Interpretasi Data Subgrup Terbaru EMPA-GIDNEY

Ada lebih dari 130 juta pasien penyakit ginjal kronis (CKD) di Cina, peringkat pertama di dunia [1]. Saat ini, pilihan pengobatan untuk CKD terbatas, dan pasien masih memiliki risiko residual yang tinggi. Perawatan baru sangat dibutuhkan untuk memecahkan dilema ini. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa studi klinis termasuk EMPA-KIDNEY menunjukkan bahwa penghambat kotransporter natrium-glukosa-2 (SGLT-2i) dapat secara signifikan menunda perkembangan CKD, memberikan ide dan opsi baru untuk pengobatan CKD.

Klik untuk cistanche tubulosa Australia untuk penyakit ginjal kronis

Beberapa hari yang lalu, World Congress of Nephrology (WCN) mengumumkan hasil analisis lebih lanjut dari studi EMPA-KIDNEY. Dalam hal ini, kami secara khusus mengundang Profesor Zuo Li dari Departemen Nefrologi Rumah Sakit Rakyat Universitas Peking untuk memberikan interpretasi mendalam tentang hasil subkelompok studi EMPA-KIDNEY.

SGLT-2i muncul di bidang pengobatan CKD

Sebagai kelas baru agen hipoglikemik oral, bukti awal renoproteksi SGLT-2i berasal dari serangkaian uji coba hasil kardiovaskular dalam pengobatan diabetes tipe 2 (T2DM) (EMPA-REG OUTCOME, Program CANVAS, dan DECLARE-TIMI 58, dll.), Selanjutnya, studi terkait dengan hasil ginjal sebagai titik akhir primer dimulai.

Diantaranya, studi CREDENCE mengevaluasi efek canagliflozin pada peristiwa endpoint ginjal pada pasien dengan T2DM dan CKD dan menegaskan bahwa canagliflozin dapat secara signifikan mengurangi perkembangan penyakit ginjal dan risiko kardiovaskular dibandingkan dengan plasebo [2]. Studi DAPA-CKD adalah studi titik akhir keras ginjal dari dapagliflozin pada pasien CKD dengan atau tanpa T2DM, dan telah dikonfirmasi bahwa dapagliflozin dapat secara signifikan menunda kerusakan fungsi ginjal dan mengurangi risiko kematian kardiovaskular dan rawat inap untuk gagal jantung [3 ].

Studi EMPA-KIDNEY adalah studi tentang empagliflozin pada pasien CKD yang lebih luas, yang bertujuan untuk mengevaluasi dampak empagliflozin pada risiko perkembangan penyakit ginjal atau kematian kardiovaskular pada berbagai pasien CKD yang berisiko mengalami perkembangan. Pasien yang dimasukkan lebih representatif dalam hal perkembangan CKD [Sebanyak 6609 pasien CKD dimasukkan, 54 persen adalah CKD non-diabetes, kisaran laju filtrasi glomerulus (eGFR) yang disertakan adalah 20-90ml/min/1,73㎡ , dan eGFR rata-rata adalah 37,3±14,5 ml/menit/1,73㎡, rasio albumin-kreatinin urin median (UACR) 329mg/g].

Titik akhir primer adalah titik akhir gabungan dari perkembangan penyakit ginjal [penyakit ginjal stadium akhir (ESKD), eGFR terus turun menjadi<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Manfaatkan berbagai pasien CKD dan menginspirasi pemikiran klinis baru

Analisis lebih lanjut dari studi EMPA-KIDNEY mengeksplorasi faktor-faktor yang memengaruhi SGLT-2i untuk menunda perkembangan CKD. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada subkelompok yang berbeda [dengan atau tanpa diabetes, tingkat eGFR berbeda (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Selain itu, pada pasien dengan UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45ml/min/1.73㎡, dan UACR Lebih besar dari atau sama dengan 300mg/g. Efeknya lebih terasa [5].

