Imunogenisitas Dan Keamanan Dosis Ketiga CoronaVac, Dan Kegigihan Kekebalan Dari Jadwal Dua Dosis, pada Orang Dewasa Sehat: Hasil Sementara Dari Dua Uji Klinis Fase 2 Pusat Tunggal, Tersamar Ganda, Acak, Terkontrol Plasebo
Mar 23, 2022
Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}
Ringkasan
Latar belakang
Vaksinasi skala besar terhadap COVID-19 sedang diterapkan di banyak negara dengan CoronaVac, vaksin yang tidak aktif. Kami bertujuan untuk menilai ketahanan kekebalan dari jadwal dua dosis CoronaVac, dan imunogenisitas dan keamanan dosis ketiga CoronaVac, pada orang dewasa sehat berusia 18 tahun ke atas.
Metode
Dalam uji klinis fase 2 single-center, double-blind, acak, terkontrol plasebo, orang dewasa berusia 18-59 tahun di Jiangsu, Cina, awalnya dialokasikan (1:1) ke dalam dua kelompok jadwal vaksinasi: sehari 0 dan kohort vaksinasi hari ke-14 (kohor 1) dan kelompok vaksinasi hari 0 dan hari ke-28 (kohor 2); setiap kohort secara acak (2:2:1) untuk dosis 3 ug atau dosis 6 ug CoronaVac atau kelompok plasebo. Setelah amandemen protokol pada 25 Desember 2020, setengah dari peserta di setiap kelompok dialokasikan untuk menerima dosis tambahan 28 hari (periode jendela 30 hari) setelah dosis kedua, dan separuh lainnya dialokasikan untuk menerima dosis ketiga 6 bulan (periode jendela 60 hari) setelah dosis kedua. Dalam uji coba fase 2 lainnya, di Hebei, Cina, peserta berusia 60 tahun dan lebih tua ditugaskan secara berurutan untuk menerima tiga suntikan baik 1·5 ug, 3 ug, atau 6 ug vaksin atau plasebo, diberikan 28 hari terpisah untuk yang pertama dua dosis dan 6 bulan (periode jendela 90 hari) terpisah untuk dosis dua dan tiga. Hasil utama dari penelitian ini adalah geometrik rata-rata titer (GMT), peningkatan rata-rata geometrik (GMO), dan seropositif antibodi penetral terhadap SARS-CoV-2 (strain virus SARS-CoV-2/human/CHN /CN1/2020, nomor aksesi GenBank MT407649.1), sebagaimana dianalisis dalam populasi per-protokol (semua peserta yang menyelesaikan dosis ketiga yang ditugaskan). Pelaporan kami difokuskan pada kelompok 3 ug karena 3 ug adalah formulasi berlisensi. Uji coba terdaftar di ClinicalTrials.gov, NCT04352608, dan NCT04383574.
Temuan
540 (90 persen ) dari 600 peserta berusia 18–59 tahun memenuhi syarat untuk menerima dosis ketiga, di antaranya 269 (50 persen) menerima dosis ketiga primer 2 bulan setelah dosis kedua (kohort 1a-14d-2m dan 2a-28d-2m) dan 271 (50 persen ) menerima dosis booster 8 bulan setelah dosis kedua (kohort 1b-14d-8m dan 2b-28d-8m). Pada kelompok 3 ug, titer antibodi penetral yang diinduksi oleh dua dosis pertama menurun setelah 6 bulan hingga