Kelainan Imun Bawaan dan Adaptif yang Mendasari Penyakit Autoimun: Hubungan Genetik（1）

Kecuali sejumlah kecil kasus yang disebabkan oleh mutasi gen tunggal, sebagian besar penyakit autoimun disebabkan oleh interaksi kompleks antara faktor lingkungan dan genetik. Singkatnya, etiologi kelainan autoimun yang umum tidak diketahui meskipun terdapat kemajuan dalam menjelaskan sel efektor dan molekul tertentu yang bertanggung jawab atas patologi yang terkait dengan inflamasi dan kerusakan jaringan. Dalam beberapa tahun terakhir, pendekatan genetika populasi telah sangat memperkaya pengetahuan kita mengenai kerentanan genetik terhadap autoimunitas, memberikan kita peluang untuk secara komprehensif memeriksa kembali gen terkait autoimunitas dan kemungkinan jalurnya. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk membahas etiologi dan patogenesis kelainan autoimun yang umum dari sudut pandang genetika manusia. Tinjauan dasar genetik autoimunitas diikuti oleh 3 bab yang merinci gen kerentanan yang terlibat dalam imunitas bawaan, imunitas adaptif, dan proses kematian sel inflamasi. Dengan upaya seperti ini, kami berharap dapat memperluas cakupan pemikiran dan memberikan perhatian pada molekul dan jalur yang kurang dihargai sebagai kontributor penting autoimunitas di luar 'tersangka biasa'.dari subset terbatas dari target terapi yang divalidasi.

tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh

penyakit autoimun, etiologi, patogenesis, imunitas bawaan, imunitas adaptif

Perkenalan

Autoimunitas mengacu pada beragam kondisi kolektif di mana rusaknya toleransi diri menyebabkan manifestasi perubahan patologis dan gejala klinis akibat respons imun terhadap target diri sendiri. Salah satu tantangan besar dalam menangani kondisi autoimun adalah misi yang hampir mustahil untuk membalikkan kerusakan toleransi. Ketika pasien datang ke klinik rematologi, mereka sering mengeluhkan sendi bengkak atau rasa kaku di pagi hari, sedangkan hanya sedikit yang menyatakan munculnya antibodi anti-nuklir atau faktor reumatoid tingkat tinggi sebagai alasan utama mereka mengunjungi dokter. Akibatnya, para ahli reumatologi menghadapi tantangan dalam mengobati penyakit yang etiologinya berasal dari peristiwa yang tidak dapat dijelaskan dan dapat ditelusuri kembali ke masa lalu, terkadang beberapa dekade yang lalu. Strategi terapi penyakit autoimun yang ada saat ini dapat dianalogikan dengan solusi yang dilakukan oleh petugas pemadam kebakaran, yaitu mengedepankan upaya terbaik untuk memadamkan api terlepas dari penyebab awal mula terjadinya bahan mudah terbakar tersebut.

Informasi yang dapat menjelaskan etiologi autoimunitas sebagian diberikan oleh fakta bahwa individu tertentu lebih rentan terhadap penyakit tertentu dibandingkan populasi umum lainnya. Analisis kecenderungan genetik menggunakan pendekatan genetika populasi seperti studi asosiasi genomewide (GWAS) telah menghasilkan banyak informasi mengenai etiologi dan patogenesis autoimunitas. Meskipun banyak lokus kerentanan terletak di segmen non-coding genom dengan implikasi fungsional yang tidak jelas, sebagian besar lokus yang dijelaskan termasuk dalam daerah pengkode protein yang mengkode produk yang terlibat dalam berbagai macam proses biologis. Meskipun sebagian gen kerentanan autoimun memiliki ikatan yang jelas dengan fenotip imun mengingat peran yang sudah mapan dalam respons imun bawaan dan/atau adaptif, hubungan gen lain seperti gen yang fungsinya sebagian besar terlibat dalam proses perkembangan dan aktivitas metabolisme terhadap autoimunitas lebih samar. Dalam tinjauan ekstensif ini, kami membahas apa yang telah kami pelajari dari penelitian terbaru yang bertujuan untuk menjelaskan komponen genetik yang mendasari autoimunitas dan bagaimana pengetahuan tersebut dapat mendidik kita menuju pemahaman yang lebih baik tentang kelainan imunitas terkait autoimunitas. Dikombinasikan dengan pengetahuan yang semakin mendalam tentang faktor-faktor lingkungan yang berkontribusi, tujuan utamanya adalah untuk memberikan wawasan tentang pengembangan pendekatan terapi baru terhadap autoimunitas dan untuk meringankan gejala atau bahkan mencapai status bebas penyakit bagi pasien autoimun.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Dasar genetik penyakit autoimun

Epidemiologi genetik penyakit autoimun

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%) (Brown et al., 2016) hingga penyakit radang usus yang relatif rendah (IBD, 12%) dan MS (15%) (Kuusisto et al., 2008), sedangkan RA dan SLE memiliki heritabilitas genetik rata-rata sedang sebesar sekitar 60% (Guerra dkk., 2012). Penjelasan perbedaan tersebut terutama disebabkan oleh faktor heritabilitas dan hasil interaksi faktor epigenetik dan faktor lingkungan (Baranzini dan Oksenberg, 2017). Selain itu, bias herediter antara kasus keluarga dan populasi umum untuk penyakit rumit yang umum harus diperhitungkan (Momozawa dkk., 2018). Semakin banyak bukti menunjukkan kecenderungan agregasi penyakit autoimun dalam keluarga (Cárdenas-Roldán et al., 2013). Banyak penelitian keluarga menunjukkan bahwa kerabat tingkat pertama (FDR) dari individu yang didiagnosis penyakit autoimun (misalnya, RA, MS, AS) memiliki peningkatan risiko keluarga untuk tertular penyakit autoimun tertentu dibandingkan dengan kelompok kontrol (Cooper et al., 2009), yang bahkan lebih tinggi pada kembar monozigot (Bogdanos et al., 2012). Selain itu, peneliti juga mengamati bahwa tidak hanya FDR tetapi juga pasangan dari individu dengan penyakit autoimun berada pada peningkatan risiko (Emilsson et al., 2015).

Faktor genetik penyakit autoimun

Revolusi GWAS telah mempercepat identifikasi varian penyakit autoimun

Mendeteksi varian penyebab penyakit dan lokus kerentanan yang tepat dapat membantu kita lebih memahami pemetaan antara genotipe dan fenotipe sifat kompleks dalam mekanisme penyakit (Hirschhorn et al., 2002). Namun, metode analisis keterkaitan tradisional tidak cukup untuk memetakan lokus genom secara akurat karena variabilitas yang besar dan disekuilibrium keterkaitan yang luas (LD) dari sebagian besar penyakit autoimun (Fernando et al., 2008). Revolusi GWAS di awal tahun 2000an, yang merupakan alat yang ampuh untuk mengidentifikasi wilayah genom yang terkait dengan variasi dan penyakit manusia secara tidak memihak, membuka jalan baru bagi penelitian global mengenai pola pewarisan penyakit autoimun (Visscher et al., 2012). Studi asosiasi gabungan Genom yang dikoordinasikan oleh Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) pada tahun 2007 merupakan langkah maju pertama yang nyata dalam menemukan korelasi genetik baru terhadap kerentanan penyakit autoimun melalui GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007). Khususnya, penelitian WTC ini mengungkapkan beberapa gen baru yang sangat terkait dengan RA, T1D, dan penyakit celiac (sejenis IBD). Untuk pertama kalinya, para peneliti menemukan gen bernama PTPN2 yang menghubungkan ketiga penyakit autoimun tersebut. Pada tahun yang sama, WTC menerbitkan studi genetik skala besar lainnya pada AS dan MS, melaporkan dua lokus AS baru: ARTS1 dan IL23R, dan menyoroti bahwa IL23R mungkin memiliki faktor kerentanan yang sama terhadap penyakit 'seronegatif' utama seperti AS dan penyakit Crohn. (CD) dan psoriasis (Wellcome Trust Case Control Consortium dan The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC), 2007).

