Pengaruh Diet Mediterania Terhadap Penuaan Sehat Bagian 3

5. Penuaan, Diet Mediterania dan Microbiome

5.1. Mikrobioma

Saluran pencernaan dijajah oleh berbagai mikroorganisme, termasuk bakteri, virus, jamur, dan protozoa. Ini hidup berdampingan secara simbiotik dengan enterosit tanpa diidentifikasi oleh sistem kekebalan sebagai patogen [333]. Mikroorganisme ini membentuk mikrobiota, yang terdiri dari total 52 filum berbeda dan hingga 35,000 spesies bakteri, terutama Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, dan Proteobacteria [334].

Glikosida cistanche juga dapat meningkatkan aktivitas SOD di jaringan jantung dan hati, dan secara signifikan mengurangi kandungan lipofuscin dan MDA di setiap jaringan, secara efektif mengais berbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi dari kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal OH. Cistanche phenylethanoid glycosides memiliki kemampuan pemulungan radikal bebas yang kuat, kemampuan reduksi yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktivitas SOD dalam suspensi sperma, mengurangi kandungan MDA, dan memiliki efek perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida Cistanche dapat meningkatkan aktivitas SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan jaringan paru-paru tikus tua yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangi kandungan MDA dan kolagen di paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, memiliki efek pemulungan yang baik pada DPPH, memperpanjang waktu hipoksia pada tikus tua, meningkatkan aktivitas SOD dalam serum, dan menunda degenerasi fisiologis paru-paru pada tikus tua eksperimental Dengan degenerasi morfologi seluler, percobaan telah menunjukkan bahwa Cistanche memiliki kemampuan antioksidan yang baik dan berpotensi menjadi obat untuk mencegah dan mengobati penyakit penuaan kulit. Pada saat yang sama, echinacoside di Cistanche memiliki kemampuan yang signifikan untuk mengais radikal bebas DPPH dan memiliki kemampuan untuk mengais spesies oksigen reaktif dan mencegah degradasi kolagen yang diinduksi radikal bebas, dan juga memiliki efek perbaikan yang baik pada kerusakan anion radikal bebas timin.

Klik Gudang Kimia Cistanche

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Mikrobiota usus berasal dari plasenta, dengan tingkat bakteri nonpatogen yang rendah, kebanyakan Bacteroidetes, dan Firmicutes. Setelah lahir, usus bayi baru lahir dan bayi dengan cepat dijajah. Faktor-faktor seperti jenis persalinan (vagina atau sesar) atau jenis pemberian makan (menyusui atau pemberian susu formula) merupakan penentu mikrobiota [333]. Selama tiga tahun pertama kehidupan, mikrobiota memiliki keragaman yang rendah. Setelah tahun ketiga, mikrobiota mirip dengan tahap dewasa. Dengan bertambahnya usia, terjadi perubahan morfologi dan fungsi mikrobiota. Dengan demikian, setelah usia 65 tahun, mikrobiota mengalami penurunan Firmicutes dan Bifidobacterium, dengan peningkatan keragaman Clostridium [28].

Perubahan yang dihasilkan sepanjang hidup dapat mengubah keragaman mikrobiota, menimbulkan perubahan metabolisme dan inflamasi dan menyebabkan munculnya kondisi seperti penyakit radang usus atau sindrom iritasi usus, antara lain [335]. Selain itu, mikrobiota tidak hanya dikaitkan dengan penyakit saluran cerna tetapi juga dengan penyakit lain seperti obesitas, diabetes, CVD, atau kanker [336]. Sejak konsep "poros usus-otak" diciptakan, mikrobiota usus juga dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif [337].

