Meningkatkan Vaksinasi Terapeutik Terhadap Hepatitis B—Wawasan Dari Model Praklinis Terapi Kekebalan Tubuh Terhadap Infeksi Virus Hepatitis B Persisten Bagian 2

Kombinasi faktor mempengaruhi respon imun terhadap infeksi HBV, pembentukan sel T efektor spesifik virus, dan eliminasi hepatosit yang terinfeksi HBV. Perlu dicatat bahwa pembersihan HBV dalam inang alami, yaitu simpanse, membutuhkan beberapa bulan [61,62], yang berbeda dari respon imun terhadap virus lain seperti influenza yang menargetkan jaringan paru-paru di mana respon imun yang cepat diamati [63] .

Persyaratan untuk waktu yang lama untuk membersihkan hepatosit yang terinfeksi dari hati tidak hanya setelah HBV tetapi juga setelah infeksi HAV atau HCV mengarah pada hambatan tertentu yang harus diatasi oleh respon imun inang, untuk meningkatkan kekebalan spesifik virus dan menghilangkan virus. -hepatosit yang terinfeksi

3. Strategi Vaksinasi Terapeutik Hepatitis B Kronis

Pendekatan yang berbeda telah digunakan untuk membangun vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronis. Ini paling sering didasarkan pada wawasan baru ke dalam imunopatogenesis infeksi HBV dan teknologi baru untuk meningkatkan kekuatan kekebalan spesifik virus. Namun, salah satu masalah utama dalam mengembangkan terapi kekebalan terhadap hepatitis B kronis adalah kurangnya model hewan yang sesuai yang mencerminkan semua ciri infeksi HBV pada manusia [64]. HBV manusia menunjukkan pembatasan spesies yang ketat. Hanya simpanse yang rentan terhadap infeksi HBV, dan penemuan penting dibuat pada penularan HBV dan tanggapan kekebalan anti-virus dalam model ini [4,62,65] sebelum penelitian dihentikan karena alasan etis.

Infeksi virus hepatitis B dapat menyebabkan stimulasi kronis jangka panjang pada sistem kekebalan tubuh, yang dapat menyebabkan gangguan kekebalan dan imunosupresi. Virus bereplikasi di hati dan melepaskan sejumlah besar partikel virus, yang mengaktifkan sel kekebalan seperti sel T, makrofag, dan sel dendritik, memicu respons peradangan. Pada saat yang sama, virus juga dapat menghambat aktivitas sel kekebalan, membuat sel kekebalan tidak dapat membersihkan virus secara efektif.

Seiring waktu infeksi yang berkepanjangan, sistem kekebalan tubuh secara bertahap kehilangan kemampuannya untuk mengendalikan virus hepatitis B, yang menyebabkan sejumlah besar patogen berkembang biak di dalam tubuh. Saat ini, beberapa kelainan imun muncul di tubuh, seperti penurunan kadar antibodi dan penurunan jumlah limfosit CD4 plus T. Semua ini akan menyebabkan penurunan kekebalan tubuh, dan mudah terinfeksi patogen lain seperti bakteri dan virus, yang akan memperumit penyakit.

Oleh karena itu, menjaga daya tahan tubuh yang cukup dan baik merupakan salah satu cara penting untuk mencegah dan mengendalikan infeksi virus hepatitis B. Memperkuat latihan fisik, menjaga kondisi mental yang baik, mengembangkan kebiasaan hidup yang baik, dan memastikan tidur yang cukup semuanya dapat meningkatkan kekebalan tubuh. Pada saat yang sama, vaksinasi tepat waktu dari vaksin hepatitis B, peningkatan kebersihan pribadi, dan menghindari kontak seksual yang tidak perlu juga dapat secara efektif mencegah infeksi virus hepatitis B. Oleh karena itu, kita perlu meningkatkan imunitas. Cistanche memiliki efek meningkatkan kekebalan secara signifikan. Polisakarida dalam daging dapat mengatur respon imun dari sistem kekebalan tubuh manusia, meningkatkan kemampuan stres sel imun, dan meningkatkan efek bakterisidal dari sel imun.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

Sementara model infeksi ada untuk spesies hewan individu dengan virus hepatitis B khusus mereka, seperti, misalnya, virus hepatitis B bebek dan bebek (DHBV), dan virus hepatitis B woodchuck dan woodchuck (WHBV), model ini dibatasi oleh perbedaan penting. antara virus dan HBV manusia, dengan antigen yang tidak kompatibel serta perbedaan mencolok dalam respon imun dan kurangnya alat untuk mempelajari imunitas spesifik virus. Tikus, sebagai model hewan praklinis yang disukai untuk mempelajari patogenesis imun, juga digunakan untuk mempelajari patogenesis HBV.