Meningkatnya kolaborasi internasional antar kelompok etnis yang berbeda memperluas ukuran sampel penelitian GWAS, sehingga menghasilkan temuan penyakit autoimun yang lebih menarik. Sebagai contoh, konsorsium International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium (IGAS) melakukan studi genotipe SNP yang padat pada 10.619 kasus dan 15.145 kontrol keturunan Eropa, Asia Timur, dan Amerika Latin pada tahun 2013, yang meningkatkan jumlah lokus terkait AS menjadi 31 (termasuk 13 lokus baru) dan 12 haplotipe terkait AS tambahan di 11 lokus, mengungkapkan peran penting pemrosesan peptida yang menyimpang sebelum presentasi kelas I kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) dan perubahan jalur sitokin proinflamasi IL-23 pada patogenesis AS (International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium et al., 2013). Selain itu, meta-analisis GWAS menjadi semakin menonjol, yang dapat meningkatkan kemampuan untuk mengidentifikasi sinyal asosiasi dengan menggabungkan sampel dari beberapa kelompok untuk mendeteksi lebih banyak variasi dan mencakup lebih banyak area genom daripada satu kumpulan data (Zeggini dan Ioannidis, 2009). Pada tahun 2014, meta-analisis trans-etnis tiga tahap (Okada et al., 2014) yang dilakukan terhadap 100.000 subjek keturunan Eropa dan Asia (29.880 kasus RA dan 73.758 kontrol) menemukan 42 lokus risiko RA baru. dan mengidentifikasi 98 kandidat gen biologis di total 101 lokus risiko. Secara khusus, mereka merancang saluran in silico yang dikembangkan dengan metodologi bioinformatika yang sudah mapan dan berdasarkan anotasi fungsional untuk mengidentifikasi 98 kandidat gen biologis di 101 lokus risiko ini, dan pertama kali melakukan anotasi fungsional pada SNP risiko RA yang bertujuan untuk memberikan bukti empiris untuk penemuan obat. . Selain itu, penggunaan metodologi meta GWAS lintas penyakit dapat meningkatkan kemampuan untuk mengidentifikasi lokus kerentanan umum di beberapa penyakit autoimun, bahkan jika sinyal hubungannya berbeda antar penyakit. Pada awal tahun 2011, Zhernakova dkk. (Zhernakova et al., 2011) menemukan empat belas lokus umum non-HLA yang terkait dengan mekanisme presentasi antigen dan aktivasi sel T dalam meta-analisis dari dua GWAS yang diterbitkan tentang penyakit celiac dan RA dari kelompok keturunan Eropa. Demikian pula, analisis meta GWAS lintas penyakit untuk lima data psoriasis dan penyakit Crohn yang dipublikasikan yang dilakukan oleh Ellinghaus dkk. (Ellinghaus et al., 2012) mengidentifikasi 20 lokus asosiasi penyakit bersama dan menguji asosiasi lintas penyakit dalam kohort tambahan pada tahun 2012. Kemudian pada awal tahun 2019, meta-analisis genom lintas penyakit pertama dilakukan pada penyakit rematik seropositif sistemik (termasuk penyakit rematik sistemik). sklerosis, SLE, RA, dan miopati inflamasi idiopatik) (Acosta-Herrera et al., 2019) diterbitkan, yang mengungkapkan lima lokus independen baru yang signifikan dalam seluruh genom dari kohort 11.678 pasien dan 19.704 kontrol yang tidak terpengaruh dari keturunan Eropa kelompok.

manfaat cistanche-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Era pasca-GWAS: genomik fungsional penyakit autoimun

Namun, meskipun GWAS telah berhasil menemukan ribuan lokus yang secara statistik terkait dengan risiko penyakit dan sifat, terdapat beberapa tantangan dan keterbatasan yang muncul. Memasukkan relevansi biologis terhadap penyakit dan kegunaan klinis untuk prognosis atau pengobatan masih tertinggal jauh, tidak dapat menjelaskan sebagian besar faktor keturunan genetik untuk suatu penyakit, serta kendala penelitian pada tingkat sel (Visscher et al., 2017). Tentu saja, era pasca-GWAS telah tiba, yang terutama memperdebatkan penyebab dan identifikasi gen risiko (Pierce et al., 2020), serta mendorong transisi dari asosiasi ke fungsi (Gallagher dan Chen-Plotkin, 2018).

Selama periode ini, banyak penelitian luar biasa dengan apa yang disebut metode pasca-GWAS yang baru muncul diterbitkan. Salah satu teknik yang paling efektif adalah "pemetaan halus", untuk mengidentifikasi elemen genetik yang relevan dengan sifat dalam lokus genom yang telah dibatasi, yang telah terbukti berguna dalam menerjemahkan temuan GWAS menjadi kemungkinan terapi (Schaid et al., 2018). Metode baru yang dikenal sebagai CC-GWAS (studi asosiasi genom kasus-kasus) (Peyrot dan Price, 2021) baru-baru ini mendapatkan perhatian. Peyrot WJ dkk. menggunakan statistik ringkasan dari masing-masing GWAS kontrol kasus untuk menguji variasi frekuensi alel antara kasus dua kelainan, yang melampaui pendekatan konvensional yang memerlukan informasi tingkat individu. Mereka telah secara efektif mengidentifikasi lokus dengan frekuensi alel yang bervariasi di antara pasien dari delapan penyakit kejiwaan melalui CC-GWAS dan memvalidasi metode CCGWAS menggunakan tiga kumpulan data GWAS penyakit autoimun yang tersedia untuk umum, yang meliputi CD, kolitis ulserativa (UC), dan RA. Tunjukkan kemampuan untuk menggunakan strategi ini untuk meningkatkan diagnosis klinis dan pengobatan penyakit autoimun lainnya. Selain itu, studi kohort populasi juga memainkan peran penting dalam membuktikan hubungan sebab akibat dan mendorong pengembangan pengobatan (Wijmenga dan Zhernakova, 2018). Baru-baru ini, meta-analisis skala besar pada populasi Asia Timur dan Eropa mengenai RA melalui berbagai pendekatan pasca-GWAS yang dilakukan oleh Eunji Ha dkk. (Ha et al., 2021) integrasi akumulasi pengetahuan tentang varian RA dengan munculnya data omics throughput tinggi yang mengarah pada identifikasi 11 lokus kerentanan RA baru. Sejauh ini, studi genetik berskala luas telah mencapai keberhasilan luar biasa dalam mengidentifikasi varian genetik penyakit autoimun. Pertanyaan tentang bagaimana memanfaatkan data ini secara efektif masih menjadi tantangan.

Mekanisme genetik bersama antara penyakit autoimun

Studi epidemiologi sebelumnya telah menunjukkan bahwa penyakit autoimun pada manusia adalah kelainan kompleks yang diakibatkan oleh interaksi antara kerentanan gen dan faktor lingkungan (Wang et al., 2015). Meskipun penyakit autoimun merupakan kondisi yang heterogen dalam gambaran klinis dan terapeutik dengan keterlibatan berbagai sistem organ (Ramos et al., 2015), terdapat konsensus bahwa penyakit autoimun memiliki latar belakang genetik yang rumit dan serupa. Sementara itu, penelitian genetik juga mendukung adanya jalur patogenesis yang berbeda untuk berbagai penyakit autoimun (Richard-Miceli dan Criswell, 2012). Satu dekade yang lalu, para peneliti telah menemukan hampir setengah dari 107 SNP risiko penyakit imun di tujuh penyakit inflamasi dan autoimun yang dimediasi imun (termasuk CD, MS, psoriasis, RA, SLE, dan T1D) dimiliki bersama, seperti halnya dengan alel di lokus histokompatibilitas utama (Cotsapas et al., 2011).

Akhir-akhir ini, Caliskan M. dkk. (Caliskan et al., 2021) mengembangkan katalog 85 studi pemetaan halus pada lokus GWAS autoimun dengan menggabungkan penambangan teks dan tinjauan sistematis. Mereka mengumpulkan 230 lokus GWAS yang terdiri dari 455 kombinasi sinyal asosiasi lokus per penyakit dengan 15 penyakit autoimun. Untuk menyempurnakan gen yang dimiliki oleh penyakit autoimun utama dalam penelitian ini, kami memilih lima kelainan autoimun utama (CD, RA, T1D, IBD, MS) untuk menampilkan gen yang tumpang tindih dalam penyakit ini dengan informasi lokus asosiasi penyakit (Gambar 1A) . 74 lokus GWAS yang mencakup lebih dari dua penyakit autoimun primer dari katalog ini kemudian divisualisasikan menggunakan diagram akord berdasarkan skor kepercayaan gen penyebab lokus GWAS ini dan gangguan autoimun terkait (Gambar 1B). Khususnya, kita dapat melihat bahwa IL2 dan TAGAP sama-sama ditemukan pada empat penyakit autoimun (IL2 pada CD, IBD, RA, dan T1D, dan TAGAP pada IBD, MS, RA, dan T1D), yang konsisten dengan tikus sebelumnya. studi dan hasil eksperimen klinis (Chen et al., 2020; Clough et al., 2020; Pérol et al., 2016). Wawasan yang diperoleh dari analisis ini menggarisbawahi fungsi penting sel T regulator dalam homeostasis imunologi dan akan berkontribusi pada pengembangan pengobatan sel T regulator untuk penyakit autoimun ini.

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Banyak variasi umum yang ditemukan pada penyakit autoimun dan kelainan manusia lainnya, yang disebut "pleiotropi" (Inshaw et al., 2018). Disfungsi sistem kekebalan telah diketahui secara luas terkait dengan peningkatan risiko penyakit Parkinson (PD) (Tan et al., 2020). Misalnya, dalam studi epidemiologi komprehensif terhadap 310,000 orang di Swedia dengan 33 penyakit autoimun berbeda, prevalensi peningkatan risiko penyakit Parkinson mencapai 33% (Li et al., 2012). Sebaliknya, temuan dari GWAS besar yang melibatkan 47.580 kasus RA dan 482.703 kasus PD menunjukkan bahwa Artritis Reumatoid menurunkan risiko penyakit Parkinson (Li et al., 2021a). Hubungan antara penyakit autoimun dan penyakit Parkinson tampaknya tidak dapat disimpulkan, hal ini mungkin disebabkan oleh keterbatasan ukuran sampel. Namun demikian, studi tentang pleiotropi antara penyakit autoimun dan penyakit penyerta lainnya dapat membantu dalam penemuan lokus baru yang sebelumnya tidak terkait dengan penyakit tersebut. Witoelar dkk. melaporkan bahwa 17 lokus baru diidentifikasi sebagai tumpang tindih antara PD dan penyakit autoimun termasuk 4 lokus PD yang diketahui (GAK, HLA-DRB5, LRRK2, dan MAPT) yang disajikan dalam RA, UC, dan CD, dan menyoroti keterlibatan leukosit manusia. antigen (HLA) (Witoelar et al., 2017).