mendekati atau di bawah batas seropositif (GMT dari 8) untuk kohort 1b-14d-8m (n{{ 29}}; GMT 3·9 [95 persen CI 3·1–5·0]) dan untuk kohort 2b-28d-8m (n=49; 6·8 [5 ·2–8·8]). Ketika dosis booster diberikan 8 bulan setelah dosis kedua, GMT yang dinilai 14 hari kemudian meningkat menjadi 137·9 (95 persen CI 99·9–190·4) untuk kohort 1b-14d-8m dan 143·1 (110·8–184·7) 28 hari kemudian untuk kohort 2b-28d-8m. GMT sedikit meningkat setelah dosis ketiga primer, dari 21,8 (95 persen CI 17,3-27,6) pada hari ke 28 setelah dosis kedua menjadi 45,8 (35,7-58,9) pada hari ke 28 setelah dosis ketiga dalam kohort 1a-14d-2m (n=54), dan dari 38·1 (28·4–51·1) hingga 49·7 (39·9–61 ·9) dalam kelompok 2a-28d-2m (n=53). GMT telah menurun hingga mendekati ambang batas positif 6 bulan setelah dosis ketiga: GMT 9·2 (95 persen CI 7·1–12·0) dalam kohort 1a-14d-2m dan 10· 0 (7·3–13·7) dalam kohort 2a-28d-2m. Demikian pula, pada orang dewasa berusia 60 tahun dan lebih tua yang menerima dosis booster (303 [87 persen] dari 350 peserta memenuhi syarat untuk menerima dosis ketiga), titer antibodi penetral telah menurun mendekati atau di bawah ambang seropositif dalam 6 bulan setelah dua terapi primer. -dosis seri. Dosis ketiga yang diberikan 8 bulan setelah dosis kedua secara signifikan meningkatkan konsentrasi antibodi penetralisir: GMT meningkat dari 42,9 (95 persen CI 31,0–59,4) pada hari ke 28 setelah dosis kedua menjadi 158,5 (96,6– 259·2) pada hari ke 28 setelah dosis ketiga (n=29). Semua reaksi merugikan yang dilaporkan dalam 28 hari setelah dosis ketiga memiliki tingkat keparahan tingkat 1 atau 2 di semua kelompok vaksinasi. Ada tiga efek samping yang serius (2 persen ) yang dilaporkan oleh 150 peserta dalam kohort 1a-14d-2m, empat (3 persen) oleh 150 peserta dari kohort 1b-14d{{ 159}}m, satu (1 persen ) oleh 150 peserta di masing-masing kohort 2a-28d-2m dan 2b-28d-8m, dan 24 (7 persen ) oleh 349 peserta dari kohort 3-28d-8m.
Penafsiran
Dosis ketiga CoronaVac pada orang dewasa yang diberikan 8 bulan setelah dosis kedua secara efektif mengingatkan kembali respons imun spesifik terhadap SARS-CoV-2, yang telah menurun secara substansial 6 bulan setelah dua dosis CoronaVac, menghasilkan peningkatan yang luar biasa dalam konsentrasi antibodi dan menunjukkan bahwa jadwal dua dosis menghasilkan memori kekebalan yang baik, dan dosis ketiga primer diberikan 2 bulan setelah dosis kedua menginduksi titer antibodi yang sedikit lebih tinggi daripada dua dosis primer.
Pendanaan
Program Penelitian dan Pengembangan Kunci Nasional, Program Sains dan Teknologi Beijing, dan Program Utama dari National Science Foundation of China.
Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Weidong Yin†
*Berkontribusi sama Pengawas bersama Sinovac Biotech, Beijing, China (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); Sekolah Kesehatan Masyarakat, Universitas Fudan, Laboratorium Utama Keselamatan Kesehatan Masyarakat, Kementerian Pendidikan, Shanghai, Cina (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, Prof H Yu Ph .D.); Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Provinsi Jiangsu, Nanjing, Cina (H Pan MSc, K Chu MSc, Prof F Zhu MD); Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Provinsi Hebei, Shijiazhuang, Hebei, Cina (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, Prof Y Zhao MSc); Ilmu Hayati Sinovac, Beijing, Cina (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Institut Penyakit Menular dan Biosekuriti Shanghai, Universitas Fudan, Shanghai, Cina (J Yang, Prof H Yu); Departemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Huashan, Universitas Fudan, Shanghai, Cina (Prof H Yu) Korespondensi ke: Yuliang Zhao, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Hebei, Shijiazhuang 050021, Fengcai Zhu, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Provinsi Jiangsu, Nanjing 210000 , Hongjie Yu, Sekolah Kesehatan Masyarakat, Universitas Fudan, Laboratorium Kunci Keselamatan Kesehatan Masyarakat, Kementerian Pendidikan, Shanghai 200032, Cina atau Weidong Yin, Biotek Sinovac, Beijing 100085,
pengantar
Lebih dari 20 vaksin telah disetujui untuk digunakan dalam menanggapi pandemi COVID-19,1 dengan lebih dari 6,33 miliar dosis diberikan secara global mulai 3 Oktober 2021.2 Setelah vaksinasi primer dengan vaksin termasuk BNT162b23–5 (Pfizer–BioNTech's vaksin mRNA), mRNA-12734,6 (vaksin mRNA modern), dan ChAdOx1 nCoV-197,8 (vaksin vektor adenoviral non-replikasi AstraZeneca), menetralkan titer antibodi dan efektivitas vaksin terhadap penyakit simtomatik telah diamati menurun dari waktu ke waktu, terutama terhadap varian delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2, yang telah menjadi strain dominan di seluruh dunia.9 Dosis booster diberikan 6-8 bulan setelah dosis kedua dari BNT162b2,10 mRNA-1273,11 dan NVX-CoV237312 (vaksin subunit protein Novavax) sangat meningkatkan konsentrasi antibodi penetral, dan dengan demikian meningkatkan kapasitas netralisasi terhadap varian delta.
Vaksinasi booster dengan BNT162b2 dimulai di Israel sebagai tanggapan atas lonjakan kasus COVID-19 yang disebabkan oleh varian delta;13 hasil sementara menunjukkan bahwa dosis booster secara signifikan mengurangi tingkat infeksi yang dikonfirmasi dan penyakit parah.14 CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), vaksin tidak aktif melawan COVID-19, telah diizinkan untuk penggunaan bersyarat di China,15 dan termasuk dalam daftar penggunaan darurat WHO.16 Vaksin ini telah diberikan di 26 negara, termasuk China, 1 dan meningkatkan pasokan global melalui COVAX.17 Di Cina, 2·21 miliar dosis vaksin COVID-19 telah diberikan mulai 3 Oktober 2021,18 yang sebagian besar adalah vaksin yang tidak aktif. Bukti dari studi CoronaVac di dunia nyata dalam jadwal dua dosis di Chili,19 Brasil,20 dan China21,22 menunjukkan bahwa vaksin tersebut secara efektif mencegah COVID yang dikonfirmasi laboratorium-19, dengan efektivitas yang lebih besar terhadap hasil yang lebih parah, termasuk di pengaturan dengan sirkulasi varian yang menjadi perhatian. Namun, ketahanan kekebalan yang diinduksi vaksin CoronaVac tidak diketahui, dan imunogenisitas dan keamanan dosis booster belum ditentukan.
Untuk mengisi kesenjangan pengetahuan ini, kami bertujuan untuk menilai ketahanan kekebalan setelah imunisasi primer dengan CoronaVac, dan imunogenisitas dan keamanan dosis homolog ketiga, dalam dua kelompok populasi: orang dewasa berusia 18-59 tahun dan orang dewasa berusia 60 tahun atau lebih.
cistanche tubulosa:seluruh akar cistanche
Metode
Desain dan peserta studi
Studi kami dibangun di atas dua uji klinis CoronaVac fase 2 single-center, double-blind, acak, terkontrol plasebo. Satu percobaan dimulai di Kabupaten Suining, provinsi Jiangsu, Cina, oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) Provinsi Jiangsu pada 3 Mei 2020, di antara orang dewasa sehat berusia 18–59 tahun, dan yang lainnya dimulai di Renqiu, provinsi Hebei , China, oleh CDC Provinsi Hebei, pada 12 Juni 2020, di antara orang dewasa sehat berusia 60 tahun ke atas. Rancangan uji coba fase 2 telah diterbitkan sebelumnya.23,24 Secara singkat, kriteria eksklusi utama untuk pendaftaran uji coba termasuk infeksi SARS-CoV-2 yang dicurigai atau dikonfirmasi laboratorium dan diketahui alergi terhadap komponen vaksin apa pun. Daftar lengkap kriteria eksklusi ada dalam protokol (Lampiran 2 hlm 74-76; Lampiran 3 hlm 38-39).