Alasan di balik ini layak untuk dieksplorasi secara mendalam sehingga kita dapat lebih memahami mekanisme kerja SGLT-2i dalam menunda perkembangan CKD, dan memahami mekanisme spesifik perkembangan penyakit CKD pada tingkat yang lebih luas, untuk memberikan ide-ide baru untuk perawatan klinis.

kemiringan eGFR sebagai titik akhir pengganti ginjal yang valid

CKD adalah penyakit progresif kronis. Studi tradisional tentang hard endpoint penyakit ginjal (ESKD, kematian) memerlukan tindak lanjut jangka panjang dan ukuran sampel yang besar, yang membuat biaya penelitian terlalu tinggi dan beban keuangan pasien terlalu berat [6]. Untuk melakukan penelitian klinis berkualitas tinggi, dengan mempertimbangkan ekonomi dan kelayakan, perlu untuk memilih titik akhir substitusi ginjal yang sesuai untuk mengevaluasi efektivitas uji klinis.

Studi sebelumnya telah mencoba untuk menggunakan protein urin sebagai titik akhir pengganti untuk prognosis ginjal pada pasien CKD, tetapi beberapa studi telah menemukan bahwa risiko titik akhir proteinuria tidak terlalu berkorelasi dengan titik akhir klinis. Beberapa penelitian secara berturut-turut mengeksplorasi kemungkinan kemiringan eGFR sebagai titik akhir pengganti yang efektif pada pasien CKD.

Meta-analisis menunjukkan bahwa semakin besar penurunan eGFR, semakin tinggi risiko ESKD dan kematian, dan penurunan ringan eGFR lebih umum daripada penggandaan kreatinin serum, dan memiliki korelasi yang lebih kuat dan persisten dengan risiko ESKD. dan kematian [7,8], menunjukkan bahwa kemiringan eGFR dapat digunakan sebagai titik akhir pengganti dalam studi yang mengevaluasi perkembangan CKD.

Saat ini, kemiringan eGFR dapat dievaluasi dalam tiga tahap, kemiringan akut, kemiringan kronis, dan kemiringan total. Kemiringan akut adalah untuk mengevaluasi efek obat pada eGFR pada tahap awal pengobatan (misalnya, penurunan cepat eGFR dapat diamati setelah aplikasi awal empagliflozin), dan efek perlindungan ginjal jangka panjang dari obat tersebut seharusnya tidak ditutupi oleh efek akut jangka pendek. Kemiringan kronis untuk dinilai. Orang dewasa normal mulai menurun pada eGFR setelah usia 45 tahun, dan tingkat penurunan eGFR pada pasien dengan penyakit ginjal lebih signifikan.

Penurunan kecil eGFR merupakan prediksi manfaat klinis. Studi ini menemukan bahwa dibandingkan dengan kelompok plasebo, efek pengobatan dengan menunda kemiringan penurunan eGFR sebesar 0.5–1.00 mL/min/1.73 ㎡/tahun pada kelompok intervensi dapat memprediksi 98 persen manfaat klinis[9]. Studi EMPA-GIDNEY menegaskan bahwa, dibandingkan dengan plasebo, empagliflozin menunda penurunan kemiringan eGFR sebesar 1,37ml/menit/1,73㎡, menunjukkan bahwa empagliflozin dapat secara signifikan menunda perkembangan fungsi ginjal dan memiliki efek perlindungan pada ginjal pasien[ 4].

Profesor Zuo Li mengatakan bahwa untuk menghemat biaya penelitian klinis, mempercepat peluncuran obat inovatif dan menguntungkan lebih banyak pasien, kemiringan eGFR dapat digunakan sebagai indikator pengganti pilihan untuk perkembangan penyakit ginjal. Menantikan masa depan, kemiringan eGFR menjadi titik akhir penggantian ginjal yang luas dan diakui industri.