Pengaruh interaksi gen-lingkungan terhadap penyakit autoimun

Terdapat konsensus bahwa faktor lingkungan dan bias pemastian mungkin berperan dalam risiko penyakit selain faktor genetik. Dengan berkembangnya kemajuan peradaban industri dan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi, termasuk industri baru, bahan kimia baru, dan farmasi. Prevalensi penyakit autoimun yang disebabkan oleh faktor lingkungan mengalami peningkatan. Meningkatkan pemahaman tentang “pemicu lingkungan” terhadap penyakit autoimun dapat membantu orang menghindari bahaya dan menentukan alternatif pengobatan (Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014). Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa merokok (Ishikawa dan Terao, 2020), daging merah (Pattison et al., 2004), dan diet tinggi natrium (Salgado et al., 2015) mempunyai konsekuensi negatif pada kesehatan jantung. perkembangan penyakit, sedangkan pola makan vegetarian (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), asam lemak tak jenuh ganda (Fetterman Jr. dan Zdanowicz, 2009), vitamin D (Jeffery et al., 2016), dan probiotik (Bungau et al., 2021) berkontribusi pada peningkatan penilaian kesehatan. Akibatnya, pola makan dan suplemen didorong sebagai terapi tambahan di masa depan dalam pengobatan penyakit autoimun, seperti Diet Mediterania (MD), yang terutama terdiri dari sayuran, buah, ikan, minyak zaitun, dan produk susu (Pocovi-Gerardino et al. ., 2021).

Gambar 1 Hubungan gen yang tumpang tindih (lokus GWAS) antara penyakit autoimun utama. A, Grafik UpSet yang dihasilkan oleh UpSetR (Conway et al., 2017) menunjukkan jumlah lokus GWAS yang tumpang tindih untuk masing-masing dari lima penyakit autoimun umum (CD, penyakit Crohn; RA, rheumatoid arthritis; T1D, dan diabetes tipe 1; IBD, penyakit radang usus; MS, multiple sclerosis), yang didasarkan pada katalog komprehensif penelitian pemetaan halus GWAS penyakit autoimun. B, Diagram akord yang dibuat dengan "lingkaran" paket R (Gu et al., 2014), menyajikan hubungan antara 74 lokus GWAS (kiri) yang tumpang tindih pada lebih dari dua penyakit autoimun utama dan penyakit yang terkait dengannya ( Kanan).

Modulasi metabolit yang berasal dari mikrobiota usus adalah salah satu mekanisme tidak langsung terpenting tentang bagaimana kebiasaan makan dan nutrisi memengaruhi perkembangan penyakit (Han et al., 2021). Perubahan komposisi mikrobiota telah dikaitkan dengan penurunan fungsi penghalang usus dan disregulasi sistem kekebalan mukosa (Khan dan Wang, 2019), salah satu hipotesis yang terkenal adalah "poros sendi usus" (Zaiss et al., 2021). Namun, masih belum pasti apakah disbiosis usus merupakan penyebab atau akibat penyakit autoimun. Hasil dari kohort populasi umum semua bayi di proyek Swedia Tenggara menunjukkan bahwa risiko genetik autoimunitas T1D berkaitan dengan perubahan unik pada mikrobiota usus (Russell et al., 2019). Bukti dari penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa alel HLA mempengaruhi proses interaksi mikrobiota usus dengan kekebalan tubuh (Xu dan Yin, 2019). Selain itu, penelitian baru yang menggunakan metagenomik senapan pada pasien AS menunjukkan adanya pengayaan epitop bakteri yang berpotensi reaktif silang, dan terapi TNFi berdampak pada komposisi mikrobioma (Yin et al., 2020).

Studi genetik tingkat lanjut dan perspektif penyakit autoimun

GWAS berhasil diterapkan pada identifikasi sejumlah besar varian genetik (terutama SNP) penyakit dan hubungannya dengan banyak sifat kompleks. Namun, kemampuan prediksi penyakitnya terbatas. Metode pembuatan profil skor risiko poligenik (polygenic risk score/PRS), yang dapat menggabungkan dampak varian di seluruh genom, dapat digunakan dalam memperkirakan tanggung jawab genetik suatu individu terhadap suatu sifat atau penyakit dengan menghitung berdasarkan profil genotipe penyakit dan data GWAS yang relevan. . Li Z.dkk. (Li et al., 2021b) menyoroti kapasitas diagnostik PRS yang signifikan pada pasien AS dibandingkan dengan metode tes diagnostik tradisional termasuk protein C-reaktif (CRP), HLA-B27, dan MRI sakroiliaka. Untuk penerapan klinis yang nyata, diperlukan lebih banyak penelitian tentang PRS yang diterapkan pada penyakit autoimun dalam kelompok etnis tertentu. Pada tahun 2020, Choi dkk. (Choi et al., 2020) menerbitkan tutorial tentang melakukan analisis skor risiko poligenik dalam protokol alam yang dihitung berdasarkan profil genotipe dan data GWAS yang relevan, yang dapat membantu dalam interpretasi asosiasi sifat PRS.

Tantangan lain dari GWAS adalah sulitnya mengkonfirmasi gen penyebab atau area regulasi penyakit distal yang berhubungan dengan perilaku spesifik tipe sel. Pengurutan RNA sel tunggal (scRNA-Seq) adalah metode ampuh untuk mengumpulkan ekspresi gen dalam sel individual dari jaringan hidup menggunakan analisis pengurutan throughput tinggi di seluruh transkriptome. Ini telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada MS, AS, dan RA. Misalnya, penelitian terbaru oleh Simone D. et al. (Simone et al., 2021) menerapkan analisis transkriptome sel tunggal dengan menggunakan sampel darah tepi dan cairan sinovial dari pasien dengan AS dan psoriatic arthritis (PsA), dengan hasil yang menunjukkan karakterisasi rinci sel Treg dan menunjukkan LAG-3 secara langsung menghambat sekresi IL-12/23 dan TNF oleh monosit yang diturunkan dari pasien, yang dapat menjadi mekanisme potensial untuk SpA. Mayoritas pengobatan penyakit autoimun saat ini bergantung pada imunosupresi sistemik, yang membuat pasien rentan terhadap infeksi. Pengobatan yang presisi dianggap sebagai landasan terapi kanker di masa depan (Shin et al., 2017), yang melibatkan pengembangan diagnostik baru dan obat yang disesuaikan dengan kebutuhan individu pasien berdasarkan karakteristik genetik, biomarker, fenotipik, atau psikologis. Pada pertengahan-2016, Ellebrecht CT dkk. (Ellebrecht et al., 2016) menunjukkan bahwa sel T reseptor antigen chimeric (sel CAR-T) dapat dimodifikasi untuk mencari dan membunuh sel B yang reaktif sendiri, yang dapat memberikan penargetan spesifik sel B autoreaktif pada penyakit autoimun yang dimediasi antibodi. dan pada akhirnya membantu mengidentifikasi terapi potensial.

Saat ini, perpaduan antara pengobatan presisi dan kecerdasan buatan (terutama pembelajaran mesin dan algoritma pembelajaran mendalam) adalah bidang yang populer dalam penelitian medis penyakit autoimun. Tujuannya adalah untuk menangkap variasi gen, fungsi, dan lingkungan individu dengan lebih baik guna membangun dan mengoptimalkan jalur diagnostik, terapeutik, dan prognostik (Jameson dan Longo, 2015). Hal ini dapat membuka peluang baru untuk mempersonalisasi terapi khusus untuk pasien penyakit autoimun, khususnya pasien dengan penyakit autoimun langka, guna mencapai pengobatan yang efektif (Subramanian et al., 2020). Sementara itu, isu etika dan hukum seputar layanan kesehatan yang didorong oleh kecerdasan buatan semakin mendapat perhatian di masyarakat dan memicu diskusi (Amann et al., 2020).

Komponen genetik yang mendasari kelainan imun bawaan pada penyakit autoimun

Respons imun autoreaktif adalah kekuatan pendorong patogenik utama pada penyakit autoimun. Meskipun berbagai penyakit autoimun memiliki gejala yang sangat berbeda, faktor risiko genetik tertentu secara umum mendasari kelainan imunitas terkait autoimun (Cho dan Feldman, 2015). Dalam tiga bab berikutnya, berdasarkan pengetahuan yang diperoleh dari studi genetika manusia seperti GWAS, kami membahas faktor-faktor dan jalur yang masuk akal yang mungkin terlibat dalam aktivasi sistem kekebalan yang menyimpang. Bagian pertama bab ini membahas secara singkat gen risiko yang memiliki hubungan nyata dengan fungsi imun bawaan, sedangkan dua bab berikutnya berfokus pada kelainan imun terkait sel T dan faktor patogen dalam sinyal TNF. Selain itu, pada bagian kedua dan ketiga bab ini, kami memperluas pembahasan mengenai gen-gen berisiko yang kaitannya dengan autoimunitas mungkin tidak terlihat jelas pada pandangan pertama, seperti yang ditunjukkan oleh gen-gen dan jalur-jalur yang paling dikenal karena perannya dalam proses perkembangan dan metabolisme. .