Untuk uji coba pada orang dewasa berusia 18-59 tahun, peserta yang memenuhi syarat awalnya direkrut dan dialokasikan secara acak (1:1) ke kohort vaksinasi dengan jadwal dua dosis, baik terpisah 14 hari (kohor 1) atau 28 hari (kohor 2). Dalam setiap kohort, peserta secara acak dialokasikan (2:2:1) ke kelompok 3 ug, kelompok 6 ug, atau kelompok plasebo. Untuk uji coba pada orang dewasa berusia 60 tahun dan lebih tua, peserta yang memenuhi syarat ditugaskan (2:2:2:1) secara berurutan untuk menerima dua dosis 28 hari terpisah dari 1·5 ug, 3 ug, atau 6 ug vaksin atau plasebo (Cohort 3). Kode pengacakan untuk setiap kohort jadwal vaksinasi dihasilkan secara individual dan ditetapkan secara acak menggunakan pengacakan blok yang dikembangkan dengan SAS versi 9.4. Orang dewasa berusia 18-59 tahun ditugaskan dengan ukuran blok lima dan orang dewasa berusia 60 tahun dan lebih tua ditugaskan dengan ukuran blok 14. Alokasi kelompok acak tersembunyi dan kode menyilaukan disimpan dalam amplop yang ditandatangani dan disegel.
Penyelidik, peserta, dan staf laboratorium bertopeng untuk tugas kelompok. Kode pengacakan ditugaskan untuk setiap peserta secara berurutan dalam urutan pendaftaran oleh peneliti, yang terlibat dalam sisa persidangan. 1·5 ug, 3 ug, atau 6 ug dosis CoronaVac (sel Vero, CN tidak aktif02 strain SARS-CoV-2 dengan 1·5, 3, atau 6 ug per {{13 }}·5 mL ajuvan aluminium hidroksida) atau plasebo (0,5 mL ajuvan aluminium hidroksida) dalam jarum suntik yang telah diisi sebelumnya diberikan dengan injeksi intramuskular ke dalam otot deltoid. Untuk mengevaluasi imunogenisitas vaksinasi primer, sampel darah diambil sebelum vaksinasi dan pada hari ke 28 setelah dosis kedua. Hasil sementara dari data ini telah dipublikasikan.23,24 Untuk uji coba pada orang dewasa berusia 18–59 tahun, protokol diubah pada 25 Desember 2020, untuk mengevaluasi imunogenisitas dosis tambahan (Lampiran 2 hal 3).
manfaat ekstrak cistanche: meningkatkan kekebalan tubuh
Menurut urutan blok, setengah dari peserta secara berurutan dialokasikan untuk menerima dosis tambahan vaksin atau plasebo pada 28 hari setelah dosis kedua (dengan periode jendela 30-hari; selanjutnya kohort 1a{{3 }}d-2m dan kohort 2a-28d-2m, dengan 14d dan 28d mewakili interval dalam hari antara dua dosis pertama, dan 2m menunjukkan interval median aktual dalam bulan antara dosis kedua dan ketiga), dan separuh lainnya dialokasikan untuk menerima dosis booster 6 bulan setelah dosis kedua (dengan periode jendela 60-hari; selanjutnya kohort 1b-14d-8 m dan kohort 2b-28d- 8m, dengan 8m menunjukkan interval median aktual dalam bulan antara dosis kedua dan ketiga). Untuk percobaan pada orang dewasa berusia 60 tahun dan lebih tua, dosis booster diberikan 6 bulan setelah dosis kedua (dengan periode jendela 90-hari; kohort 3-28d-8m) per protokol asli (Lampiran 3 hal 41-42). Kriteria eksklusi kunci untuk dosis ketiga ditunjukkan pada lampiran 4 (hal 3).