Namun, untuk mengirimkan HBV ke dalam hepatosit pada spesies di mana infeksi tidak mungkin terjadi, berbagai strategi telah dikembangkan: pertama, manipulasi genetik (tikus transgenik yang mengekspresikan genom HBV); kedua, injeksi hidrodinamik genom HBV atau ketiga, pembawa virus untuk pengiriman genom HBV ke dalam hepatosit [66,67]. Dengan demikian, sebagian besar pengetahuan kami tentang imunopatogenesis pada infeksi HBV persisten dan pendekatan eksperimental yang menargetkan mekanisme kekebalan tertentu untuk mengendalikan infeksi persisten telah dihasilkan dalam model infeksi HBV yang tidak optimal.

Sejumlah uji klinis telah dilakukan pada pasien dengan hepatitis B kronis untuk mengeksplorasi pentingnya konsep tertentu tentang cara memasang kembali kekebalan pelindung setelah infeksi HBV persisten telah terbentuk [68-70]. Dalam vaksin profilaksis, penekanannya adalah pada induksi kekebalan terhadap antigen permukaan HBV untuk mendapatkan antibodi anti-HB yang menetralkan dan mencegah infeksi. Induksi sel T CD8 spesifik HBs yang menargetkan dan mengeliminasi hepatosit terinfeksi yang mengekspresikan HBsAg kurang penting.

Sebaliknya, dalam vaksinasi terapeutik juga antigen virus lainnya, khususnya antigen inti HB dan polimerase virus ditargetkan untuk meningkatkan luasnya respons sel T efektor spesifik virus dan fokusnya adalah pada induksi sel T CD4 dan CD8 yang poten. tanggapan. Secara umum, semua strategi untuk mengembangkan vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronis mencakup penurunan replikasi virus.

Berikut ini, kami akan meninjau berbagai strategi yang digunakan untuk pengembangan vaksinasi terapeutik untuk hepatitis B kronis dan hasilnya.

4. Memperkuat Imunogenisitas Vaksinasi Hepatitis B Kronis

Ide konseptual di balik strategi untuk vaksinasi terapeutik terletak pada asumsi bahwa induksi yang rusak dari kekebalan sel B dan T spesifik HBV bertanggung jawab atas kurangnya pembersihan virus [69,71-73].

Banyak pendekatan telah diambil untuk meningkatkan imunogenisitas vaksin terhadap hepatitis B kronis, dan dengan demikian meningkatkan kekebalan spesifik virus yang kuat terhadap permukaan, nukleokapsid, atau antigen polimerase HBV yang kemudian harus mengendalikan infeksi HBV dengan menginduksi antibodi penawar spesifik virus dan eliminasi hepatosit yang terinfeksi virus melalui sel T efektor. Upaya pertama untuk menetapkan vaksinasi terapeutik terhadap hepatitis B kronis pada pasien dilakukan dengan meningkatkan jumlah pemberian vaksin, yang awalnya dikembangkan untuk digunakan sebagai vaksin profilaksis dan, oleh karena itu, menargetkan HBsAg.

Sebagian besar vaksin mengandung tawas sebagai bahan pembantu, yang telah terbukti melibatkan induksi imunitas bawaan melalui jalur yang masih agak tidak jelas [74] dan menginduksi bias Th2 yang kuat. Dalam upaya untuk meningkatkan imunogenisitas, vaksin profilaksis disuntikkan di tempat yang berbeda dan khususnya secara intradermal, karena aktivasi respons imun intradermal lokal dianggap lebih unggul [75]. Selain itu, vaksin target sel T atau kombinasi HBsAg dan HBcAg sebagai imunogen diselidiki untuk kemanjurannya dalam vaksinasi terapeutik [76-78]. Namun, semua pendekatan ini gagal mencapai penyembuhan pada pasien dengan hepatitis B kronis [59,70,71].