Gen kerentanan penyakit autoimun dengan karakteristik fungsi yang baik dalam imunitas bawaan Gen risiko dalam proses presentasi antigen

Dalam homeostasis, DC adalah penginduksi utama toleransi perifer terhadap imunitas humoral, di mana DC tolerogenik menginduksi penipisan atau energi dalam sel T auto-reaktif dan juga mempolarisasi sel T menjadi sel T regulator (Iberg et al., 2017). Sementara itu, pada aktivasi autoimunitas, toleransi perifer yang dilewati dapat disebabkan oleh varian risiko genetik pada jalur presentasi antigen dan/atau hiperaktivasi sel T (Theofilopoulos et al., 2017). Dengan penyelidikan yang ekstensif, varian risiko HLA pada penyakit autoimun terkait dengan antigen abnormal yang ditimbulkan oleh DC, dan faktor risiko non-HLA juga dapat terlibat. Polimorfisme terkait penyakit autoimun di lokus ERAP1 dan ERAP2 telah dikaitkan dengan presentasi antigen yang tidak tepat, akibat gangguan pemangkasan peptida antigen oleh enzim yang dikodekan ERAP1/2 untuk presentasi MHC-I. Selain itu, hiperproliferasi sel T dan polarisasi inflamasi dapat dipengaruhi secara genetik oleh alel risiko penyebab penyakit autoimun, seperti PTPN22 untuk pensinyalan TCR, IL12A dan STAT4 untuk polarisasi Th1 oleh IL-12, dan IL23R untuk IL{{ 19}} memediasi polarisasi Th17.

Interaksi patogen antara DC plasmacytoid (pDCs) dan neutrofil

Salah satu karakteristik dari sebagian penyakit autoimun yang diwakili oleh SLE adalah peningkatan pDC dalam sirkulasi dan jaringan yang terkena penyakit, seperti ginjal (Coutant dan Miossec, 2016). pDC adalah sel penghasil interferon tipe I (IFN) profesional, yang berperan penting dalam respons imun bawaan antivirus. Pada kondisi terkait SLE, akumulasi pDC dalam sirkulasi dan jaringan lesi lokal meningkatkan peradangan dan produksi autoantibodi, yang sebagian besar bergantung pada IFN tipe I (Soni dan Reizis, 2019). Pada patogenesis SLE, alur maju yang merusak dimediasi oleh neutrofil, pDC, dan sel B. Dalam lingkungan inflamasi, seperti jaringan ginjal pasien SLE, neutrofil direkrut dan diaktivasi oleh sitokin inflamasi, seperti IL-8 dan IL-17 (Fresneda Alarcon et al., 2021). Setelah aktivasi, neutrofil dapat mengalami kematian sel bunuh diri, NETosis, yang melepaskan konten DNA dari perangkap ekstraseluler neutrofil (NET). Struktur NET mengandung DNA inti dan DNA mitokondria teroksidasi, keduanya merupakan agonis TLR9 yang kuat dan auto-antigen untuk produksi IFN tipe I di pDC dan produksi autoantibodi di sel B (Soni dan Reizis, 2019). Dalam interferonopati yang dimediasi pDC, beberapa komponen pensinyalan secara genetik telah disimpan sebelumnya pada kondisi rawan penyakit (Mohan dan Putterman, 2015). Pertama, polimorfisme gen yang terkait dengan komponen jalur pensinyalan TLR telah diidentifikasi pada penyakit autoimun, seperti IRAK1 dan IRF5. Untuk predisposisi pensinyalan TLR dalam patogenesis SLE, menghasilkan produksi IFN tipe I di pDC telah dianggap sebagai pemain utama, dan crosstalk antara pensinyalan TLR7/9 dan aktivasi sel B juga telah tersirat dalam promosi sel plasma yang memproduksi autoantibodi (Suthers dan Sarantopoulos, 2017). Beberapa lokus gen untuk pengatur sinyal juga diidentifikasi sebagai alel risiko, seperti TNFAIP3 dan TNIP3 untuk sinyal NF-κB yang berkontribusi terhadap fenotip inflamasi pada sel myeloid. Kedua, pensinyalan IFN tipe I yang abnormal juga dapat dicetak secara genetik pada pasien penyakit autoimun, di mana gen yang mengkode reseptor IFN tipe I dan kaskade kinase pensinyalan hilir, IFNAR1 dan TYK2, telah diidentifikasi dengan polimorfisme terkait penyakit autoimun. Berbeda dengan SLE, fungsi pDC pada penyakit autoimun lainnya kurang terkarakterisasi, dan patogenesis yang dimediasi pDC lebih jarang terjadi pada berbagai penyakit. Mirip dengan SLE, pada model tikus untuk diabetes tipe I, pDC telah terbukti mendorong perkembangan penyakit dengan memproduksi IFN tipe I (Reizis, 2019). Sementara itu, fenotip pDC tolerogenik pada sinovium dan perifer pasien RA telah dijelaskan (Cooles et al., 2018; Kavousanaki et al., 2010; Takakubo et al., 2008), dan peran protektif tersebut didukung oleh memburuknya kondisi penyakit dengan penipisan pDC pada model tikus arthritis (Jongbloed et al., 2009).

Peradangan yang diperantarai monosit dan makrofag

Peran sentral makrofag dan monosit dalam peradangan jaringan terkait penyakit autoimun didukung oleh keberhasilan intervensi terapeutik yang menargetkan sitokin inflamasi yang diproduksi oleh monosit dan makrofag (Conigliaro et al., 2019). Secara umum, makrofag inflamasi dan monosit dianggap sebagai sel efektor untuk peradangan jaringan terkait penyakit (Navegantes et al., 2017). Dengan diseksi fungsional untuk alel-alel risiko yang umumnya terdapat pada berbagai penyakit autoimun, jalur patogen yang secara genetis sudah tersimpan sebelumnya dalam makrofag dan monosit telah terungkap. Dalam respons inflamasi seperti itu, sel myeloid, khususnya makrofag turunan monosit, merupakan simpul sentral yang merasakan lingkungan proinflamasi yang menghasilkan produksi mediator inflamasi dan selanjutnya menjembatani aktivasi imun adaptif lokal dengan mendukung diferensiasi CD patogen{{7} } Sel T dan sel plasma yang mensekresi autoantibodi (Tsokos, 2020; Weyand dan Goronzy, 2021).

Respon inflamasi yang diinduksi kompleks imun pada jaringan yang meradang secara universal dimanifestasikan oleh aktivasi sinyal reseptor Fc dan aktivasi jalur komplemen dalam sel myeloid, dan terapi anti-komplemen serta blokade reseptor Fc menunjukkan kemanjuran klinis yang menjanjikan pada pasien RA dan SLE (Galindo-Izquierdo dan Pablos Alvarez, 2021; Zuercher dkk., 2019). Varian genetik pada jalur komplemen dan reseptor Fc juga berhubungan dengan penyakit autoimun (Theofilopoulos et al., 2017). Secara khusus, polimorfisme di lokus ITGAM dan FCGR2B telah berkorelasi dengan gangguan regulasi negatif peradangan yang disebabkan oleh kompleks imun. ITGAM mengkodekan CD11b, juga dikenal sebagai reseptor komplemen CR3, untuk memediasi fagositosis yang bergantung pada komplemen untuk kompleks imun dan sel apoptosis, dan C3b mengaktifkan CR3 untuk menginduksi produksi sitokin anti-inflamasi di makrofag. Untuk polimorfisme di lokus FCGR2B, gangguan fungsi represi yang dimediasi Fc RIIB pada sinyal reseptor Fc dapat mengakibatkan aktivasi inflamasi sel myeloid yang berlebihan oleh kompleks imun. Dengan demikian, akumulasi kompleks imun dan sisa-sisa sel serta aktivasi hiper-inflamasi makrofag di jaringan lesi lokal secara genetik telah disimpan sebelumnya pada penyakit autoimun untuk mendorong patogenesis. Mengingat generiknya akumulasi kompleks imun yang terdapat dalam rangkaian penyakit autoimun, sinyal reseptor Fc yang teraktivasi secara abnormal, dan jalur komplemen dianggap sebagai target terapi dengan efek luas pada berbagai penyakit.

Meskipun faktor risiko genetik dan sel myeloid inflamasi dapat diamati pada berbagai penyakit autoimun, respons pasien penyakit autoimun yang berbeda terhadap terapi penargetan myeloid bisa sangat berbeda. Untuk terapi anti-GM-CSF, pasien RA menerima pengendalian penyakit yang lebih besar dari terapi, namun kondisi penyakit diperburuk oleh intervensi anti-GM-CSF pada pasien SLE (Lotfi et al., 2019). Mekanisme yang mendasari perbedaan tersebut masih belum jelas, namun hal ini menunjukkan bahwa sel myeloid yang menerima sinyal GM-CSF pada pasien SLE dapat bersifat protektif. Masalah praktis ini menunjukkan bahwa mengakui heterogenitas kondisi inflamasi membantu pengembangan terapi antiinflamasi dengan menargetkan mediator inflamasi penting dalam rangkaian penyakit tertentu. Makrofag dan monosit dapat diaktifkan secara berlebihan oleh sejumlah besar rangsangan inflamasi pada penyakit autoimun, yang selanjutnya mengakibatkan peradangan sistemik yang disebut sindrom aktivasi makrofag (Crayne et al., 2019). Peradangan sistemik yang dimediasi oleh makrofag dan monosit dapat menimbulkan gejala global dan bahkan mengancam jiwa. Sindrom aktivasi makrofag dapat diamati pada arthritis idiopatik juvenil sistemik (sJIA), di mana fenotip pro-inflamasi terdapat di perifer, karena monosit darah pasien menghasilkan serangkaian sitokin inflamasi, seperti TNF, IL-6, AKU-1 . Dalam aktivasi makrofag hiperinflamasi seperti itu, jalur inflamasi yang tidak teratur pada imunitas bawaan dapat disebabkan oleh varian genetik, seperti IRF5 untuk pensinyalan IFN tipe I, NLRC4 untuk IL-1 -yang menghasilkan jalur inflamasi, dan TNFAIP3 untuk pensinyalan NF-κB ( Schulert dan Cron, 2020).