Informed consent tertulis diperoleh dari peserta baik sebelum pendaftaran dan sebelum pemberian dosis ketiga dari peserta yang tidak memenuhi syarat vaksin. Protokol uji klinis dan formulir persetujuan untuk penelitian pada orang dewasa berusia 18-59 tahun telah disetujui oleh Komite Etik Jiangsu (JSJK2020-A021-02), dan untuk penelitian pada orang dewasa berusia 60 tahun ke atas adalah disetujui oleh Komite Etik CDC Hebei (IRB2020–006). Langkah-langkah penting dan waktu untuk setiap kunjungan yang ditentukan dalam protokol ditunjukkan pada lampiran 4 (hal 4). Peserta dalam setiap kohort menerima dosis, vaksin, atau plasebo ketiga yang homolog.
Peserta harus ditarik dari uji coba jika mereka memiliki efek samping yang tidak dapat diterima seperti yang dinilai oleh peneliti dan ditetapkan oleh Pedoman Administrasi Produk Medis Nasional untuk Standar Klasifikasi Efek Samping untuk Uji Klinis Vaksin Pencegahan (2019), status kesehatan yang tidak dapat diterima sebagai dinilai oleh peneliti, atau manifestasi klinis abnormal yang dinilai oleh peneliti, atau atas permintaan partisipan atau karena alasan lain yang dinilai perlu oleh peneliti. Uji coba akan ditangguhkan dalam kondisi berikut seperti yang dinilai oleh peneliti: terjadinya satu atau lebih reaksi merugikan lokal atau sistemik tingkat 4 terkait dengan vaksinasi atau lebih dari 15 persen peserta yang mengalami reaksi merugikan tingkat 3 atau lebih, termasuk reaksi lokal, reaksi sistemik, dan perubahan tanda vital.
Selama masa percobaan, tidak ada surveilans aktif untuk infeksi alami dengan SARS-CoV-2 yang dilakukan oleh penelitian ini. SARS-CoV-2 yang terjadi pada peserta penelitian wajib dilaporkan kepada penyidik. Di bawah kebijakan pencegahan dan pengendalian COVID-19 Pemerintah China tentang toleransi nol untuk transmisi lokal, semua infeksi diidentifikasi secara tepat waktu dan dilaporkan oleh departemen kesehatan setempat untuk pelacakan kontak, perawatan terisolasi, dan karantina kontak dekat dan pengujian untuk RNA SARS-CoV-2.
Untuk peserta yang menerima dosis ketiga 28 hari setelah dosis kedua (kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m), sampel darah dikumpulkan pada hari 28 dan bulan 6 setelah dosis ketiga untuk mengevaluasi imunogenisitas dan kekebalan kekebalan dosis ketiga. Untuk peserta yang menerima dosis ketiga 6 bulan setelah dosis kedua (kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m, dan kohort {{16} }d-8m), sampel darah dikumpulkan pada bulan ke-6 setelah dosis kedua untuk mengevaluasi ketahanan imun dosis kedua, dan pada hari ke-28 setelah dosis ketiga untuk menilai imunogenisitas dosis ketiga (dengan pengecualian kohort 1b-14d-8m, di mana sampel dikumpulkan pada hari ke-14 setelah dosis ketiga; gambar 1; lampiran 4 p 4). Informasi keamanan setelah dosis ketiga diperoleh dengan metode yang sama seperti untuk dua dosis pertama, seperti yang dijelaskan sebelumnya
Peserta diminta untuk mencatat efek samping tempat suntikan (misalnya, nyeri, kemerahan, dan pembengkakan), atau efek samping sistemik (misalnya, reaksi alergi, batuk, dan demam) pada kartu diary selama 7 hari setelah dosis ketiga mereka. Untuk hari 8-28, reaksi merugikan yang tidak diminta dikumpulkan dengan pelaporan spontan dari peserta di semua kohort. Kami merencanakan untuk mengumpulkan efek samping yang serius sampai 6 bulan setelah dosis ketiga untuk peserta dalam kelompok 1 dan 2, dan sampai 1 tahun setelah dosis ketiga untuk peserta dalam kelompok 3. Batas hari laporan ini adalah 6 bulan setelah yang kedua. dosis untuk peserta dalam kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m, dan kohort 3-28d-8m, dan 6 bulan setelah dosis ketiga untuk peserta dalam kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m. Efek samping yang dilaporkan dinilai menurut pedoman Administrasi Produk Medis Nasional China.23 Efek samping yang serius dikodekan oleh Kelas Organ Sistem Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi (MedDRA).
