Vaksin Whole-virus yang Dinonaktifkan Memicu Respon Rendah Terhadap Infeksi SARS-CoV-2 Di Antara Pasien Transplantasi Ginjal: Hasil Studi Tahap 4 Calon

ABSTRAK

1. Latar Belakang

Vaksin mRNA sindrom pernapasan akut anti-parah 2 menimbulkan respons humoral yang lebih rendah pada penerima transplantasi organ padat. Ini adalah percobaan prospektif pertama yang menyelidiki efek vaksin virion utuh yang tidak aktif pada penerima transplantasi ginjal.

2. Metode

Prospective, single-center, phase 4, interventional study. Kidney transplant recipients aged 30–69 y with >30 hari transplantasi menerima dua dosis intramuskular 3 µg CoronaVac 28 hari terpisah dan diikuti selama 6 bulan. Hasil utama: (1) reaktogenisitas setelah dosis pertama; (2) tanggapan antibodi 28 hari setelah setiap dosis; dan (3) kejadian/keparahan penyakit koronavirus terkonfirmasi 2019 (COVID-19) dan 28-tingkat kematian. Untuk analisis ini, keefektifan klinis dinilai selama 3 bulan, dimulai 15 hari setelah dosis kedua, dan dibandingkan dengan periode 3-bulan sebelum vaksinasi.

3. Hasil

Dari 3371 orang yang menerima dosis pertama, 99 persen menyelesaikan jadwal vaksinasi. Reaksi merugikan ringan/lokal dilaporkan oleh 33 persen pasien. Dalam kelompok imunogenisitas (n=942), proporsi pasien dengan antibodi IgG terhadap sindrom pernapasan akut coronavirus 2 meningkat dari 15,2 persen setelah dosis pertama menjadi 43 persen setelah dosis kedua. Peningkatan nilai antibodi setelah dosis kedua dikaitkan dengan proporsi pasien yang lebih tinggi dengan antibodi penetral yang terdeteksi. Penurunan yang signifikan dalam kejadian COVID-19 diamati (6,4 persen berbanding 4,2 persen ; P < 0.0001), meskipun tingkat kematian 28-d tetap tidak berubah (25 persen berbanding 22 persen ; P=0.534). Pada 45 pasien dari kohort imunogenisitas yang mengembangkan COVID-19, semua 6 kematian terjadi di antara mereka yang tidak memiliki respons antibodi (n=22; 49 persen ).

4. Kesimpulan

Vaksin coronaVac dikaitkan dengan reaktogenisitas dan imunogenisitas rendah tetapi insiden COVID-19 berkurang-19 di antara penerima transplantasi ginjal. Kurangnya pengurangan tingkat kematian mungkin terkait dengan rendahnya persentase pasien yang mengembangkan respons humoral setelah dosis kedua.

Klik di sini untuk mengetahui manfaat Cistanche dan membeli kapsul Cistanche

PERKENALAN

Mass vaccination campaigns are expected to change the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic's impact on society, an unprecedented situation that has already led to the death of >4 million people on all continents by July 2021.1 Vaccines from several platforms have been developed in record time, among them is CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), an inactivated whole-virion vaccine approved by the World Health Organization for emergency use that has already had >750 million doses distributed in >40 countries and that will now also be distributed through the COVID-19 vaccines global access initiative, especially to low-income countries.2,3 In addition, a real-life study involving >10 juta orang Chili4,5 menunjukkan efektivitas sebesar 65,9 persen dalam mencegah COVID-19 pada populasi umum, mengonfirmasi hasil uji klinis sebelumnya.6,7

Penerima transplantasi ginjal merupakan subkelompok individu yang sangat rentan. Akumulasi komorbiditas dan keadaan imunosupresi farmakologis yang berkelanjutan dan tidak dapat dihindari menyebabkan peningkatan risiko pengembangan bentuk COVID yang parah-19.8,9 Selain itu, hingga saat ini, data yang tersedia melaporkan bahwa hanya 34 persen –48 persen pasien mengembangkan respons antibodi 4 minggu setelah 2-skema dosis tradisional mRNA atau vaksin vektor virus.10-13