Pensinyalan takik secara genetik dikaitkan dengan penyakit autoimun

Seperti disebutkan sebelumnya, faktor risiko genetik yang terkait dengan toleransi diri dan jalur inflamasi berkontribusi terhadap penyakit autoimun. Sementara itu, varian genetik yang tidak dapat secara langsung diselaraskan dengan kelainan respon imun secara fungsional dianotasi dengan akumulasi pengetahuan (Gambar 2), di mana kita akan membahas proses patologis yang melibatkan pensinyalan Notch dan metabolisme yang berpusat pada mitokondria, dua jalur dengan relevansi genetik. terhadap penyakit autoimun. Pensinyalan Notch adalah salah satu jalur penting untuk perkembangan jaringan dan organ embrio, setelah itu pensinyalan Notch juga mempertahankan homeostasis lokal di berbagai jaringan. Pada mamalia, empat reseptor sinyal Notch (Notch1–4) dan lima ligan Notch telah diidentifikasi. Setelah aktivasi oleh ligan Notch, reseptor secara proteolitik melepaskan domain intraseluler Notch (NICD) dan mengatur ekspresi gen melalui interaksi dengan RBPJ yang merupakan pengatur transkripsi nuklir pusat dalam jalur pensinyalan Notch kanonik. Pensinyalan Notch secara luas terkait dengan sistem kekebalan tubuh, di mana pensinyalan Notch berpartisipasi dalam pengembangan sel imun pada garis keturunan limfoid dan myeloid dan juga mengatur fungsi sel imun yang berdiferensiasi akhir untuk menyempurnakan respons imun dalam homeostasis dan kondisi penyakit (Vanderbeck dan Maillard, 2021). Dalam penelitian terbaru, mengumpulkan bukti tentang patogenesis yang melibatkan sinyal Notch pada berbagai penyakit autoimun menunjukkan bahwa penargetan jalur terkait Notch akan menjadi intervensi terapeutik yang menjanjikan. Oleh karena itu, ringkasan pengetahuan terkini mengenai regulasi patogenesis, khususnya respon inflamasi, pada penyakit autoimun melalui jalur Notch bersifat informatif dan berwawasan luas untuk merancang terapi.

Tiga dari empat lokus gen reseptor Notch telah diidentifikasi sebagai alel risiko pada penyakit autoimun (Tabel 1). Selain itu, lokus gen RBPJ telah diidentifikasi sebagai alel risiko RA, dan lokus DLL1 dan DLL4 telah diidentifikasi sebagai alel risiko pada SLE, multiple sclerosis, dan diabetes tipe I (Tabel 1). Dengan demikian, pensinyalan Notch yang tidak teratur secara genetik tersirat pada penyakit autoimun. Di sini, kita akan membahas regulasi terkait Notch selama patogenesis RA dan SLE, dua penyakit autoimun yang terkait dengan varian risiko pada reseptor Notch, ligan, dan lokus RBPJ dengan prevalensi tinggi dan perhatian luas.

Gambar 2 Kategori fungsional komponen genetik yang mendasari penyakit autoimun

Pensinyalan Notch yang diregulasi berkontribusi terhadap patogenesis RA

Pada pasien RA, aktivasi reseptor Notch telah diidentifikasi pada sel imun dan non-imun. Dalam garis keturunan limfoid, aktivasi Notch1 telah diidentifikasi dalam sel T sinovial (Yabe et al., 2005), dan sel T perifer pasien RA aktif menunjukkan ekspresi Notch2, 3, 4 yang diregulasi dan aktivasi pensinyalan Notch (Jiao et al., 2010). Pada tikus yang diimunisasi kolagen II, sinyal Notch diaktifkan di sinovium, dan manifestasi mirip RA dikurangi dengan penghambatan sinyal Notch oleh penghambat -sekretase (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al. , 2011; Park dkk., 2015). Dalam sebagian besar penelitian ini, perubahan rasio Th1/Th17 terhadap Treg oleh jalur pensinyalan Notch disarankan untuk hasil penyakit progresif pada model tikus (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011) , dimana Notch3 dan DLL1 mendorong ekspansi Th1 dan Th17 (Jiao et al., 2011), DLL3 mendorong ekspansi Th17 (Jiao et al., 2014), dan Notch1 menekan populasi Treg (Choi et al., 2018). Namun, fungsi pensinyalan Notch yang bergantung pada konteks yang disajikan oleh penelitian berbeda mungkin merupakan hasil variasi di antara sistem eksperimen yang berbeda. Meskipun promosi ekspansi Th17 oleh DLL1 ditunjukkan oleh Jiao et al. melalui pengobatan DLL1 pada sel mononuklear limpa in vitro (Jiao et al., 2011), dalam penelitian lain, DLL1 gagal mendorong ekspansi Th17 (Jiao et al., 2014). Oleh karena itu, meskipun efek menguntungkan dari pemblokiran pensinyalan Notch konsisten pada model tikus penyakit RA, mekanisme terperinci, terutama kontribusi spesifik dari setiap reseptor dan ligan Notch masih harus diklarifikasi. Tikus knockout spesifik garis keturunan untuk reseptor dan ligan Notch harus berguna untuk secara khusus mengevaluasi fungsi pensinyalan Notch dalam patogenesis RA yang dimediasi sel T.

Aktivasi pensinyalan takik juga diamati pada sel myeloid pada pasien RA dan model tikus penyakit RA (Sekine et al., 2012; Sun et al., 2017). Seperti disebutkan dalam patogenesis RA, sel myeloid, khususnya monosit, dan sel turunan monosit, dapat berfungsi sebagai makrofag atau osteoklas untuk memicu peradangan dan erosi tulang. Sementara itu, pensinyalan Notch memang berpartisipasi dalam kedua bagian tersebut, memodulasi polarisasi makrofag dan diferensiasi osteoklas. Pensinyalan notch mendorong polarisasi inflamasi makrofag dalam berbagai kondisi (Shang et al., 2016). Namun, fungsi proinflamasi dari pensinyalan Notch pada makrofag kurang ditandai pada peradangan terkait RA. Memang benar, penghambatan global pensinyalan takik menghasilkan kebalikan dari fenotip hiperinflamasi pada makrofag pada model tikus penyakit RA (Sun et al., 2017). Seperti yang dibahas dalam fungsi Notch pada sel T RA, penting juga untuk menyelidiki kontribusi spesifik pasangan reseptor-ligan Notch dalam makrofag terhadap respon inflamasi pada patogenesis RA. Untuk osteoklastogenesis, pensinyalan Notch telah terbukti meregulasi diferensiasi osteoklas secara positif dan negatif (Shang et al., 2016), yang bisa jadi merupakan hasil dari aktivasi pensinyalan Notch ligan-reseptor yang berbeda atau variasi dalam sistem eksperimental yang berbeda. Sebenarnya, regulasi oleh pasangan reseptor-ligan Notch yang berbeda dalam osteoklastogenesis terkait RA dapat dihipotesiskan, sebagaimana penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa Notch2/DLL1 mendorong, namun Notch1/Jagged1 menekan perkembangan osteoklas di bawah sistem eksperimental terpadu (Sekine dkk., 2012 ). Pensinyalan takik juga memainkan peran penting dalam patogenesis RA yang dimediasi oleh fibroblas sinovial. Patogenesis yang disumbangkan oleh fibroblas patogen yang dimediasi Notch telah terdokumentasi dengan baik, karena sebagian besar temuan berasal dari sampel pasien, dan diperkuat oleh sistem in vitro yang terkontrol dengan baik. Pertama, aktivasi Notch pada fibroblas sinovial diidentifikasi pada sinovium pasien RA (Ando et al., 2003; Ishii et al., 2001; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2020 ;Yabe dkk., 2005). Selain itu, pensinyalan Notch yang teraktivasi diinduksi oleh lingkungan inflamasi, seperti TNF berlebihan dan hipoksia (Ando et al., 2003; Gao et al., 2015; Gao et al., 2012; Jiao et al., 2012; Nakazawa et al. ., 2001a;Nakazawa dkk., 2001b). Penghambatan aktivasi Notch oleh inhibitor -sekretase tidak hanya mengurangi proliferasi fibroblas yang disebabkan oleh peradangan tetapi juga menurunkan produksi sitokin inflamasi, seperti IL-6 (Jiao et al., 2012; Nakazawa et al., 2001a). Untuk mekanisme spesifik, pensinyalan Notch1 secara fungsional terlibat dalam fibroblas RA inflamasi (Gao et al., 2015; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b), dan pensinyalan Notch3 baru-baru ini diidentifikasi untuk memediasi ekspansi patogen penyakit ANDA1-mengekspresikan fibroblas RA (Wei et al., 2020). Mengingat keberhasilan upaya dalam model hewan percobaan, jalur pensinyalan Notch mungkin mewakili target terapi RA yang menjanjikan. Sedangkan mekanisme detailnya, terutama respon Th1/Th17 yang diatur oleh Notch signaling dalam patogenesis RA, masih perlu diselidiki lebih lanjut. Selain itu, untuk desain terapi yang lebih baik, evaluasi patogenesis RA yang dimediasi oleh reseptor atau ligan Notch yang berbeda harus dilakukan secara komprehensif, sebagaimana dibuktikan dengan hanya pengentasan penyakit yang moderat dengan memblokir Notch1 dibandingkan dengan blokade Notch3 pada tikus K/BxN yang mentransfer serum tikus RA. model (Wei dkk., 2020).