5.2. Interaksi antara Penuaan dan Microbiome

Mekanisme perubahan mikrobiota seiring bertambahnya usia tidak sepenuhnya dipahami. Diketahui bahwa, pada penuaan, terjadi perubahan fisiologis, seperti perubahan gigi atau penurunan pencernaan dan penyerapan, dan modifikasi kondisi gaya hidup, seperti rawat inap atau panti jompo. Modifikasi ini dapat bertanggung jawab, sebagian, untuk perubahan pola makan dan dengan demikian untuk status gizi lansia [338]. Selain itu, dalam penuaan, terutama dalam hal kelemahan, biasanya terjadi penurunan jumlah dan variasi makanan, yang menyebabkan munculnya malnutrisi [339]. Pola makan tampaknya menjadi salah satu pilar perubahan mikrobiota. Mikrobiota dapat memodulasi perubahan penuaan terkait dengan imunitas bawaan, fungsi kognitif, dan sarkopenia, yang merupakan komponen sindrom kelemahan [340]. Studi terbaru menunjukkan bahwa hilangnya mikrobiota usus lebih terkait dengan kelemahan terkait usia daripada usia kronologis [341].

Selama peralihan dari dewasa ke lanjut usia, terjadi perubahan utama pada mikrobiota usus. Keragaman mikroba menurun dibandingkan dengan dewasa muda [342]. Pada centenarian lanjut usia, mikrobiota sebagian besar terdiri dari Bacteroidetes dan Firmicutes. Namun, dibandingkan dengan dewasa muda, ada perubahan subkelompok seperti Firmicutes, dengan peningkatan Bacilli dan penurunan Clostridium. Selain itu, juga terjadi peningkatan Proteobacteria [343]. Dysbiosis usus terutama melibatkan perubahan kelimpahan bakteri komensal, juga termasuk beberapa yang berfungsi sebagai patogen oportunistik. Pentingnya fenomena dysbiosis adalah merangsang ekskresi endotoksin, yaitu amiloid dan lipopolisakarida mikroba, untuk meningkatkan permeabilitas dinding usus dan meningkatkan sirkulasi perifer dari sitokin proinflamasi [344].

Dalam studi ELDERMET, mikrobiota dipelajari pada orang lanjut usia yang tinggal di komunitas atau tinggal di rumah tinggal lama di Irlandia [338]. Pada kelompok pertama, konfigurasi mikrobiota lebih dipengaruhi oleh penggunaan antibiotik daripada mikrobiota individu yang tinggal lama. Namun, kelompok pertama ini menunjukkan pemulihan yang lebih besar setelah penggunaan antibiotik. Kelompok kedua menunjukkan hilangnya komponen mikroba yang terkait dengan kesehatan yang buruk dan peningkatan mikrobiota yang berubah terkait dengan penuaan [338]. Temuan tentang hubungan antara mikrobiota, diet, dan status kesehatan ini didukung oleh Claesson et al. [342]. Mereka menunjukkan, melalui analisis komposisi mikrobiota tinja yang dipisahkan pada 178 subjek lanjut usia, bahwa perubahan pola makan yang terkait dengan pemindahan ke panti jompo menyebabkan perubahan komposisi bakteri usus, yang berkorelasi dengan status nutrisi, penanda peradangan. , komorbiditas, dan kelemahan [342]. Dengan demikian, proses penuaan dan faktor lingkungan lainnya dapat mengubah komposisi mikrobiota dan berkontribusi pada perkembangan peradangan tingkat rendah kronis [7].

Oleh karena itu, menjaga keanekaragaman mikrobiota tampaknya merupakan kunci untuk menjaga status kesehatan dan mencegah kelemahan.

5.3. Diet Mediterania dan Mikrobioma: Status Kesehatan dan Penyakit

Diet memiliki dampak besar pada biologi mikrobiota usus [345]. Beberapa nutrisi memiliki efek pada struktur, fungsi, dan sekresi metabolit mikrobiota usus yang dapat memodulasi fungsi kekebalan tubuh dan beberapa jalur metabolisme dan inflamasi [346.347]. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa kepatuhan terhadap MedDiet mempromosikan efek menguntungkan pada mikrobiota, mendukung keanekaragaman mikroba terutama di usus besar, dan ini terkait dengan pengurangan Clostridium dan peningkatan Bacteroidetes dan Firmicutes [28] (Gambar 3).