Adanya hubungan kausal antara efek samping dan vaksinasi ditentukan oleh para peneliti. Metode penilaian imunologi dan prosedur terkait dijelaskan dalam lampiran 4 (hal 5). Antibodi penetral terhadap SARS-CoV yang menular-2 (strain virus SARS-CoV-2/human/CHN/CN1/2020, nomor aksesi GenBank MT407649.1) dikuantifikasi menggunakan uji efek mikrosito-patogen.23 Beberapa langkah diambil untuk mengontrol kualitas uji efek mikrositopatogen, termasuk titrasi balik virus untuk setiap batch tes untuk menentukan apakah jumlah virus berada dalam kisaran 32-320 dosis infeksi kultur jaringan (TCID50) per 50 L.25 Dua jenis kontrol antibodi positif, kontrol antibodi negatif, kontrol toksisitas serum, dan kontrol sel dimasukkan untuk setiap tes. Sampel darah diambil pada awal dan 28 hari setelah dosis kedua telah diuji sebelumnya, dan titer antibodi penetralisir sebanding antara kelompok berusia 18-59 tahun dan mereka yang berusia 60 tahun atau lebih.23,24 Sampel darah diambil 6 bulan setelah dosis kedua atau 14 hari, 28 hari, atau 6 bulan setelah dosis ketiga diuji dalam analisis kami.
Namun, titer antibodi penetralisir serum yang diperoleh pada hari ke 28 setelah dosis ketiga dari peserta dalam kelompok usia yang lebih tua kira-kira dua kali lipat lebih tinggi (352·8 [95 persen CI 266·4–441·1] dalam kohort {{9} }d-8m) daripada titer dari peserta dalam kelompok usia yang lebih muda (143·1 [95 persen CI 110·8–184·7] dalam kohort 2b-28d-8m) yang telah diimunisasi dengan jadwal vaksinasi yang sama. Untuk memverifikasi stabilitas dan keandalan hasil tes antibodi penetralisir, kami menguji ulang sampel spesimen acak dari 100 orang dewasa pada kelompok usia yang lebih muda dan 100 orang dewasa pada kelompok usia yang lebih tua. Pada kelompok dewasa muda, titer antibodi penetralisir konsisten antara tes pertama dan tes ulang. Oleh karena itu, hasil tes pertama digunakan dalam analisis kami untuk populasi ini. Pada kelompok orang dewasa yang lebih tua, titer antibodi penetralisir secara signifikan lebih rendah pada tes ulang daripada pada tes pertama.
manfaat cistanche: meningkatkan kekebalan
Mempertimbangkan hasil sampel serum yang dapat diterima pada orang dewasa yang lebih muda dan orang dewasa yang lebih tua dalam pengujian ulang, dan konsistensi prosedur kami dengan protokol setelah evaluasi, kami menggunakan hasil pengujian ulang dari 100 orang dewasa dalam kelompok usia yang lebih tua, yang kami yakini lebih dapat diandalkan, dalam analisis kami. Karena pembekuan dan pencairan berulang, dan jumlah serum yang tidak mencukupi, kami tidak dapat menguji ulang spesimen dari orang dewasa lain dalam kelompok usia yang lebih tua. Penjelasan rinci tentang prosedur dan hasil tes ulang untuk orang dewasa yang lebih tua disediakan dalam lampiran 4 (hal 9-11).