Tabel 1 Ringkasan reseptor Notch, ligan, dan alel risiko terkait RBPJ yang diidentifikasi oleh studi GWAS pada penyakit autoimun

Pensinyalan Notch yang tidak teratur dikaitkan dengan patologi SLE

Pada pasien SLE, peningkatan regulasi sinyal Notch telah diamati pada jaringan ginjal yang rusak secara lokal. Secara khusus, ekspresi Notch3 diregulasi di jaringan ginjal pasien lupus nefritis dibandingkan dengan orang sehat (Breitkopf et al., 2020). Selain itu, aktivasi pensinyalan Notch dalam jaringan ginjal dengan lupus nephritis dibuktikan dengan pembelahan Notch1 dan Notch2 dan lokalisasi nuklir Notch1 dan Notch3 dalam podosit (Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010). Selain pasien, model tikus percobaan yang menunjukkan sindrom mirip lupus juga menunjukkan perubahan sinyal Notch di jaringan ginjal (Breitkopf et al., 2020; Lemos et al., 2019; Zhang et al., 2010). Meskipun penghambatan pensinyalan Notch global mengurangi kerusakan jaringan ginjal dan produksi autoantibodi pada model tikus lupus (Teachey et al., 2008; Zhang et al., 2010), kontribusi dari pensinyalan Notch pada tipe sel tertentu terhadap patogenesis SLE adalah masih dalam tahap evaluasi. Di satu sisi, pensinyalan Notch diperlukan untuk meningkatkan respons Th1 yang memadai selama aktivasi sel T, dan diferensiasi Th17 juga telah terbukti secara substansial bergantung pada pensinyalan Notch (Tindemans et al., 2017). Di sisi lain, sel Treg dapat diatur secara negatif oleh pensinyalan Notch pada model tikus untuk penyakit autoimun (Tindemans et al., 2017). Seperti disebutkan dalam pengaturan penyakit RA, peran pro-inflamasi dari pensinyalan Notch dalam respons sel T dapat diekstrapolasi dari pengetahuan saat ini bahwa peningkatan pensinyalan Notch dalam sel T RA menyebabkan peningkatan Th1 dan Th17 tetapi menurunkan regulasi respons Treg. Pada pasien SLE, sinyal Notch pada sel T mengalami disregulasi dalam arah yang berlawanan antara jaringan lokal yang rusak dan darah tepi. Berbeda dengan peningkatan regulasi pensinyalan Notch pada jaringan ginjal yang rusak (Breitkopf et al., 2020), bukti yang menunjukkan penurunan pensinyalan Notch pada sel T perifer dikumpulkan karena, pertama, ekspresi Notch1 yang meninggal pada sel T pasien SLE dimediasi oleh modulator elemen responsif cAMP (CREM) terkait regulasi epigenetik supresif (Rauen et al., 2012); kedua, aktivasi pensinyalan Notch juga dapat diturunkan regulasinya dalam sel T pasien SLE melalui interaksi campur CD46 terlarut antara reseptor Jagged1 dan Notch (Ellinghaus dkk., 2017). Meskipun penghambatan pensinyalan Notch dengan penghambat -sekretase pada tikus yang rentan terhadap lupus secara signifikan mengurangi produksi autoantibodi terkait lupus, nefritis, dan peradangan lokal, respons sel T yang dimediasi pensinyalan Notch tampaknya memainkan peran protektif dalam perkembangan penyakit SLE. Pada pasien SLE dan tikus lpr, YB-1 guanidinylated yang berhubungan dengan penyakit berfungsi sebagai ligan untuk Notch3 yang berpotensi memediasi aktivasi Notch di jaringan ginjal dan meningkatkan produksi IL-10 dalam sel T melalui Notch3 (Breitkopf et al. , 2020). Demikian pula, pada darah tepi SLE, gangguan aktivasi Notch oleh CD46 terlarut menghambat peralihan sel IFN- + Th1 menjadi IL-10 yang memproduksi sel IFN- + Th1 (Ellinghaus et al., 2017), yang dinamai sel Tr1 dan berperan dalam toleransi imun perifer (Pot et al., 2011). Sementara itu, sel T efektor pada pasien SLE resisten terhadap regulasi supresif oleh Treg (Vargas-Rojas et al., 2008; Venigalla et al., 2008). Secara mekanis, aktivasi Notch pada sel T efektor mempotensiasi penerimaan sinyal TGF- dari Treg untuk memediasi toleransi imun (Grazioli et al., 2017). Dengan demikian, bypass penekanan oleh Treg dalam sel T SLE sangat mungkin disebabkan oleh penurunan sinyal TGF Notchcoopted. Mengingat peran penting Treg dalam toleransi imun, cacat kuantitatif dan kualitatif pada Treg juga telah diidentifikasi pada pasien SLE (Valencia et al., 2007; Vargas Rojas et al., 2008). Lalu, apakah penurunan aktivitas Notch pada sel T juga berkontribusi terhadap disfungsi respon Treg pada pasien SLE? Saat ini, penelitian dengan manipulasi spesifik pensinyalan Notch pada sel Treg tikus menunjukkan fungsi penekan pensinyalan Notch dalam pemeliharaan Treg atau fungsi dalam pengaturan terkait penyakit autoimun (Charbonnier et al., 2015; Rong et al., 2016). Namun, regulasi terkait Notch dalam pengembangan dan fungsi Treg agak rumit, seperti yang ditunjukkan oleh kesimpulan yang tidak konsisten pada ekspresi FOXP3 yang dimediasi Notch yang diambil dari penelitian dengan berbagai sistem eksperimental, dan hasil aktivasi Notch selama pengembangan dan pemeliharaan Treg bergantung pada konteksnya. , kombinasi berbeda dari pasangan reseptor-ligan Notch, berbagai jenis sel Treg, dan lingkungan jaringan spesifik, yang telah ditinjau secara komprehensif oleh Paola G. et al. (Grazioli dkk., 2017). Untuk Treg pada pasien SLE, ekspresi CD25 yang rendah merupakan cacat Treg terkait penyakit lainnya yang mungkin terkait dengan pensinyalan Notch (Horwitz, 2010). Meskipun lokus gen IL2RA (CD25) telah diidentifikasi sebagai salah satu alel risiko SLE, mutasi genetik tersebut hampir tidak dapat menjelaskan rendahnya ekspresi CD25 pada sel T SLE yang beristirahat (Costa et al., 2017). Menariknya, pensinyalan Notch dapat mempertahankan ekspresi CD25 dalam sel T (Adler dkk., 2003), sehingga memungkinkan penurunan regulasi pensinyalan Notch dapat menyebabkan kerusakan ekspresi CD25 pada sel T pasien SLE. Oleh karena itu, penurunan aktivitas Notch pada sel T pasien SLE dapat dihipotesiskan sebagai salah satu alasan terjadinya defek pada Treg, dan pembedahan lebih lanjut dari pensinyalan Notch pada sel Treg SLE akan menjadi informasi untuk menguraikan respon Treg yang diatur oleh notch selama patogenesis SLE. .