Studi yang telah dipublikasikan mengamati kelompok kecil pasien yang telah divaksinasi sebagai bagian dari program imunisasi lokal, menggunakan berbagai tes berbeda untuk mendeteksi antibodi anti-sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), yang mencakup periode pengamatan singkat (maksimum 4 minggu setelah dosis kedua), dan tidak secara sistematis menyelidiki infeksi terobosan vaksin. Dalam studi intervensi ini yang merekrut kohort besar pasien, kami melaporkan data tentang reaktogenisitas, imunogenisitas, dan efektivitas klinis selama 3-bulan setelah jadwal vaksin 2-dosis penuh. Selain itu, kami menganalisis keefektifan klinis vaksin dengan membandingkan kejadian-19 COVID dan hasil dari penerima transplantasi ginjal yang divaksinasi penuh versus kelompok kontrol yang tidak divaksinasi.

PASIEN DAN METODE

1. Desain Studi

Ini adalah studi intervensi prospektif pusat tunggal fase 4 yang sedang berlangsung yang menilai reaktogenisitas, imunogenisitas, dan efektivitas klinis dari vaksin yang tidak aktif dengan virion utuh untuk mencegah infeksi SARS-CoV-2 dan mortalitas yang terkait di antara penerima transplantasi ginjal . Semua pasien akan diikuti selama 6 bulan setelah pemberian dosis terakhir vaksin. Studi ini disetujui oleh komite etik lokal, dan semua pasien yang terdaftar memberikan persetujuan tertulis. Studi ini dilakukan mengikuti Deklarasi Helsinki dan Good Clinical Practices dan terdaftar di ClinicalTrials. .gov (NCT04801667).

2. Inclusion Criteria Kidney transplant recipients aged 30–69 y, with >30 hari transplantasi, tinggal dalam jarak 200 km dari pusat transplantasi, dan dapat berpartisipasi dalam semua prosedur studi memenuhi syarat untuk pendaftaran.

3. Kriteria Pengecualian

Pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi sebelumnya, mereka yang sebelumnya telah menerima vaksin apa pun untuk melawan SARS-CoV-2, atau vaksin lain dalam 4 minggu sebelumnya dikeluarkan. Juga, individu yang telah menerima produk turunan darah atau globulin intravena dalam 4 minggu sebelumnya, mereka yang memiliki riwayat angioedema atau reaksi anafilaksis terhadap vaksin, wanita hamil, dalam pengobatan saat ini untuk neoplasia, dengan riwayat medis koagulopati, dan penyakit kejiwaan yang tidak terkontrol. tidak memenuhi syarat.

Cistanche tubulosa

4. Prosedur Studi

Para peserta dijadwalkan untuk menerima vaksin CoronaVac whole-virion standar (3 µg, setiap dosis, rute intramuskular) 2-dosis standar. Vaksinasi dilakukan di pusat transplantasi pada 4 akhir pekan (dosis pertama pada 20, 21, 27, dan 28 Maret 2021; dosis kedua pada 17, 18, 24, dan 25 April 2021), dengan sekitar 800–900 kunjungan per hari.14

Pasien diinstruksikan untuk mencari pusat Bantuan Jarak Jauh, yang telah beroperasi sejak awal pandemi,15 jika ada gejala, kapan saja setelah vaksinasi. Kelompok khusus mengikuti mereka yang terdiagnosis terkonfirmasi dan dirujuk ke rumah sakit setempat untuk pengobatan COVID-19 bila diindikasikan. COVID yang terkonfirmasi-19 didefinisikan sebagai gejala mirip flu yang dikombinasikan dengan pengujian berbasis amplifikasi asam nukleat atau antigen positif yang diperoleh selama periode gejala. Untuk analisis ini, tanggal tindak lanjut terakhir adalah 22 Agustus 2021 (28 hari setelah pasien terakhir dengan COVID terkonfirmasi-19).

5. Reaktogenisitas

Data reaktogenisitas diperoleh dari semua pasien yang menerima dosis pertama vaksin CoronaVac menggunakan kuesioner prespecified yang diterapkan pada hari pemberian dosis kedua (kunjungan studi D1).

