkap subset CD70-positif dari fibroblas terkait kanker yang ditandai dengan aktivitas pro-migrasi dan berkembangnya akumulasi sel T pengatur. Onkoimunologi. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, dkk. Sel T regulator yang menginvasi tumor menstimulasi metastasis kanker payudara melalui pensinyalan RANKL-RANK. Alam. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, dkk. Sel induk mesenkim dalam stroma tumor mendorong metastasis kanker payudara. Alam. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, dkk. Konversi sel T naif CD4+CD25- perifer menjadi sel T regulator CD4+CD25+ dengan induksi TGF-beta dari faktor transkripsi Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, dkk. Laktat memodulasi polarisasi sel T CD4(+) dan menginduksi lingkungan imunosupresif, yang mempertahankan perkembangan karsinoma prostat melalui sumbu TLR8/miR21. Onkogen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, dkk. TGF-beta menekan kekebalan tipe 2 terhadap kanker. Alam. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, dkk. FAP mendorong penekanan imunosupresi oleh fibroblas terkait kanker di lingkungan mikro tumor melalui pensinyalan STAT3-CCL2. Bisakah Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, dkk. CAF membentuk sel penekan turunan myeloid untuk meningkatkan batang kolangiokarsinoma intrahepatik melalui 5-lipoksigenase. Hepatologi. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, dkk. Inhibitor HDAC8 selektif mempotensiasi imunitas antitumor dan kemanjuran blokade pos pemeriksaan imun pada karsinoma hepatoseluler. Kedokteran Terjemahan Sains. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, dkk. Menargetkan WNT2 yang disekresikan oleh fibroblas terkait kanker memulihkan kekebalan antitumor yang dimediasi sel dendritik. Usus. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, dkk. Analisis sel tunggal menginformasikan mekanisme terapi bertarget myeloid pada kanker usus besar. Sel. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, dkk. Fibroblas terkait kanker meningkatkan pengayaan makrofag terkait tumor dan menekan fungsi sel NK pada kanker kolorektal. Kematian Sel Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, dkk. Induksi perangkap ekstraseluler neutrofil yang digerakkan oleh stroma dan amiloid beta memodulasi pertumbuhan tumor. Nat Komuni. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, dkk. Fibroblas yang berasal dari karsinoma kolorektal memodulasi fenotip sel pembunuh alami dan sitotoksisitas antitumor. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, dkk. Fibroblas terkait karsinoma hepatoseluler memicu disfungsi sel NK melalui PGE2 dan IDO. Lett Kanker. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, dkk. Fibroblas terkait melanoma memodulasi fenotip sel NK dan sitotoksisitas antitumor. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, dkk. Ekspresi gen diferensial dari sel myeloid CD33(+) yang menginfiltrasi tumor pada kanker kolorektal stadium lanjut dan stadium awal. Imunol Kanker Imun lainnya. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Mengubah tumor dingin menjadi panas: dari mekanisme molekuler hingga aplikasi klinis. Tren Imunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, dkk. Agen demetilasi DNA dosis rendah sementara memberikan efek antitumor yang tahan lama pada sel tumor hematologi dan epitel. Sel Kanker. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, dkk. Menghambat metilasi DNA menyebabkan respons interferon pada kanker melalui dsRNA termasuk retrovirus endogen. Sel. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, dkk. Perubahan respon imun kanker paru-paru non-sel kecil dengan azacytidine. target onco. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Penekanan sinyal STING melalui pembungkaman epigenetik dan mutasi missense menghambat produksi sitokin yang dimediasi kerusakan DNA. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, dkk. Penindasan STING terkait dengan hilangnya LKB1 pada kanker paru-paru yang disebabkan oleh KRAS. Penemuan Kanker. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Tukang Cukur GN. Hilangnya sinyal STING yang berulang pada melanoma berkorelasi dengan kerentanan terhadap onkolisis virus. Bisakah Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Tukang Cukur GN. Deregulasi pensinyalan STING pada karsinoma kolorektal membatasi respons kerusakan DNA dan berkorelasi dengan tumorigenesis. Perwakilan Sel 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Kebangkitan epigenetik dari mimikri virus pada kanker. Penemuan Kanker. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Retroelemen endogen dan respon mimikri virus dalam terapi kanker dan homeostasis seluler. Penemuan Kanker. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, dkk. Agen demetilasi DNA menargetkan sel kanker kolorektal dengan menginduksi mimikri virus melalui transkrip endogen. Sel. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, dkk. Ablasi LSD1 merangsang kekebalan anti tumor dan memungkinkan blokade pos pemeriksaan. Sel. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, dkk. Penghambatan EZH2 mengaktifkan sumbu stres interferon dsRNA-STING yang mempotensiasi respons terhadap blokade pos pemeriksaan PD-1 pada kanker prostat. Kanker Nat. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, dkk. Membungkam retrotransposon oleh SETDB1 menghambat respon interferon pada leukemia myeloid akut. Biol Sel J. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, dkk. Amplifikasi kromosom 1q21.3 adalah biomarker yang dapat dilacak dan target yang dapat ditindaklanjuti untuk kekambuhan kanker payudara. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, dkk. Pembungkaman epigenetik oleh SETDB1 menekan imunogenisitas intrinsik tumor Alam. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, dkk. KDM5B mendorong penghindaran kekebalan dengan merekrut SETDB1 untuk membungkam elemen retro. Alam. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, dkk. Histone methyltransferase SETDB1 mengontrol integritas garis keturunan sel T helper dengan menekan retrovirus endogen. Kekebalan. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, dkk. Profil mRNA terkait gamma IFN memprediksi respons klinis terhadap blokade PD-1. J Clin Investasikan. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, dkk. Pembungkaman epigenetik kemokin tipe TH1-membentuk kekebalan tumor dan imunoterapi. Alam. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, dkk. Mutasi penggerak epigenetik pada ARID1A membentuk fenotip imun kanker dan imunoterapi. J Clin Investigasi. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-inaktivasi sinyal IFN-gamma-JAK-STAT1 yang dimediasi adalah target terapi yang efektif pada kanker prostat yang dipicu oleh MYC. Perwakilan Sel 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, dkk. Sinyal STING yang bergantung pada IFI16-adalah pengatur penting respons imun anti-HER2 pada kanker payudara HER2+. Proc Natl Acad Sci AS. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, dkk. Ekspresi antigen HLA kelas I dan pemulihan respons CTL spesifik antigen dalam sel melanoma setelah pengobatan 5-aza-2'-deoxycytidine. Kanker Int J. 2001;94(2):243–51.Halaman 16 dari 17 Cheng dkk. Jurnal Ilmu Biomedis (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, dkk. Menghambat metilasi DNA mengaktifkan antigen kanker-testis dan ekspresi mesin pemrosesan dan presentasi antigen dalam sel kanker usus besar dan ovarium. PLoS SATU. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Peningkatan ekspresi koregulator reseptor androgen MAGE-11 pada kanker prostat melalui hipometilasi DNA dan siklik AMP. Res Kanker Mol. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Mekanisme yang bergantung pada promotor menyebabkan hipometilasi selektif dalam wilayah 5' gen MAGE-A1 dalam sel tumor. Biol Sel Mol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, dkk. Peningkatan epigenetik dalam pemrosesan dan presentasi antigen mendorong pengenalan kekebalan terhadap tumor. Bisakah Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Lingkungan mikro tumor adalah penghalang metabolik terhadap sel T efektor dan imunoterapi. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Wawasan molekuler dan seluler tentang kelelahan sel T. Nat Rev Imunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Diferensiasi sel T pada infeksi kronis dan kanker: adaptasi fungsional atau kelelahan? Nat Rev Imunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, dkk. Subset sel T CD8(+) yang habis secara berbeda memediasi pengendalian tumor dan merespons blokade pos pemeriksaan. Nat Imunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, dkk. Stabilitas epigenetik sel T yang habis membatasi ketahanan penyegaran kembali dengan blokade PD-1. Sains. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, dkk. Lanskap epigenetik dari kelelahan sel T. Sains. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, dkk. Mendefinisikan keadaan sel T yang terkait dengan respons terhadap imunoterapi pos pemeriksaan pada melanoma. Sel. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, dkk. Program epigenetik de novo menghambat peremajaan sel T yang dimediasi blokade PD-1. Sel. 2017;170(1):142–57.