Menurut karakterisasi langsung pensinyalan Notch di jaringan ginjal pasien SLE, aktivasi pensinyalan Notch telah dibuktikan dengan peningkatan pembelahan Notch1 dan Notch2 dan peningkatan ekspresi Jagged1 di glomerulus (Murea et al., 2010), dan peningkatan nuklir Notch1 dan Notch3 pada podosit PDX+ dan peningkatan Notch3 inti pada sel progenitor podosit ginjal CD24+ pada jaringan ginjal pasien SLE (Lasagni et al., 2010). Selain itu, tingkat keparahan glomerulosklerosis berkorelasi erat dengan peningkatan Notch1 yang terpecah pada podosit (Murea et al., 2010). Podosit adalah komponen struktural utama glomerulus, dan nefritis lupus memanifestasikan hilangnya podosit. Secara patologis, pensinyalan Notch berkontribusi terhadap hilangnya podosit selama konversi patogen di jaringan ginjal dengan mengatur regenerasi podosit. Untuk mekanisme terperinci, sel progenitor podosit manusia diisolasi dan dikultur untuk berdiferensiasi menjadi podosit secara in vitro, dan penurunan regulasi pensinyalan Notch terkait dengan penghentian siklus sel G2/M selama diferensiasi (Lasagni et al., 2010). Meskipun menerapkan aktivasi sinyal Notch dengan mengekspresi Notch3-NICD secara berlebihan dalam sel progenitor podosit akan mendorong ekspresi gen penanda podosit, sel progenitor didorong melalui pos pemeriksaan siklus sel dengan mengaktifkan sinyal Notch, yang selanjutnya mengakibatkan kematian sel podosit oleh mitosis yang cacat (Lasagni et al., 2010). Selain nefritis lupus, model nefropati lain pada tikus juga menunjukkan bahwa aktivasi sinyal Notch, khususnya Notch1, dan Notch3, pada podosit mengakibatkan hilangnya podosit, kerusakan jaringan ginjal, dan gangguan fungsi ginjal (Asanuma et al., 2017). Namun, aktivasi Notch2 di podosit tampaknya berfungsi sebagai umpan balik pelindung untuk membatasi kematian sel (Asanuma et al., 2017). Mengingat peningkatan aktivasi Notch2 pada podosit pasien SLE (Murea et al., 2010), penghambatan global pensinyalan Notch oleh penghambat -sekretase mungkin menyebabkan disfungsi jalur perlindungan intrinsik tersebut. Berbeda dengan efek patogenik keseluruhan dari pensinyalan Notch yang diregulasi pada kondisi penyakit yang berhubungan dengan RA, gangguan pensinyalan Notch pada pasien SLE memediasi peraturan yang berbeda terhadap perkembangan penyakit dengan cara yang bergantung pada konteks. Oleh karena itu, menargetkan pensinyalan Notch untuk tujuan terapeutik dengan penghambatan global untuk aktivasi tidak diinginkan (Grosveld, 2009), dan intervensi dengan spesifisitas untuk pensinyalan Notch dalam terapi SLE sangat diharapkan. Sebagai catatan, ekspresi DLL4 di DC diregulasi dalam kondisi inflamasi pada manusia dan tikus, dan DLL4 di DC dapat mengaktifkan sinyal Notch di sel T untuk menginduksi respons Th1 dan Th17, yang menunjukkan potensi strategi terapi dengan menargetkan DLL4 untuk membalikkan Th1/ Respon inflamasi dominan Th17 (Meng et al., 2016). Selain itu, perluasan DC timus melalui blokade DLL4 mendorong diferensiasi Treg (Billiard et al., 2012), dan inaktivasi sinyal Notch yang dimediasi DLL4-pada model tikus penyakit autoimun menghasilkan remisi penyakit dan respons sel T inflamasi yang lebih sedikit ( Billiard dkk., 2012; Reynolds dkk., 2011). Seperti di atas, tidak hanya hubungan genetik, namun disregulasi pensinyalan Notch pada penyakit autoimun menyebabkan perkembangan penyakit pada penyakit autoimun. Mengingat reseptor, ligan, dan bahkan enzim penting dalam pensinyalan Notch merupakan target yang menjanjikan untuk obat, penyelidikan translasi lebih lanjut yang menargetkan regulasi yang bergantung pada konteks oleh Notch, terutama untuk sel T pada penyakit autoimun, memerlukan evaluasi terperinci untuk pasangan reseptor-ligan Notch spesifik yang berkontribusi pada ketidakseimbangan respons autoimun Th1/Th17. Yang terakhir, efek genetik sebenarnya pada sinyal Notch masih belum diketahui pada penyakit autoimun. Mayoritas varian genetik yang teridentifikasi selaras dengan pensinyalan Notch didistribusikan di wilayah non-coding (Tabel 1), yang menunjukkan bahwa varian genetik ini memediasi regulasi transkripsional melalui elemen pengatur DNA, namun tidak mengganggu penerjemahan. Oleh karena itu, regulasi positif atau negatif sebenarnya dari pensinyalan Notch harus dievaluasi lebih lanjut dengan metodologi tingkat lanjut, seperti pengeditan genom yang diterapkan sistem CRISPR-Cas, dan regulasi spesifik tipe sel juga harus dipertimbangkan selama evaluasi (Stewart et al. , 2020).

Gen terkait metabolisme yang berpusat pada mitokondria dalam autoimunitas

Di antara ratusan lokus risiko yang diidentifikasi pada penyakit autoimun, terdapat gen yang terkait dengan fungsi mitokondria dan metabolisme sel. Misalnya, C4orf52 di RA dan CMC1 di AS mengkodekan komponen perantara perakitan regulasi translasi mitokondria dari sitokrom c oksidase (MITRAC) (Ellinghaus et al., 2016; Okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018 ). SNP tersebut menunjukkan transpor elektron yang tidak teratur di membran dalam mitokondria, dan hiperpolarisasi mitokondria selanjutnya serta gangguan sintesis ATP dapat menyebabkan produksi ROS, peralihan program metabolisme, dan kerentanan terhadap kematian sel yang disebabkan oleh peradangan (McGarry et al., 2018). Untuk membahas peran patogenik dari kerusakan mitokondria pada penyakit autoimun, kami akan fokus pada produksi ROS yang berpusat pada mitokondria dan gangguan metabolisme selama perkembangan penyakit dan regulasi respons inflamasi terkait metabolik pada autoimunitas, seperti proses patologis terkait RA dan SLE. Pada banyak kondisi peradangan, akumulasi ROS menyebabkan stres oksidatif. Secara umum, ROS dianggap sebagai mediator pro-inflamasi, yang memperburuk peradangan melalui berbagai mekanisme paralel. Pertama, ROS dapat mendorong aktivasi jalur sinyal inflamasi, seperti aktivasi NF-κB yang diinduksi TNF (Blaser et al., 2016). Kedua, ROS dapat secara aktif memediasi oksidasi isi seluler, termasuk DNA mitokondria neutrofilik yang memberikan kontribusi besar terhadap produksi IFN tipe I pada pDC SLE (Caielli et al., 2016; Lood et al., 2016). Ketiga, disfungsi mitokondria akibat stres oksidatif berhubungan dengan profil metabolisme sel imun yang terprogram ulang dalam kondisi penyakit, yang berinteraksi erat dengan lingkungan inflamasi lokal dan memodulasi fenotip inflamasi sel imun (Huang dan Perl, 2018). Mengingat semakin banyaknya bukti peradangan yang diatur jalur metabolik pada penyakit autoimun, menargetkan profil metabolik yang diprogram ulang telah dianggap sebagai salah satu strategi terapi yang menjanjikan untuk pengobatan penyakit autoimun.

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Glikolisis, fosforilasi oksidatif, dan ROS pada sel RA dan SLE T

Meskipun metabolisme glukosa merupakan salah satu sumber energi utama selama respon imun, proses metabolisme berikut ini beragam, mengacu pada glikolisis, fosforilasi oksidatif, dan jalur pentosa fosfat. Glikolisis (atau glikolisis aerobik) dan fosforilasi oksidatif menghasilkan ATP untuk memicu respons imun, tetapi dua jalur terpolarisasi menjadi dua arah untuk mengatur fenotip inflamasi sel imun yang berbeda (O'Neill et al., 2016). Dalam kebanyakan kasus, peningkatan glikolisis dikaitkan dengan sel-sel kekebalan inflamasi, dan peningkatan fosforilasi oksidatif dikaitkan dengan fenotip anti-inflamasi atau non-inflamasi. Dalam sel T, hubungan antara status metabolisme dan fungsi sel T dalam subset berbeda atau status aktivasi berbeda telah dipelajari secara ekstensif (Saravia et al., 2020). Singkatnya, sel Th1 dan Th17 yang memiliki fitur glikolisis juga memerlukan jalur glikolitik untuk diferensiasi, dan ekspresi FOXP3 dalam sel Treg mengoordinasikan pemrograman oksidasi mitokondria tinggi dan metabolisme glikolisis rendah. Pada pasien SLE, sel T menunjukkan peningkatan metabolisme glukosa dibandingkan dengan sel T dari orang sehat (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015). Penyerapan glukosa dimediasi oleh pengangkut glukosa, dan pengangkut glukosa yang paling banyak dipelajari, GLUT1, sangat diekspresikan dalam sel T SLE (Koga et al., 2019). Menariknya, tikus yang mengekspresikan GLUT1 secara berlebihan mengembangkan fenotip mirip lupus (Jacobs et al., 2008), seperti produksi autoantibodi dan pengendapan kompleks imun di jaringan ginjal, yang menunjukkan peran patogenik dalam peningkatan metabolisme glukosa. Sementara itu, peningkatan fosforilasi oksidatif dan peningkatan laju glikolisis telah diamati pada sel T SLE (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015), namun peningkatan metabolisme glukosa tersebut gagal menghasilkan ATP dan menyebabkan kekurangan ATP. kondisi pada sel T SLE, yang merupakan bagian dari stres oksidatif yang menonjol dalam patogenesis SLE sehingga hiperpolarisasi mitokondria menyebabkan kegagalan pembentukan ATP dan mendorong produksi ROS (Perl, 2013). Selain itu, akumulasi ROS juga dapat disebabkan oleh gangguan sistem penetral ROS, antioksidan-glutathione, dan NADPH dari jalur pentosa fosfat, pada pasien SLE (Gergely et al., 2002; Perl et al., 2015). Dengan demikian, peningkatan glikolisis dapat mendorong diferensiasi Th1 atau Th17 pada pasien SLE berdasarkan temuan sebelumnya. Selain itu, stres oksidatif yang dimanifestasikan oleh akumulasi ROS juga dapat berkontribusi terhadap perubahan respons sel T, di mana peningkatan stres oksidatif dikaitkan dengan peningkatan respons Th1/Th17 dan perkembangan penyakit SLE (Scavuzzi et al., 2018). Topik promosi diferensiasi Th17 oleh ROS dalam berbagai kondisi autoimun telah dirangkum sebelumnya (Peng et al., 2021). Jadi, dengan peningkatan regulasi glikolisis dan pensinyalan redoks dalam sel T SLE, respons sel T dominan Th1/Th17 dapat diturunkan dari jalur metabolisme yang telah diubah ini. Sel T pada pasien RA juga mengalami kekurangan ATP, yang dapat disebabkan oleh cacat biogenesis mitokondria yang disebabkan oleh defisiensi nuklease MRE11A pada sel T RA (Li et al., 2016b; Li et al., 2019b). Mekanisme lain untuk kekurangan ATP adalah perubahan metabolisme glukosa dalam sel RA T. Berbeda dengan peningkatan glikolisis pada sel T SLE, sel RA T menunjukkan profil metabolisme glikolitik yang rendah (Yang et al., 2013; Yang et al., 2016). Sebenarnya, metabolisme glukosa masih digunakan oleh sel RA T, namun glikolisis dialihkan ke jalur pentosa fosfat karena kurangnya ekspresi enzim glikolitik 6-fosfofrukto-2-kinase (PFKFB3) dan peningkatan regulasi glukosa{{43} }fosfat dehidrogenase (G6PD) (Yang et al., 2013). Akibatnya, hiperproduksi NADPH dari jalur pentosa fosfat menetralkan ROS dalam sel RA T, dan kinase sensitif redoks, ataksia telangiectasia bermutasi (ATM), tetap tidak aktif selama proliferasi sel T, yang memungkinkan sel T RA berproliferasi berlebihan dengan melewatinya. pos pemeriksaan siklus sel G2/M dan selanjutnya berdiferensiasi menjadi sel Th1 dan Th17 (Yang et al., 2016). Dengan demikian, metabolisme glukosa mendorong patogenesis RA melalui respon sel T inflamasi yang dimediasi jalur pentosa fosfat.