5.3.1. Diet Mediterania, Microbiome dan CVD, Obesitas, dan Diabetes

Variasi mikrobiota telah dikaitkan dengan perkembangan penyakit. Mikrobiota dapat dimodifikasi melalui diet. Polifenol dari MedDiet memainkan peran kunci dalam mikrobiota. Senyawa ini dapat mencapai mikrobiota usus dan mengubah populasi bakteri dan metabolismenya. Dalam hal ini, telah dilaporkan bahwa pemberian polifenol pada tikus, khususnya resveratrol dan kurkumin, dikaitkan dengan perubahan pada kelompok bakteri Bacteroidetes dan Clostridium, sehingga memberikan manfaat metabolik dalam kontrol glikemik [348]. Selain itu, kandungan serat yang tinggi dan bioavailabilitas dalam MedDiet (dua kali lebih tinggi daripada diet Barat) memiliki efek menguntungkan pada sistem kardiovaskular orang dewasa yang lebih tua. Manfaat ini sebagian disebabkan oleh perubahan mikrobiota. Serat tampaknya berdampak positif pada komposisi mikrobiota usus, meningkatkan jumlah bakteri menguntungkan, menghambat pertumbuhan patogen, dan mengurangi kolesterol serum aterogenik dalam mikrobioma. Ini juga mencegah intoleransi glukosa dengan mengurangi hiperglikemia postprandial melalui pembentukan lapisan kental di sekitar usus kecil, yang memperlambat transisi chyme [7]. Hal ini, pada gilirannya, meningkatkan ketebalan lapisan air yang harus dilalui zat terlarut untuk mencapai membran enterosit, menyebabkan penurunan glukosa dalam darah enterosit dan mengakibatkan penurunan penyerapan glukosa, lipid, dan asam amino [7]. . Asupan serat yang tinggi telah ditemukan untuk mempromosikan modifikasi mikrobiota usus dengan peningkatan Bacteroidetes (khususnya, Bacteroides mengasamkan), yang menghasilkan asam lemak rantai pendek tingkat tinggi, termasuk asetat, butirat, dan propionat [349]. Beberapa efek menguntungkan dari metabolit ini dianggap dimediasi dengan mengikat reseptor G-protein-coupled spesifik yang diekspresikan pada enteroendokrin dan sel imun [349]. Sebaliknya, ketidakpatuhan terhadap MedDiet dikaitkan dengan peningkatan bakteri l-Ruminococcus dan Streptococcus dan peningkatan konsentrasi trimetilamina N-oksida (TMAO) dalam urin. Dibandingkan dengan diet Barat, MedDiet memiliki kandungan kolin dan L-karnitin yang jauh lebih rendah (ada dalam telur, keju, dan daging merah), dan produksi TMAO oleh mikrobiota lebih rendah [350]. Ini dapat mengurangi risiko CVD, terlepas dari adanya faktor kardiovaskular. Zhu dkk. menyimpulkan bahwa peningkatan kadar TMAO juga dapat terlibat dalam patogenesis obesitas dan diabetes melitus tipe 2, karena menginduksi inflamasi vaskular dan efek protrombotik dengan meningkatkan hipersensitivitas trombosit terhadap beberapa agonis [351]. Memang, review oleh Cornejo-Pareja et al. menyimpulkan bahwa peningkatan massa lemak pada pasien obesitas tidak hanya karena penyerapan energi yang lebih efisien tetapi mikrobiota terlibat dalam perubahan endotoksemia, permeabilitas usus, resistensi insulin, lingkungan hormonal, ekspresi gen pengatur lipogenesis, interaksi dengan empedu. asam dan perubahan proporsi jaringan adiposa coklat [352].