6. Imunogenisitas

Blood samples were collected from all patients before the first dose (D0) to assess IgG against the SARS-CoV-2 nucleoprotein using the Abbott SARS-CoV-2 IgG assay as a screening test. In a subset of patients labeled as immunogenicity cohort additional samples were collected before the second dose (D1) and at least 28 d after the second dose (D2). This minimum sample size of the immunogenicity cohort (n = 726) was calculated based on the age distribution and seroconversion rate (71%) observed in the phase 3 trial conducted in healthcare professionals,7 with a 95% confidence interval (CI) and an absolute error of 10%. Patients with a positive IgG anti-SARS-CoV-2 at D0 were not eligible for this analysis. IgG antibodies to the receptor binding domain of the S1 subunit of the spike protein of SARS-CoV-2 were assessed at D1 and D2 study visits using the AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II assay (Abbot Laboratories, IL). Values >50 arbitrary units (AUs)/mL dianggap positif.16

7. Analisis Eksplorasi Kegiatan Netralisasi

Dalam subkelompok pasien dari kohort imunogenisitas, kami menjelajahi hubungan antara nilai IgG dan deteksi antibodi anti-SARS-CoV-2 penawar ( Lebih besar dari atau sama dengan 30 persen penghambatan sinyal menggunakan kelas SARSCoV{{4 }} Kit Deteksi Antibodi Netralisasi—Laboratorium GenScript).17 Proporsi pasien dengan antibodi anti-SARS-CoV-2 penetral yang terdeteksi dianalisis dalam 2 kelompok, kelompok pertama tidak menunjukkan perubahan (n=15) dan kelompok kedua dengan perubahan tertinggi (n=15) pada nilai IgG yang diukur setelah dosis vaksin pertama dan kedua.

Suplemen cistanche

8. Analisis Efektivitas Klinis

Keefektifan vaksin dievaluasi dengan membandingkan kejadian COVID-19 per 1000 pasien berisiko 3 bulan sebelum studi (kelompok kontrol yang tidak divaksinasi) dengan yang diamati selama 3 bulan berikutnya, mulai 15 hari setelah dosis kedua, menggunakan analisis deret waktu terputus.18 Hanya pasien dengan setidaknya 28 hari tindak lanjut sejak diagnosis dimasukkan dalam analisis ini di kedua periode.

Untuk kelompok kontrol yang tidak divaksinasi, orang yang berisiko adalah semua penerima transplantasi ginjal yang tidak divaksinasi berusia antara 30 dan 69 tahun yang tinggal di negara bagian pusat transplantasi, hidup, dan dengan cangkokan yang berfungsi pada 20 Desember 2020. Mereka dengan gejala SARS-CoV{{5 }} infeksi yang dikonfirmasi dengan reaksi berantai transkripsi polimerase balik atau tes antigen antara 20 Desember 2020 dan 19 Maret 2021, dimasukkan sebagai kasus COVID-19. Untuk kelompok yang divaksinasi penuh, orang yang berisiko adalah semua individu yang divaksinasi penuh yang masih hidup, dengan cangkok yang berfungsi, dan tidak ada COVID yang dikonfirmasi-19 hingga 10 Mei 2021 (15 hari setelah pemberian dosis vaksin kedua). Mereka yang memiliki gejala infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi dengan reaksi berantai transkripsi polimerase terbalik atau tes antigen setelah 10 Mei 2021, dan hingga 24 Juli 2021, dimasukkan sebagai kasus COVID-19.

Jumlah transplantasi ginjal baru, dikurangi kehilangan tindak lanjut dan kematian akibat penyebab lain, di setiap minggu di kedua periode, tidak dimasukkan dalam analisis, karena jumlah bersih yang akan ditambahkan ke penyebut akan sangat kecil dan tidak mungkin mengganggu penilaian tingkat kejadian.

9. Hasil Klinis

Hasil utama adalah kejadian COVID yang dikonfirmasi-19/1000 orang berisiko, kebutuhan rawat inap dan ventilasi mekanis, dan 28-tingkat kematian setidaknya 15 hari setelah dosis vaksin kedua. Hasil sekunder adalah kejadian COVID-19, rawat inap, ventilasi mekanis, dan 28-tingkat kematian setelah dosis pertama,<15 d, and >15 setelah dosis kedua.