Hasil
Hasil imunologi utama dari uji coba dua fase 2 telah dilaporkan sebelumnya;23,24 di sini, kami melaporkan hasil hasil imunologi sekunder dan eksplorasi yang telah ditentukan sebelumnya. Hasil imunologi sekunder termasuk geometrik rata-rata titer (GMT), peningkatan rata-rata geometrik (GMI), dan seropositif antibodi penetralisir terhadap infeksi SARS-CoV-2 28 hari setelah dosis ketiga (untuk kohort 1a-14d{{ 8}}m dan kohort 2a-28d-2m). Hasil imunologi eksplorasi termasuk GMT dan seropositif pada 6 bulan setelah dosis kedua (untuk kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m, dan kohort {{ 19}}d-8m) dan pada 14 hari (untuk kohort 1b-14h- 8m) atau 28 hari (untuk kohort 2b-28h-8 m dan kohort 3-28d-8m) setelah dosis ketiga. Hasil tambahan GMT dan seropositif pada 6 bulan setelah dosis ketiga untuk kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m adalah analisis post hoc. Untuk menilai imunogenisitas dosis ketiga, kami menyertakan peserta yang menerima dosis ketiga yang ditetapkan dan memiliki hasil antibodi yang tersedia pada hari ke 28 setelah dosis ketiga (hari ke 14 setelah dosis ketiga untuk kohort 1b-14d{{42 }}m); didefinisikan sebagai set analisis per-protokol dari dosis ketiga. Untuk menilai ketahanan kekebalan dari seri dua dosis utama, kami menyertakan peserta yang menyelesaikan 6-bulan tindak lanjut setelah dua dosis untuk kohort 1b-14d-8m, kohort 2b{{51 }}d-8m, dan kelompok 3-28d-8m; untuk menilai ketahanan kekebalan dari seri tiga dosis primer, kami menyertakan peserta yang menyelesaikan 6-bulan tindak lanjut setelah tiga dosis untuk kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a{{62} }d-2m; didefinisikan sebagai set analisis kegigihan kekebalan. Kami mendefinisikan seropositif sebagai titer 8 atau lebih besar untuk menetralkan antibodi terhadap infeksi SARS-CoV-2. Titik akhir keamanan primer termasuk reaksi merugikan dalam 28 hari setelah dosis tiga di semua kohort. Titik akhir keamanan sekunder adalah efek samping serius yang terjadi dari dosis pertama hingga 6 bulan setelah dosis ketiga di semua kelompok vaksinasi. Sebuah daftar lengkap hasil disediakan dalam lampiran 4 (hal 6-7). Mengingat bahwa dosis 3 ug adalah formulasi berlisensi, dan karena keterbatasan ruang, kami terutama menyajikan hasil untuk kelompok 3 ug dalam teks utama dan memberikan hasil rinci untuk kelompok intervensi lainnya dalam tabel dan lampiran 4.
Analisis statistik
Ukuran sampel ditentukan mengikuti persyaratan Administrasi Produk Medis Nasional, otoritas regulasi China untuk vaksin. Kami menilai titik akhir imunologis dalam populasi per-protokol, yang mencakup semua peserta yang menyelesaikan dosis ketiga yang ditugaskan dan memiliki hasil antibodi yang tersedia sesuai dengan protokol. Selain itu, kami menilai ketahanan kekebalan imunisasi primer dalam set analisis ketahanan kekebalan, yang mencakup peserta yang menyelesaikan 6-bulan tindak lanjut setelah dua dosis untuk kohort 1b-14d-8m , kohort 2b-28d-8m, dan kohort 3-28d-8m dan yang menyelesaikan 6-bulan tindak lanjut setelah tiga dosis untuk kohort 1a{{ 14}}d-2m dan kohort 2a-28d-2m. Efek samping yang serius dievaluasi pada populasi keamanan, yang mencakup semua peserta yang menerima setidaknya satu dosis vaksin studi dari awal jadwal vaksinasi. Penilaian keamanan untuk dosis ketiga dilakukan dalam kumpulan data populasi keamanan dari semua peserta yang menerima dosis ketiga.