5.3.2. Diet Mediterania, Mikrobioma, dan Kanker

Sejumlah studi epidemiologi telah mendukung pentingnya faktor gaya hidup dan paparan terhadap karsinogen yang diketahui atau dicurigai dalam perkembangan kanker. Diperkirakan bahwa 30-35 persen faktor risiko kanker berhubungan dengan pola makan, aktivitas fisik, dan/atau ketidakseimbangan energi [353], dan 15-20 persen kanker disebabkan oleh agen infeksius [354]. Mikrobiota yang menghuni tubuh kita dapat dianggap sebagai faktor lingkungan yang terus-menerus terpapar sepanjang hidup kita. Namun, mekanisme yang mendasari MedDiet menurunkan risiko kanker tidak sepenuhnya jelas [355]. Dalam interaksi diet-mikrobiota, telah diamati bahwa banyak komponen diet dan pencernaan dimetabolisme oleh bakteri di saluran pencernaan, yang mengarah ke metabolit penekan tumor dan diduga onkometabolit [356.357]. Sebagai contoh, konsumsi daging merah yang berlebihan, yang terdapat dalam makanan Barat, merupakan faktor risiko CRC dan kanker lainnya melalui beberapa mekanisme, termasuk beberapa mekanisme yang bergantung pada bakteri usus. Peningkatan kadar asupan protein dapat menyebabkan peningkatan jenis bakteri tertentu, termasuk Bacteroides dan Firmicutes. Asam amino ini memfermentasi menjadi senyawa N-nitroso, yang menginduksi alkilasi dan mutasi DNA pada inang [357]. Proteobakteri yang menyandikan nitroreduktase dan reduktase nitrat juga terkait dengan proses ini, yang sangat terkait dengan peradangan [358].

Selain itu, dalam proses pencernaan lemak jenuh yang terkait dengan konsumsi daging merah, sekitar 5 persen asam empedu primer keluar dari sirkulasi enterohepatik dan mencapai usus besar, di mana asam empedu diubah oleh bakteri menjadi asam empedu sekunder. Asam kolat primer diubah menjadi asam deoksikolat sekunder oleh bakteri tertentu, termasuk cinder Clostridium. Asam deoksikolat sekunder berfungsi sebagai promotor tumor dengan mengganggu membran sel untuk melepaskan asam arakidonat, yang diubah oleh siklooksigenase-2 dan lipooksigenase menjadi prostaglandin dan ROS yang memicu inflamasi dan kerusakan DNA [359]. Sebaliknya, serat makanan yang ada di MedDiet difermentasi oleh jenis bakteri kolon tertentu, seperti kelompok Clostridium IV dan XIVa, menjadi asam lemak rantai pendek. Butyrate, yang merupakan salah satu asam lemak rantai pendek yang paling melimpah, merupakan sumber energi utama untuk kolonosit dan terlibat dalam pencegahan CRC. Telah diamati bahwa butirat mungkin menggunakan sifat penekan tumornya melalui berbagai mekanisme. Butirat secara epigenetik mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam apoptosis dan apoptosis proliferasi sel [116]. Ini juga bertindak sebagai ligan untuk reseptor berpasangan G-protein tertentu karena keterlibatannya dalam penekanan tumor [360]. Kedua mekanisme diyakini penting untuk kemampuan butirat untuk menginduksi sel T regulator. Selain itu, butirat membantu menjaga fungsi penghalang epitel, yang penting untuk mencegah peradangan. Komponen lain dari MedDiet yang berkaitan dengan pencegahan kanker adalah polifenol. Ellagitannins adalah polifenol yang ditemukan dalam kacang-kacangan dan buah beri. Saat mencapai usus, mereka dimodifikasi oleh mikrobiota dan diubah menjadi senyawa yang berbeda. Urolithin adalah salah satu produk yang paling banyak dipelajari, dan telah terbukti dapat diserap oleh sirkulasi enterohepatik dan diangkut oleh darah dan dengan demikian didistribusikan ke berbagai jaringan. Ini memiliki efek antikarsinogenik melalui penghambatan jalur pensinyalan Wnt, yang dapat memiliki efek perlindungan terhadap CRC [361].

Jadi, pola makan kita menentukan apakah mikrobiota menghasilkan metabolit yang memperburuk atau meningkatkan perkembangan tumor [362].