10. Analisis Statistik

Variabel kategori dilaporkan sebagai frekuensi dan persentase. Variabel kontinu disajikan sebagai rentang median dan interkuartil (IQR). Regresi logistik biner multivariabel digunakan untuk mengidentifikasi variabel klinis yang terkait secara independen dengan serokonversi setelah dosis kedua CoronaVac dan dengan kematian {{0}}d. Variabel dengan P < 0.1{{10}} atau atas kebijakan penyelidik dalam analisis univariabel dimasukkan dalam model multivariabel menggunakan prosedur seleksi bersyarat mundur. Hasil dinyatakan sebagai rasio odds (OR) dengan CI 95 persennya. Keefektifan diperoleh dengan membandingkan tingkat kejadian COVID-19 sebelum dan sesudah vaksinasi menggunakan analisis deret waktu terputus. Intervensi bunga ditetapkan pada 15 hari setelah dosis kedua CoronaVac. Perbedaan atau efek dianggap signifikan dengan P <0,05. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan program SPSS v.22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) dan program GraphPad Prism v.9.2.0 (Prisma Inc, CA).

pil Cistanche

DISKUSI

Dalam studi prospektif, fase 4, nonacak, dan pusat tunggal yang melibatkan 3371 penerima transplantasi ginjal, pemberian 2-rejimen dosis vaksin CoronaVac dikaitkan dengan reaktogenisitas rendah dan peningkatan laju serokonversi dari 15 persen setelah dosis pertama menjadi 43 persen setelah dosis kedua.

Respons antibodi rendah yang diamati sesuai dengan data yang telah dipublikasikan pada mRNA dan vaksin vektor adenovirus yang melaporkan serokonversi antara 3 persen dan 59 persen , tergantung pada karakteristik populasi penelitian dan waktu evaluasi.10,19 Sesuai dengan informasi ini, sebuah Studi Saxon yang melibatkan lebih dari 3100 peserta antara populasi umum, hemodialisis, dan pasien transplantasi mencatat bahwa tidak hanya respons humoral tetapi frekuensi CD4 reaktif SARS-CoV-2 sel pembantu T yang memproduksi sitokin Th1 berkurang secara signifikan di antara penerima transplantasi, 20 yang memperkuat hipotesis bahwa sebagian besar dari orang-orang ini tetap rentan terhadap infeksi bahkan setelah vaksinasi.

Mirip dengan apa yang ditemukan dalam studi fase 3 yang melibatkan 9823 petugas kesehatan yang divaksinasi dengan CoronaVac,7 usia yang lebih tua adalah faktor utama yang terkait dengan kurangnya respons vaksin, dengan penurunan 4 persen kemungkinan serokonversi untuk setiap tahun tambahan. Menjadi penerima transplantasi donor yang meninggal juga merupakan faktor risiko yang terkait secara independen dengan kurangnya respons, dan masuk akal untuk berspekulasi bahwa variabel ini merupakan penanda tidak langsung dari kelemahan penerima, termasuk usia yang lebih tua, penyakit penyerta yang lebih tinggi, dan waktu dialisis yang lebih lama. 21 Bertentangan dengan yang dijelaskan sebelumnya,11,12 rejimen imunosupresif tidak terkait dengan serokonversi. Namun, sebagian besar pasien kami menggunakan imunosupresi rangkap tiga dengan penghambat kalsineurin, steroid, dan antimetabolit, membatasi analisis komparatif lebih lanjut.

Ada penurunan yang signifikan dalam kejadian COVID{{0}} mulai dari 2 minggu setelah dosis kedua dibandingkan dengan periode 3-bulan sebelum penelitian. Meskipun temuan ini mungkin terkait dengan serokonversi, kehati-hatian harus dilakukan dalam menghubungkan hubungan sebab akibat, karena periode perbaikan bertepatan dengan penerapan langkah-langkah pembatasan dan jarak fisik yang lebih intens, peningkatan persentase populasi yang divaksinasi (mencapai 74 persen dari penduduk dengan setidaknya 1 dosis dan 33 persen dengan jadwal lengkap pada 22 Agustus 2021) dan penurunan jumlah keseluruhan kasus baru COVID-19 di negara bagian Sao Paulo. Sebagai contoh, dalam periode antara 20 Desember, 2020, dan 19 Maret 2021, insiden lokal dari kasus baru SARS-CoV yang dikonfirmasi-2 infeksi meningkat dari 0,09 (minggu 52/2020) menjadi 0,21 (minggu 11/2021) kasus/1000 pasien berisiko per minggu. Dari 10 Mei 2021 hingga 24 Juli 2021, angka ini naik dari 0,17 (minggu 18/2021) menjadi 2,0 (minggu 22/2021), kemudian turun menjadi 0,13 kasus/1000 pasien berisiko per minggu pada minggu epidemiologis 29 /2021.22

Dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak divaksinasi, tidak ada penurunan 28-kematian yang terkait dengan COVID-19. Namun, berkembangnya COVID-19 15 d setelah dosis vaksin kedua dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih rendah dalam analisis multivariat. Selain itu, tidak ada kematian di antara mereka yang mengembangkan respons humoral pada subkelompok kecil pasien dengan status serokonversi pascavaksinasi yang diketahui yang kemudian tertular COVID-19.

Keterbatasan penelitian termasuk tidak adanya kelompok kontrol acak, berpotensi menerima jenis vaksin lain, kurangnya representasi pasien yang menerima kombinasi obat imunosupresif alternatif, penyelidikan aktivitas penetralan dalam kelompok kecil, dan kurangnya data tentang imunitas seluler. Di sisi lain, kelebihan dari penelitian ini meliputi observasi prospektif dan sistematis dari sejumlah besar pasien, homogenitas tes serologis, dan waktu tindak lanjut yang diperpanjang.

Herba Cistanche

Singkatnya, hasil juga menunjukkan reaktivitas dan imunogenisitas yang rendah dari vaksin whole-virion yang tidak aktif di antara pasien transplantasi ginjal. Vaksinasi dikaitkan dengan penurunan insiden infeksi SARSCoV-2, kemungkinan terkait dengan serokonversi dan sirkulasi virus yang lebih rendah pada populasi umum. Namun demikian, kematian secara keseluruhan tidak berubah dan mungkin terkait dengan kurangnya serokonversi. Dengan demikian, strategi mencari serokonversi, seperti dosis tambahan, konsentrasi yang dimodifikasi, penggunaan adjuvan lain, atau kombinasi vaksin, harus segera dilakukan pada populasi berisiko tinggi.

REFERENSI

1. Dong E, Du H, Gardner L. Dasbor interaktif berbasis web untuk melacak COVID-19 secara waktu nyata. Lancet Menginfeksi Dis. 2020;20:533–534. 2. Pelacak vaksin Holder J. Coronavirus. Waktu New York. 2021. Tersedia di https://www.nytimes.com/interactive/2021/world/covidvaccinations-tracker.html. Diakses 8 Agustus 2021.

3. Mallapaty S. Persetujuan WHO atas vaksin COVID coronaVac China akan sangat penting untuk mengekang pandemi. Alam. 2021;594:161–162.

4. Jara A, Undurraga EA, González C, dkk. Keefektifan vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif di Chili. N Engl J Med. 2021;385:875–884.

5. Wilder-Smith A, Mulholland K. Efektivitas vaksin SARSCoV-2 yang tidak aktif. N Engl J Med. 2021;385:946–948.

6. Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, dkk; Kelompok Studi CoronaVac. Kemanjuran dan keamanan vaksin SARS-CoV-2 whole-virion yang tidak aktif (CoronaVac): hasil sementara dari uji coba fase 3 double-blind, acak, terkontrol plasebo, di Turki. Lanset. 2021;398:213–222.

7. Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, dkk. Kemanjuran dan keamanan vaksin COVID-19 yang dinonaktifkan pada tenaga kesehatan profesional di Brasil: studi PROFISCOV. SSRN. Tersedia di http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3822780. Diakses 8 Agustus 2021.

8. Azzi Y, Bartash R, Scalea J, dkk. COVID-19 dan transplantasi organ padat: artikel ulasan. Transplantasi. 2021;105:37–55.