Faktor Umum yang Mempengaruhi Perkembangan CKD

Saat ini, faktor umum yang mempengaruhi perkembangan CKD termasuk hipertensi, hiperglikemia, proteinuria, infeksi, dan anemia [10]. Perkembangan fungsi ginjal umumnya terkait dengan hiperfiltrasi ginjal, hiperperfusi, dan hipermetabolisme. Hipertensi jangka panjang akan membuat kapiler glomerulus dalam keadaan perfusi tinggi, filtrasi tinggi, dan tekanan transmembran tinggi, yang akan memperparah kerusakan ginjal, mengakibatkan penurunan fungsi ginjal dan perubahan struktur.

Proteinuria membutuhkan energi ekstra untuk menyerap kembali dan mencerna protein dalam jumlah besar di tubulus ginjal, yang dapat menyebabkan hipoksia pada sel tubulus ginjal, yang merupakan proses metabolisme tinggi; sementara gula darah tinggi jangka panjang akan menyebabkan glikosilasi dan degenerasi jaringan ginjal, juga akan merusak sel-sel ginjal. Menurunkan laju filtrasi glomerulus, sehingga mempengaruhi fungsi ginjal.

Selain itu, jika infeksi tidak diobati tepat waktu, juga dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal. Misalnya, kerusakan 2019-nCoV pada sel endotel vaskular akan memperparah lesi ginjal, dan jika terjadi badai sitokin, hal itu selanjutnya akan menyebabkan kerusakan fungsi ginjal. Pasien dengan anemia berat akan menyebabkan iskemia dan hipoksia pada organ seluruh tubuh, yang dapat menyebabkan perfusi darah ginjal tidak mencukupi dan penurunan laju filtrasi glomerulus.

Singkatnya, banyak faktor yang mempengaruhi perkembangan CKD, dan koreksi tepat waktu dari faktor terkait dapat membantu menunda perkembangan dari CKD ke ESKD.

Harapan baru dan pilihan baru untuk pasien CKD ekstensif di China

Studi EMPA-GINJAL adalah tonggak sejarah dalam bidang pengobatan penyakit ginjal. Pertama-tama, hasil studi EMPA-GINJAL memberikan bukti baru untuk penerapan empagliflozin dalam melindungi ginjal, yang selanjutnya dapat membantu SGLT-2i untuk dimasukkan dalam pengobatan standar CKD. Kedua, pasien yang terdaftar dalam studi EMPA-KIDNEY lebih luas daripada studi sebelumnya: hampir setengah dari pasien dengan normal atau mikroalbuminuria (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

pasien CKD; termasuk kadar eGFR yang lebih rendah (batas bawah eGFR 20ml/min/1,73 m2), dan lebih banyak pasien CKD stadium 4; memberikan kemungkinan menunda perkembangan penyakit ginjal untuk pasien CKD yang lebih luas. Hasil analisis subkelompok dari studi EMPA-GINJAL juga lebih lanjut memverifikasi efek renoprotektif empagliflozin pada pasien CKD yang lebih luas.

Empagliflozin dapat secara efektif menunda penyakit ginjal terlepas dari apakah pasien mengalami komplikasi diabetes, stadium eGFR, atau tingkat UACR. kemajuan; ini menggembirakan untuk CKD non-diabetes, CKD stadium 4, dan pasien mikroalbuminurik, yang juga memiliki lebih banyak pilihan pengobatan; ini juga meningkatkan prospek pengobatan untuk lebih banyak pasien CKD dengan SGLT-2i dan mencegah pasien berkembang menjadi ESKD, memberikan dukungan bukti yang lebih kuat.

Menariknya, EMPA-KIDNEY adalah uji klinis pertama yang menunjukkan bahwa SGLT-2i dapat mengurangi tingkat rawat inap CKD karena semua penyebab. Selama 2-tahun tindak lanjut dari uji coba EMPA-GIDNEY, empagliflozin dapat mengurangi tingkat rawat inap semua penyebab pasien PGK sebesar 14 persen . Biaya pengobatan pasien CKD (terutama yang lanjut ke ESKD) selama rawat inap akan membawa beban ekonomi yang berat bagi negara dan keluarga pasien.

Empagliflozin dapat membantu mengurangi beban keuangan pasien sekaligus melindungi ginjal pasien dan meningkatkan kualitas hidup juga memberikan kontribusi besar untuk meringankan beban asuransi kesehatan nasional.