5.3.3. Diet Mediterania, Mikrobioma, dan Penyakit Neurologis

Mengenai penyakit neurodegeneratif, fungsi kognitif yang lebih baik dan risiko demensia yang lebih rendah dikaitkan dengan kepatuhan yang lebih tinggi terhadap MedDiet. Studi PREDIMED menunjukkan efek menguntungkan sederhana dari kepatuhan terhadap MedDiet selama 4-6 tahun pada fungsi kognitif pada orang dewasa yang sehat secara kognitif dengan risiko tinggi CVD, terutama dalam domain kognisi global, memori, dan fungsi eksekutif [363.364]. Sebaliknya, tidak ada manfaat pada fungsi kognitif yang dilaporkan setelah 1 tahun MedDiet pada orang dewasa yang lebih tua dalam uji coba NU-AGE. Namun, peserta dengan kepatuhan yang lebih tinggi terhadap MedDiet menunjukkan kognisi global dan memori episodik yang lebih baik dibandingkan dengan mereka yang memiliki kepatuhan rendah [365]. Manfaat ini tampaknya terkait dengan komponen MedDiet tertentu (asam lemak omega-3, antioksidan, dan polifenol) karena dapat menghambat peradangan saraf yang terkait dengan AD dan penyakit degeneratif lainnya [366].

Perubahan mikrobiota juga dapat terlibat dalam patogenesis penyakit ini dengan memulai dan melanggengkan proses peradangan saraf. Dalam hal ini, sebuah penelitian mendemonstrasikan keberadaan mikrobiota otak di pembuluh darah otak melalui mikrograf otak manusia [367]. Bakteri ini dan toksin yang berasal dari usus tampaknya membahayakan integritas penghalang darah-otak dan dapat berkontribusi pada perubahan neuroinflamasi dini dengan menstimulasi mikroglia dan menghambat pembersihan amiloid [368.369]. Selain itu, amiloid mikroba dan oligosakarida yang bersirkulasi mengaktifkan reseptor resistensi bawaan, seperti reseptor seperti Toll dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut, untuk meningkatkan pensinyalan proinflamasi dan untuk mempromosikan peradangan saraf kronis dan degenerasi saraf progresif, terutama di daerah otak yang sensitif seperti hipokampus [368.370]. Selain itu, mikrobiota juga dikaitkan dengan gangguan lain, seperti epilepsi. Satu studi pada pasien epilepsi menemukan bahwa pengobatan antibiotik mengurangi frekuensi kejang hingga 10 persen [371].

Hampir 60 persen variasi mikrobiota usus disebabkan oleh pola makan [372]; oleh karena itu, modulasi mikrobiota usus melalui diet bisa menjadi pendekatan yang efektif untuk mengurangi peradangan yang terkait dengan penyakit saraf. Data awal telah menunjukkan hubungan positif antara MedDiet dan peningkatan jumlah spesies menguntungkan dari mikrobiota, misalnya, Bacteroidetes, dan metabolit asam lemak rantai pendeknya, yang memiliki efek anti-inflamasi [373.374]. Namun, hanya sedikit penelitian yang mengevaluasi pola diet dan mikrobiota usus, sebagian besar bersifat observasional, yang mencegah pembentukan kausalitas [375.376]. Oleh karena itu penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami hubungan kompleks antara mikrobiota usus dan kesehatan kognitif dan apakah efek yang diinduksi diet dimediasi oleh perubahan mikrobiota usus.

Semua ini penting karena semakin banyak bukti menunjukkan bahwa pemrograman ulang fungsi mikroba usus melalui kepatuhan jangka panjang terhadap pola makan yang lebih sehat dapat memengaruhi respons fisiologis terhadap nutrisi dan fitur lain dari biologi inang yang sangat penting untuk meningkatkan kesehatan dan umur panjang [377]. Dengan demikian, modifikasi mikrobiota melalui MedDiet dapat bermanfaat bagi evolusi dan prognosis penyakit ini.

6. Metode

Studi intervensi yang melibatkan hewan atau manusia, dan studi lain yang memerlukan persetujuan etik, harus mencantumkan otoritas yang memberikan persetujuan dan kode persetujuan etik yang sesuai. Pencarian komprehensif literatur yang diterbitkan di PubMed dari November 2022 dilakukan untuk mengidentifikasi artikel yang berkaitan dengan MedDiet, mikrobiota, penuaan, dan kelemahan. Strategi pencarian didasarkan pada istilah pencarian berikut: MedDiet, polifenol, omega-3 PUFA, penuaan sehat, tanda penuaan, panjang telomer, mikrobiota, stres oksidatif, fungsi mitokondria, peradangan, penuaan sel, senyawa anti penuaan, kelemahan, dan sarkopenia. Pilihan artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris yang menyediakan penelitian manusia asli, studi observasional prospektif dan retrospektif, uji coba terkontrol secara acak, ulasan, dan meta-analisis disertakan.