9. Cristelli MP, Viana LA, Dantas MTC, dkk. Spektrum penuh pengembangan dan pemulihan COVID-19 di antara penerima transplantasi ginjal. Transplantasi. 2021;105:1433–1444.

10. Boyarsky BJ, Chiang TP, Ou MT, dkk. Respons antibodi terhadap vaksin Janssen COVID-19 pada penerima transplantasi organ padat. Transplantasi. 2021;105:e82–e83.

11. Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, dkk. Respons antibodi terhadap seri vaksin mRNA 2-Dose SARS-CoV-2 pada penerima transplantasi organ padat. JAMA. 2021;325:2204–2206.

12. Marion O, Del Bello A, Abravanel F, dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksin messenger RNA anti-SARS-CoV-2 pada penerima transplantasi organ padat. Ann Intern Med. 2021;325:2204–2206.

13. Benotmane I, Gautier-Vargas G, Cognard N, dkk. Tingkat imunisasi yang rendah di antara penerima transplantasi ginjal yang menerima 2 dosis vaksin mRNA-1273 SARS-CoV-2. Ginjal Int. 2021;99:1498–1500.

14. Medina-Pestana J, Cristelli MP, Viana LA, dkk. Dampak klinis, reaktogenisitas, dan imunogenisitas setelah dosis pertama CoronaVac pada penerima transplantasi ginjal. Transplantasi. 2022;106:e95–e97.

15. Cristelli MP, Viana LA, Fernandes RA, dkk. Transplantasi ginjal di masa COVID-19: dilema, pengalaman, dan perspektif. Transpl Menginfeksi Dis. 2021;23:e13600.

16. Laboratorium Abbott. Petunjuk penggunaan AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II. 2021. Tersedia di https://www.fda.gov/media/146371/download. Diakses 23 Agustus 2021.

17. GenScript. cPass™ SARS-CoV-2 kit uji netralisasi virus (sVNT) pengganti (RUO). 2021. Tersedia di https://www.genscript.com/ covid-19-detection-svnt.html. Diakses 23 Agustus 2021.

18. Bernal JL, Cummins S, Gasparrini A. Regresi deret waktu terputus untuk evaluasi intervensi kesehatan masyarakat: tutorial. Epidemiol Int J. 2017;46:348–355.

19. Carr EJ, Kronbichler A, Graham-Brown M, dkk. Tinjauan respons imun awal terhadap vaksinasi SARS-CoV-2 di antara pasien CKD. Ginjal Int Rep. 2021;6:2292–2304.

20. Stumpf J, Siepmann T, Lindner T, dkk. Imunitas humoral dan seluler terhadap vaksinasi SARS-CoV-2 pada pasien transplantasi ginjal versus dialisis: Studi observasi multisenter prospektif menggunakan mRNA-1273 atau vaksin mRNA BNT162b2. Lancet Reg Kesehatan Eur. 2021;9:100178.

21. Haugen CE, Thomas AG, Chu NM, dkk. Prevalensi kelemahan di antara kandidat dan penerima transplantasi ginjal di Amerika Serikat: Perkiraan dari National Registry and Multicenter Cohort Study. Am J Transplantasi. 2020;20:1170–1180.

22. Pemerintah Negara Bagian Sao Paulo. Boletim complete SP contra o coronavirus. 2021. Tersedia di https://www.seade.gov.br/coronavirus/. Diakses 23 Agustus 2021.

José Medina-Pestana, PhD,1 Dimas Tadeu Covas, PhD,2,3 Laila Almeida Viana, MD,1 Yasmim Cardoso Dreige, PharmB,1 Monica Rika Nakamura, BS,1 Elizabeth França Lucena, PharmB,1 Lucio R. Requião- Moura, PhD,1 Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza, PhD,4 Renato Demarchi Foresto, MD,1 Helio Tedesco-Silva, PhD,1 dan Marina Pontello Cristelli, PhD1

1 Divisi Nefrologi, Rumah Sakit do Rim, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasil.

2 Instituto Butantan, São Paulo, Brasil.

3 Pusat Terapi Berbasis Sel (CTC), Pusat Darah Regional Ribeirão Preto, Universitas São Paulo, São Paulo, Brasil.

4 Divisi Penyakit Menular, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, Brazil.