Kunci keberhasilan vaksin rekombinan profilaksis adalah penggunaan adjuvant [74] yang merupakan dasar untuk memberikan sinyal 3 ke sel penyaji antigen dan menginduksi peradangan lokal dan, oleh karena itu, kekebalan sel T yang prima. Dengan ini tawas, dengan menginduksi bias Th2 yang kuat, mencegah induksi respon sel T efektor. Menggunakan adjuvant lain, dalam kombinasi dengan antigen partikulat HBV, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan setidaknya dalam model praklinis [79]. Ditemukannya ligan untuk molekul sensorik imun, seperti ligan untuk TLR7, TLR8, TLR9, dan cyclic-di-AMP sebagai ligan untuk jalur cGAS/STING, serta ligan untuk cytosolic RNA-recognition receptor RIG-I atau MDA-5, memicu minat besar dalam penggunaan terapeutiknya untuk hepatitis B kronis.

Ajuvan melayani tujuan memicu peradangan dan, lebih khusus lagi, pematangan fungsional sel dendritik, sehingga meningkatkan kekuatan respon imun terhadap antigen rekombinan. Misalnya, TLR9 diekspresikan pada antigen-presenting B dan sel dendritik profesional, dan ligan TLR9 yang digunakan sebagai adjuvant dapat memiliki efek positif pada imunogenisitas terhadap antigen yang termasuk dalam vaksin [74,80]. Baru-baru ini, vaksin profilaksis baru terhadap hepatitis B dibawa ke pasar yang menyertakan ligan9-TLR sebagai adjuvan yang menunjukkan keunggulan dibandingkan vaksin berbasis tawas [81]. Akan menarik untuk melihat apakah itu akan menunjukkan kemanjuran dalam pengaturan terapeutik melawan hepatitis B kronis.

Mengingat paparan konstan dari host yang terinfeksi terus-menerus terhadap antigen HBV, khususnya HBsAg tingkat tinggi yang bersirkulasi, beralasan bahwa penerapan adjuvant mungkin cukup untuk memicu kekebalan spesifik HBV [74]. Sepanjang garis ini, pengiriman oral TLRligands, dianggap memimpin melalui drainase vena portal dari usus untuk pengiriman TLR-ligan ke hati, dievaluasi sebagai pilihan pengobatan untuk hepatitis B kronis [82,83]. Selain itu, ligan untuk reseptor sensorik imun sitosolik, seperti untuk helikase RIG-I, terbukti efektif dalam mengendalikan infeksi HBV eksperimental [84–86]. Dalam uji klinis, kontrol HBV atau penyembuhan dari hepatitis B kronis belum tercapai dengan menggunakan agonis TLR sejauh ini, yang menunjukkan bahwa penerapan agonis TLR mungkin tidak menghasilkan induksi kekebalan spesifik HBV, dan memicu kekebalan bawaan dan peradangan saja mungkin tidak cukup untuk mengatasi toleransi kekebalan dan mencapai pengendalian hepatitis B kronis. Namun, agonis reseptor pengenalan pola alternatif yang memicu TLR8, Rig-I, atau STING saat ini dievaluasi dalam uji klinis; akan menarik untuk melihat hasilnya.

Pemilihan imunogen dalam vaksin juga merupakan kunci penting. Sedangkan vaksin profilaksis hanya perlu mendapatkan antibodi penetral yang diarahkan terhadap protein selubung HBV, vaksin terapeutik kemungkinan besar perlu menginduksi respon sel T yang luas dan, dengan demikian, harus menyertakan antigen HBV lainnya, seperti inti HBV dan polimerase [70]. Pendekatan yang menarik mengidentifikasi protein HBV X sebagai target berharga untuk vaksinasi menggunakan model praklinis infeksi HBV persisten [87]. Protein HBV X diekspresikan pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada protein virus lain dan kelimpahannya yang rendah pada hati yang terinfeksi dapat memberikan target yang lebih baik untuk vaksinasi, karena tingkat ekspresi antigen yang tinggi dari virus model sering dikaitkan dengan perkembangan kelelahan sel T [88 ]. Namun, hepatosit dengan ekspresi MHC-I tingkat rendahnya mungkin juga gagal menghadirkan peptida apa pun dari protein X kecil ini.

Pendekatan lebih lanjut untuk meningkatkan imunogenisitas vaksin dalam pengaturan hepatitis B kronis adalah pengembangan strategi vaksinasi prime-boost heterolog [70]. Kombinasi vaksin berbasis protein tambahan, vaksinasi DNA, dan imunisasi berbasis vektor telah diuji dalam berbagai model praklinis infeksi HBV persisten, dan telah menghasilkan hasil yang menjanjikan [89-91]. Secara konseptual, pengembangan vaksin menggunakan vektor virus untuk menghantarkan antigen HBV dan untuk memperoleh kekebalan anti-virus yang kuat memberikan pendekatan yang menarik untuk pengembangan vaksin terapeutik. Vektor virus yang digunakan untuk tujuan ini termasuk vektor adenoviral (kebanyakan vektor adenoviral non-manusia misalnya, dari simpanse), vektor virus demam kuning, dan vektor berbasis virus vaccinia Ankara (MVA) yang dimodifikasi [89,91,92].