Kelainan metabolisme pada sel imun lain pada autoimunitas

Pada kondisi penyakit yang berhubungan dengan RA dan SLE, selain sel T, tanda metabolik makrofag dan sel imun lainnya sebagian besar tidak diketahui. Di bawah lingkungan inflamasi, makrofag yang teraktivasi beradaptasi dengan mitokondria yang disfungsional dan mendorong glikolisis untuk mencapai produksi ATP yang cukup (Kelly dan O'Neill, 2015). Sementara itu, berkurangnya laju fosforilasi oksidatif akan menyebabkan akumulasi metabolit dalam siklus asam trikarboksilat (TCA), yang dapat memodulasi ekspresi gen inflamasi, seperti HIF1 yang distabilkan suksinat untuk ekspresi Il1b (Murphy dan O'Neill, 2018). Makrofag atau monosit dapat menjalani pemrograman ulang metabolik serupa pada penyakit autoimun. Misalnya, pada sinovium RA, tidak hanya laktat yang diperkaya menunjukkan tingkat glikolisis yang tinggi dalam jaringan (Fujii et al., 2015; Haas et al., 2015; Kim et al., 2014), namun juga akumulasi metabolit antara di dalam jaringan. Siklus TCA juga terlihat pada cairan sinovial RA (Kim et al., 2014). Meskipun profil metabolik spesifik makrofag yang harus ditentukan dalam sinovium RA, autokrin atau parakrin suksinat telah tersirat untuk memediasi produksi IL-1 patogen dalam makrofag sinovial RA melalui reseptor suksinat yang diekspresikan makrofag, GRP91 (Littlewood-Evans dkk., 2016). Oleh karena itu, pemrograman ulang metabolik pada jaringan inflamasi sangat mempengaruhi peran patogenik makrofag pada penyakit autoimun, yang disebabkan oleh sinyal metabolik intrinsik atau ekstrinsik (Liang et al., 2020). Karakterisasi metabolik lebih lanjut dari makrofag dan sel imun lainnya pada penyakit autoimun akan bermanfaat untuk memperdalam pemahaman kita tentang mekanisme patogen terkait metabolisme imunom.

Perspektif masa depan: memahami autoimunitas pada tingkat sel tunggal

Urutan tingkat ekspresi mRNA sel tunggal untuk setiap sel dalam kondisi inflamasi memberikan peluang unik untuk membedah fenotip inflamasi pada penyakit autoimun dengan resolusi yang belum pernah terjadi sebelumnya. Profil ekspresi sel tunggal dapat membantu dalam identifikasi subset sel spesifik penyakit pada jaringan lesi dan sirkulasi serta ekstrapolasi jaringan komunikasi antar sel yang kompleks. Salah satu contoh keberhasilan penyelidikan patogenesis penyakit autoimun dengan scRNA-seq adalah pada jaringan sinovial RA. Pada tahun 2019, Konsorsium Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis dan Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/SLE) menerbitkan investigasi multi-pusat mereka mengenai karakteristik inflamasi komponen seluler pada jaringan sinovial RA (Zhang et al., 2019a). Studi ini mengungkap fenotipe inflamasi tak terduga dari sel imun lokal dan fibroblas, di mana HLA-DRAhi menyublimkan fibroblas, namun bukan monosit, merupakan salah satu tipe sel pengekspres IL6 utama pada jaringan sinovial RA, dan sel T CD8+, namun bukan sel T CD4+, yang merupakan kontributor utama sel pengekspres IFNG di jaringan sinovial RA. Sementara itu, fibroblas sublimasi THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi yang diperluas, monosit proinflamasi IL1B+, sel B terkait autoimun ITGAX+ TBX21+, dan sel T pembantu perifer PDCD1+ dan sel T pembantu folikel diidentifikasi oleh scRNA-seq sebagai subset sel terkait RA yang dibandingkan dengan jaringan sinovial pasien osteoartritis (Zhang et al., 2019a). Temuan mendalam pada subset sel terkait RA tidak hanya memperkuat peran patogenik sel T pembantu perifer yang telah diidentifikasi sebelumnya dalam sinovium RA (Rao dkk., 2017) tetapi juga memandu penelitian berikut untuk mengejar patogenesis RA yang dimediasi oleh fibroblas sublimasi yang diinduksi oleh Notch. dan subset monosit HBEGF+ yang patogen (Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020). Dalam hal ini, pengalaman sukses analisis scRNA-seq untuk jaringan sinovial RA dapat diterapkan secara luas pada jaringan inflamasi pada penyakit autoimun, dan alat bioinformatika canggih dapat digunakan untuk mengidentifikasi jalur pensinyalan menonjol yang berpotensi terlibat dalam pembentukan dan fungsionalitas. subset sel terkait penyakit (Armingol et al., 2021). Dalam beberapa tahun terakhir, sebagian penyakit autoimun telah dianalisis dengan pendekatan profil ekspresi sel tunggal (Baglaenko et al., 2021). Studi terhadap jenis penyakit tertentu telah mencapai keberhasilan tertentu seperti identifikasi subset sel imun yang terkait dengan penyakit. Namun demikian, mengilustrasikan fenotip inflamasi generik versus spesifik penyakit pada berbagai penyakit autoimun masih merupakan tantangan mengingat sulitnya mengintegrasikan kumpulan data berbeda dari berbagai sumber (Stuart dan Satija, 2019). Arah lain yang menjanjikan untuk analisis data pengurutan sel tunggal adalah metabolisme imunom sel tunggal (Artyomov dan Van den Bossche, 2020). Dalam profil metabolisme konvensional untuk sel imun, metabolit diukur dalam populasi sel massal, yang memerlukan sel imun murni dalam jumlah besar dalam jenis tertentu. Namun, terbatasnya ukuran dan jumlah sampel jaringan memerlukan strategi eksperimental alternatif untuk mengkarakterisasi fitur metabolik sel imun dalam jaringan inflamasi dari pasien penyakit autoimun. Dengan keberhasilan kompilasi fitur metabolik dari data transkriptome dalam sel imun, metodologi analisis metabolik berbasis transkriptome saat ini dikembangkan berdasarkan analisis berbasis jalur atau metode berbasis analisis keseimbangan fluks (FBA), yang dilakukan untuk evaluasi aktivitas spesifik. jalur metabolisme atau karakterisasi global dari jaringan metabolisme yang terhubung secara interaktif (Artyomov dan Van den Bossche, 2020). Menariknya, analisis berbasis jalur dan analisis keseimbangan fluks telah berhasil diterapkan untuk investigasi berbasis scRNA-seq dalam metabolisme imunom terkait penyakit (Miragaia et al., 2019; Wagner et al., 2021). Oleh karena itu, menggabungkan profil ekspresi sel tunggal dan alat bioinformatika canggih dapat menjadi pendekatan yang ampuh untuk membedah status metabolisme sel kekebalan pada penyakit autoimun.

Faktor risiko genetik telah diidentifikasi pada berbagai penyakit autoimun, di antaranya beberapa lokus gen mengkode komponen berbagai jalur dengan fungsi tertentu dalam sistem kekebalan. Kelainan pada jalur ini berhubungan dengan rusaknya toleransi diri dan peradangan berlebihan, yang berkontribusi terhadap patogenesis, seperti alel HLA dan presentasi antigen terkait ERAP1/2-, dan IFN tipe I terkait IFNAR1- jalan. Sementara itu, beberapa varian genetik tidak dapat dikaitkan secara langsung dengan autoimunitas dan peradangan. Jalur di balik varian ini secara fungsional dikaitkan dengan penyakit autoimun dengan akumulasi pengetahuan, seperti pensinyalan Notch dan patogenesis imuno terkait jalur metabolik. Di masa depan, memberi anotasi pada varian dengan fungsi yang tidak diketahui dalam proses patologis akan memberikan pembedahan mendalam terhadap kondisi rawan penyakit dengan wawasan terapeutik.