Selain itu, kami mempertimbangkan rangkaian kasus, laporan kasus tunggal, editorial, penelitian atau artikel asli, surat kepada editor, komentar (pada artikel atau dari editor), tanggapan (untuk komentar, surat, atau artikel), koreksi, laporan singkat, komunikasi singkat, perspektif, opini, dan diskusi. Prioritas diberikan pada studi terbesar dan bukti terkuat yang tersedia dan studi terbaru.

7. Kesimpulan

Ada populasi global yang semakin menua. Namun, cara mencapai penuaan yang sehat belum sepenuhnya dijelaskan. Hilangnya fungsi dan sindrom kelemahan yang terkait dengan penuaan meningkatkan kerentanan lansia dan kecenderungan mereka terhadap penyakit. Ada jalur molekuler berbeda atau ciri khas yang terlibat dalam penuaan yang membawa kita lebih dekat untuk memahami kerusakan yang terkait dengan proses penuaan, seperti ketidakstabilan genomik, gesekan telomer, efek epigenetik, proteostasis, jalur penginderaan nutrisi, disfungsi mitokondria, penuaan seluler, sel punca penipisan, dan perubahan komunikasi antar sel. Demikian pula, gangguan mikrobiota tampaknya memainkan peran yang relevan dalam kelemahan pada lansia.

Telah terbukti bahwa MedDiet mempromosikan penuaan yang sehat, meningkatkan harapan hidup penduduk. Ulasan ini menunjukkan bahwa MedDiet secara positif memengaruhi jalur molekuler yang menentukan usia. Akibatnya, MedDiet dikaitkan dengan risiko penyakit terkait usia yang lebih rendah, terutama CVD, neurodegeneratif, dan penyakit onkologis. Oleh karena itu, bukti lebih lanjut tentang efek menguntungkan dari pola diet ini terhadap kesehatan dan umur panjang manusia telah diberikan. Namun, sebagian besar penelitian tidak mengevaluasi dampak dari pola diet Mediterania secara keseluruhan pada ciri-ciri penuaan melainkan komponennya, terutama komponen bioaktif tertentu. Tentu saja, beberapa uji klinis mengeksplorasi peran diet Mediterania (kebanyakan substudi PREDIMED), tetapi mereka berfokus pada suplemen makanan khusus dengan kacang-kacangan atau EVOO. Oleh karena itu, akan bermanfaat untuk mengevaluasi pola secara keseluruhan tanpa penekanan khusus pada komponen yang lebih dipelajari ini. Selain itu, diperlukan lebih banyak penelitian berkualitas tentang MedDiet dan pencegahan kelemahan dan penyakit pada penuaan, karena banyak penelitian bersifat observasional, dan kausalitas tidak dapat ditentukan.

Secara keseluruhan, diperlukan lebih banyak penelitian untuk memberikan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme kerja MedDiet pada penuaan. Namun, saat ini, MedDiet dapat direkomendasikan sebagai terapi anti-penuaan awal untuk mencegah kelemahan dan mempertahankan fungsionalitas hingga tahap akhir kehidupan, karena manfaat MedDiet pada kesehatan manusia menunjukkan bukti yang kuat.

Kontribusi Penulis:Desain studi: MCA-L. dan VC-B., pelaksanaan studi: MCA-L. dan VC-B., pengumpulan data: MCA-L. dan VC-B., interpretasi data: MCA-L., VC-B., BG-F., CG-F. dan MM-T., penyusunan naskah: MCA-L. dan VC-B., meninjau manuskrip dan menyetujui versi akhir manuskrip: Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi manuskrip yang diterbitkan.

Pendanaan: Victoria Contreras-Bolívar didanai oleh beasiswa postdoctoral dari Junta de Andalucia (RH-0141-2020) dan CG-F. didanai oleh beasiswa postdoctoral dari Instituto de Salud Carlos III (CD20/00022).

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】