Kombinasi protein prima diikuti dengan peningkatan MVA disebut sebagai TherVacB telah terbukti sangat sukses dalam model praklinis yang berbeda dari infeksi HBV persisten [59,91,93], menjadikannya kandidat yang sangat baik untuk strategi vaksinasi terapeutik untuk menyembuhkan HBV. . Keuntungan utama dari vaksinasi prime-boost heterolog adalah induksi respon sel T CD8 dan CD4. Karena sel T CD4 berperan penting dalam mengatasi infeksi kronis eksperimental dan dikaitkan dengan pembersihan hepatitis B kronis pada pasien [18,94], induksi bersamaan dari kekebalan sel T CD8 dan CD4 anti-virus mungkin penting untuk kemanjuran vaksin. Kombinasi yang berbeda dari vaksinasi prime dan boost saat ini diuji dalam uji klinis untuk kemanjuran dalam mengatasi toleransi kekebalan spesifik HBV dan pengendalian hepatitis B kronis (Tabel 1).

Perlunya induksi kekebalan spesifik HBV yang poten untuk mengatasi toleransi spesifik HBV dalam pengaturan hepatitis B kronis [2,95] mungkin paling baik ditangani dengan strategi vaksinasi heterolog. Strategi vaksinasi prime-boost heterolog seperti itu telah terbukti bermanfaat untuk meningkatkan kekebalan pada infeksi virus lain, seperti SARS-CoV-2 [96,97]. Uji klinis yang sedang berlangsung akan memberi kita informasi penting tentang potensi vaksinasi terapeutik prime-boost heterolog pada pasien dengan hepatitis B kronis.

5. Dukungan Lokal untuk Imunitas Sel T di Hati untuk Meningkatkan Efikasi Vaksinasi Terapeutik

Hati memiliki fungsi unik sebagai organ tolerogenik [2,29,71,98] dan dapat membatasi fungsi efektor sel T yang dihasilkan oleh vaksinasi terapeutik, begitu mereka mengenali antigennya di hati. Ancaman pengurangan efisiensi vaksinasi terapeutik seperti itu mungkin tidak dapat diatasi dengan meningkatkan imunogenisitas vaksinasi terapeutik tetapi mungkin memerlukan tindakan tambahan untuk memungkinkan sel T efektor secara lokal di hati untuk mengontrol replikasi virus dan untuk menghilangkan sel yang terinfeksi virus. Tiga pendekatan berbeda telah muncul selama beberapa tahun terakhir yang berpotensi meningkatkan kemanjuran vaksinasi terapeutik.

Kombinasi vaksinasi terapeutik dengan penghambatan pensinyalan reseptor co-inhibitor dalam sel T dapat menjadi pilihan untuk meningkatkan kemanjuran vaksinasi. Ekspresi PD1 terbukti meningkat pada sel T spesifik virus selama infeksi persisten dengan virus berbeda dan blokade PD-1 terbukti meningkatkan fungsi efektor sel T spesifik HBV dari pasien dengan hepatitis B kronis atau pada model praklinis [99-103]. Namun, pengobatan anti-PD-1 pasien dengan hepatitis B kronis dan karsinoma hepatoselular tidak mengungkapkan efek penghambatan pos pemeriksaan pada pemulihan kekebalan spesifik HBV dan akibatnya pengurangan replikasi virus [104]. Terlepas dari kurangnya efek pemulihan kekebalan dari terapi anti-PD-1 ini, kombinasi vaksinasi terapeutik dengan penghambatan pos pemeriksaan mungkin bermanfaat untuk mengatasi lingkungan mikro tolerogenik lokal hati, di mana tingkat ekspresi PD-L1 yang tinggi adalah diamati [33.105]. Saat ini, satu uji klinis mengeksplorasi potensi antibodi anti-PD-1 dalam konteks vaksinasi terapeutik pada pasien hepatitis B kronis (Tabel 1).