Epilog

Seperti yang kita ketahui bersama, CKD tidak dapat disembuhkan sepenuhnya saat ini, dan perkembangannya hanya dapat ditunda melalui berbagai tindakan intervensi. SGLT-2i yang diwakili oleh Empagliflozin, sebagai senjata baru untuk menunda perkembangan CKD, telah membawa harapan baru bagi banyak pasien CKD di China. Pada saat yang sama, kami menantikan masa depan, ketika lebih banyak pilihan pengobatan baru untuk pasien CKD akan muncul, yang akan benar-benar bermanfaat bagi pasien!

Profesor Zuo Li

Kepala Dokter/Profesor, Pembimbing Doktoral

Direktur Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Rakyat Universitas Peking; Wakil Pemimpin Redaksi Jurnal "Pemurnian Darah China"; Anggota Dewan Redaksi Majalah "Pemurnian Darah"; Ketua Aliansi Inovasi Pemurnian Darah Ginjal Zhongguancun; Ketua Cabang Manajemen Pusat Pemurnian Darah Asosiasi Rumah Sakit Tiongkok; Ketua Panitia Teknis Alat Pemurnian; Ketua Cabang Pemurnian Darah dari Asosiasi Rumah Sakit Riset Tiongkok.

Memimpin beberapa proyek penelitian klinis dan dasar dari Komisi Alam, Kesehatan dan Kesehatan Nasional, Alam Beijing, Komisi Sains dan Teknologi Beijing, dll., memimpin atau berpartisipasi dalam beberapa penelitian kerja sama internasional; menerbitkan lebih dari 70 makalah SCI sebagai penulis pertama atau yang bertanggung jawab dalam 10 tahun terakhir; pemimpin redaksi dalam 5 tahun terakhir Atau kompilasi lima monograf.

Bagaimana herbal Cistanche mengobati penyakit ginjal kronis

Cistanche herbal secara tradisional digunakan dalam pengobatan Tiongkok untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasuk penyakit ginjal kronis. Dipercaya bahwa cistanche dapat membantu meningkatkan fungsi ginjal, mengurangi peradangan, dan melindungi dari kerusakan sel akibat penyakit ginjal kronis.

Cistanche mengandung senyawa aktif, seperti echinacoside, acteoside, dan verbascoside, yang terbukti memiliki sifat antiinflamasi dan antioksidan yang dapat melindungi ginjal dari kerusakan. Selain itu, cistanche dapat meningkatkan keseimbangan elektrolit dan mineral dalam tubuh, yang bermanfaat bagi penderita penyakit ginjal kronis.

Studi juga menunjukkan bahwa cistanche dapat membantu mengatur tekanan darah dan kadar gula darah, yang merupakan faktor penting dalam mengelola penyakit ginjal kronis.

Referensi

1. Kolaborasi Penyakit Ginjal Kronis GBD. Lanset. 29 Februari 2020;395(10225):709-733.

2. Perkovic V, dkk. N Engl J Med. 2019 13 Juni;380(24):2295-2306.

3. Heerspink HJL, dkk. Transplantasi Nephrol Dial. 1 Feb 2020;35(2):274-282.

4. Herrington WG, dkk. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.

5. Dr. Natalie Staplin MRC-PHRU, NDPH, Universitas Oxford Nomor abstrak: WCN23-0342

6. Jun M, dkk. J Am Soc Nephrol. 2015 Sep;26(9):2289-302.

7. Orlandoi PF, dkk. J Am Soc Nephrol. Des 2020;31(12):2912-2923.

8. Coresh J, dkk. JAMA. 25 Juni 2014; 311(24): 2518–2531.

9. Inker LA, dkk. J Am Soc Nephrol. Sep 2019;30(9):1735-1745.

10.Sun Shilan. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Perkembangan Penyakit Ginjal Kronis dan Penanggulangan Klinis [J]. Jurnal Penyakit Dalam Darurat dan Perawatan Kritis, 2020,26(04):265-268.