Ekspresi antigen tingkat tinggi telah diidentifikasi sebagai faktor kunci dalam mengurangi kemanjuran respons sel T efektor [88,106] dan diduga berperan dalam melemahkan kekebalan spesifik HBV selama infeksi kronis [95,106,107]. Baru-baru ini, kami telah menunjukkan bahwa pengurangan replikasi HBV dan ekspresi gen melalui pendekatan siRNA atau shRNA sebelum vaksinasi terapeutik dalam dua model infeksi HBV persisten yang berbeda pada tikus meningkatkan kemanjuran vaksinasi terapeutik, untuk menghilangkan hepatosit yang mengekspresikan HBV dan mencapai kendali infeksi persisten [59]. Sebagai catatan, baik induksi antibodi penawar yang mengurangi kadar HBsAg yang bersirkulasi maupun penghancuran ekspresi gen HBV yang diperantarai siRNA/shRNA saja tidak mampu mengembalikan kekebalan spesifik HBV [59]. Ini memperkuat anggapan bahwa penghambatan lokal fungsi efektor sel T di hati menambah rintangan terpisah pada sel T yang dihasilkan oleh vaksinasi terapeutik untuk mencapai kontrol atas infeksi yang terus-menerus.

Meskipun hati dikenal dengan fungsi tolerogeniknya dan dapat mengurangi fungsi efektor sel T, kekebalan yang kuat dapat dibangun di hati melawan patogen, yang tampaknya sangat terkait dengan komposisi sel myeloid di hati [108]. Secara khusus, penggantian makrofag hati tolerogenik (sel Kupffer), melalui monosit proinflamasi, berkorelasi dengan induksi imunitas di hati [109]. Baru-baru ini, populasi sel Kupffer yang berbeda diidentifikasi yang mampu mempresentasikan silang antigen turunan hepatosit ke sel T CD8 setelah stimulasi oleh IL-2 dan, dengan demikian, meningkatkan kekebalan spesifik HBV terhadap hepatosit yang terinfeksi [110].

Yang penting, akumulasi monosit inflamasi di hati sebagai konsekuensi dari peradangan yang diinduksi TLR menyebabkan ekspansi besar-besaran sel T di hati dalam relung anatomi khusus yang disebut iMATEs (agregat sel myeloid intrahepatik yang terkait dengan ekspansi sel T) [111]. Sel T berkembang dalam iMATEs memiliki potensi efektor yang kuat dan mampu dengan cepat menghilangkan hepatosit yang terinfeksi virus [111]. Peningkatan sel T efektor yang diinduksi TLR dan myeloid seperti itu di hati juga memicu eliminasi hepatosit yang mengekspresikan transgen dan membentuk respons memori [112]. Baru-baru ini, kami telah menggabungkan vaksinasi terapeutik dan induksi iMATE dalam model infeksi HBV persisten pada tikus.

Kombinasi vaksinasi prime-boost heterolog (vaksinasi antigen HBV diikuti dengan vaksinasi boost MVA-HBV) dengan induksi iMATE menyebabkan peningkatan jumlah sel T efektor spesifik HBV di hati [113]. Selain itu, ini juga meningkatkan kemanjuran vaksinasi terapeutik untuk menghilangkan hepatosit yang mengekspresikan HBV dari hati dan membersihkan infeksi yang persisten [113]. Ini menunjukkan aktivitas sinergis dari vaksinasi terapeutik yang diikuti oleh amplifikasi lokal imunitas sel T di hati (lihat Gambar 2).

Jumlah hepatosit yang mengekspresikan HBV yang tinggi membatasi kemanjuran vaksinasi terapeutik prime-boost heterolog [91]. Kemampuan kombinasi vaksinasi terapeutik dengan ekspansi sel T yang diinduksi iMATE di hati untuk mengendalikan infeksi, tingkat infeksi HBV yang lebih tinggi daripada yang dikendalikan oleh vaksinasi terapeutik saja, semakin memperkuat gagasan bahwa vaksinasi terapeutik menghasilkan T efektor spesifik virus dalam jumlah besar. sel, mungkin dalam jaringan limfoid sekunder dan ekspansi lokal sel T di hati, adalah dua mekanisme terpisah yang bersinergi untuk meningkatkan kemanjuran vaksinasi terapeutik terhadap hepatosit yang terinfeksi virus di hati.

Singkatnya, strategi vaksinasi prime-boost heterolog menggunakan prinsip sinergis untuk meningkatkan kemanjuran vaksinasi terhadap infeksi virus kronis. Peluang untuk peningkatan lebih lanjut dalam kemanjuran vaksin dapat terletak pada kombinasi amplifikasi lokal dari respons imun yang diinduksi oleh vaksin, seperti peningkatan kekebalan sel T yang diinduksi oleh vaksin yang disebutkan di atas dengan meningkatkan kekuatan kekebalan sel T secara lokal di hati. Selain itu, peningkatan penargetan hati dan strategi pengiriman molekul yang meningkatkan kekebalan sel T di hati dapat memberikan manfaat lebih lanjut untuk mengatasi toleransi kekebalan selama peradangan kronis.

Kontribusi Penulis:

Konseptualisasi, PAK, dan UP; tulisan—penyusunan draf asli, PAK; penulisan—tinjauan dan penyuntingan, L.-RH, AK, DW, dan UP Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Penelitian ini didanai oleh German Research Foundation (DFG), hibah nomor 272983813-TRR179.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:

Tak dapat diterapkan.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. MacLachlan, JH; Cowie, Epidemiologi Virus Hepatitis B BC. Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif. Kedokteran 2015, 5, a021410. [Referensi Silang] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Tinggal di hati: Infeksi hati. Nat. Pendeta Immunol. 2012, 12, 201–213. [Referensi Silang]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Pengaturan kekebalan hati dan keterlibatannya dalam infeksi virus hepatitis. Gastroenterologi 2014, 146, 1193–1207. [Referensi Silang]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, kanan; Sel T Chisari, FV CD8( plus ) memediasi pembersihan virus dan patogenesis penyakit selama infeksi virus hepatitis B akut. J.Virol. 2003, 77, 68–76. [Referensi Silang]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Anda, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Grup, R.-HS Insidensi dan penentu seroclearance antigen permukaan hepatitis B spontan: Sebuah studi tindak lanjut berbasis komunitas. Gastroenterologi 2010, 139, 474–482. [Referensi Silang]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Reservoir persistensi virus dan hambatan utama untuk penyembuhan hepatitis B. Gut kronis 2015, 64, 1972–1984. [Referensi Silang]

7. Wei, L.; Ploss, A. Mekanisme Pembentukan cccDNA Virus Hepatitis B. Virus 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negro, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Rekomendasi Wedemeyer, H. EASL tentang pengobatan hepatitis C: Pembaruan akhir seri. J.Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [Referensi Silang] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Mengurai replikasi virus hepatitis C dari genom ke fungsi. Alam 2005, 436, 933–938. [Referensi Silang] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Degradasi spesifik dan non hepatotoksik cccDNA virus hepatitis B nuklir. Sains 2014, 343, 1221–1228. [Referensi Silang] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Peran cccDNA dalam Pemeliharaan HBV. Virus 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Menyerang virus hepatitis B cccDNA–Cawan suci untuk penyembuhan hepatitis B. J.Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [Referensi Silang]

13. Tsuunis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Menuju era baru terapi virus hepatitis B: Mengejar penyembuhan fungsional. Dunia J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [Referensi Silang]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Bisakah kita menyembuhkan virus hepatitis B dengan antivirus baru yang bekerja langsung? Hati Int. 2020, 40 (Sup. 1), 27–34. [Referensi Silang]

15. Naggie, S.; Lok, SEBAGAI Terapi Baru Hepatitis B: Jalan Penyembuhan. Tahun. Pendeta Med. 2021, 72, 93–105. [Referensi Silang] [PubMed]

16. Urban, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, virus P. Hepatitis D pada tahun 2021: Virologi, imunologi, dan pendekatan pengobatan baru untuk penyakit yang sulit diobati. Gut 2021, 70, 1782–1794. [Referensi Silang]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Imunologi virus hepatitis B dan infeksi virus hepatitis C. Nat. Pendeta Immunol. 2005, 5, 215–229. [Referensi Silang] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Dia, W.; Zhang, J.; Guo, Y.; et al. Profil TNF-alpha/IFN-gamma dari sel T CD4 spesifik HBV dikaitkan dengan kerusakan hati dan pembersihan virus pada infeksi HBV kronis. J.Hepatol. 2020, 72, 45–56. [Referensi Silang] [PubMed]

19. Gill, AS; McCarthy, sel T CD4 NE pada virus hepatitis B: "Anda tidak harus sitotoksik untuk bekerja di sini dan membantu". J.Hepatol. 2020, 72, 9–11. [Referensi Silang]

20. Rehermann, B. Patogenesis hepatitis virus kronis: Peran diferensial sel T dan sel NK. Nat. Kedokteran 2013, 19, 859–868. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com