Demografi peserta yang menerima dosis ketiga diringkas untuk kohort vaksinasi, dan uji Pearson ² atau uji eksak Fisher digunakan untuk menganalisis hasil kategoris. Kami menghitung 95 persen CI untuk semua hasil kategoris menggunakan metode Clopper-Pearson. Kami menghitung GMT dan 95 persen CI yang sesuai berdasarkan distribusi normal standar titer antibodi yang diubah log. Untuk dosis ketiga yang diberikan pada 28 hari setelah dosis kedua (kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m), GMI dihitung menggunakan titer antibodi sebelum vaksinasi dan pada 28 hari setelah dosis ketiga (mengambil pravaksinasi sebagai dasar). Untuk dosis booster diberikan 6 bulan setelah dosis kedua (kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m, dan kohort 3-28d -8m), GMI dihitung menggunakan titer antibodi sebelum (yaitu, 6 bulan setelah dosis kedua) dan pada 28 hari atau 14 hari setelah dosis ketiga (penguat) (menggunakan pra-penguat sebagai dasar).
Model ANOVA dengan transformasi log (per GMT dan GMI seperti di atas) digunakan untuk mendeteksi perbedaan antar kelompok. Model campuran linier umum post-hoc (GLMM) dilakukan untuk membandingkan konsentrasi antibodi yang diinduksi oleh dosis ketiga di antara peserta dalam empat kelompok dalam kohort 1 dan 2, memperhitungkan usia, jenis kelamin, kelompok dosis, jadwal vaksin, interaksi dosis dan jadwal. , waktu pengambilan sampel, dan intersep acak untuk setiap peserta.
Perbandingan dilakukan antar kelompok dengan uji-t kelompok dengan transformasi log dan koreksi Bonferroni yang dilakukan sebagai uji post-doc jika variansnya signifikan. Pengujian hipotesis adalah dua sisi, dan kami menganggap nilai p kurang dari 0·{05 signifikan. Kami menggunakan perangkat lunak R versi 3.6.0 untuk semua analisis. Uji klinis diawasi oleh komite pemantau data independen yang terdiri dari ahli statistik independen, klinisi, dan ahli epidemiologi. Informasi rinci tentang anggota disediakan dalam lampiran 4 (hal 8). Uji coba terdaftar di ClinicalTrials.gov, NCT04352608, dan NCT04383574.
Peran sumber pendanaan
Pendana penelitian tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan.
meningkatkan kekebalanproduk cistanche
Hasil
Pada 3 Mei 2020, 600 peserta berusia 18–59 tahun terdaftar dalam uji coba fase 2, di antaranya 540 (90 persen) memenuhi syarat dan dialokasikan untuk menerima dosis ketiga (Lampiran 4 hlm 13-14). Dari 540 peserta tersebut, 139 (26 persen ) peserta dialokasikan ke kohort 1a-14d-2m dan 130 (24 persen) peserta dialokasikan ke kohort 2a-28d{{21} }m; kohort 1a-14d-2m menerima dosis ketiga pada median 2 bulan (IQR 56–56 hari) dan kohort 2a-28d-2m menerima dosis ketiga pada rata-rata 2 bulan (IQR 51-51 hari) setelah dosis kedua. 135 (97 persen ) dari 139 peserta dari kohort 1a-14d-2m dan 124 (95 persen) dari 130 peserta dari kohort 2a-28d-2m selesai pengambilan sampel darah untuk menilai ketahanan kekebalan selama 6 bulan setelah dosis tiga. Secara terpisah, 147 (25 persen ) dari 600 peserta ditugaskan untuk kelompok 1b-14d-8m dan 138 (23 persen) ditugaskan untuk kelompok 2b-28d- 8m adalah ditindaklanjuti selama 6 bulan setelah dosis kedua, dan 141 peserta dalam kelompok 1b-14d-8m (26 persen dari 540 peserta memenuhi syarat untuk dosis ketiga) dan 130 peserta dalam kelompok 2b{{67 }}d-8m (24 persen dari 540 peserta yang memenuhi syarat untuk dosis ketiga) menerima dosis ketiga pada bulan ke-8 setelah dosis kedua untuk evaluasi imunogenik (gambar 1).
Pada 12 Juni 2020, 350 peserta berusia 60 tahun ke atas terdaftar dalam uji coba fase 2, dan 303 (87 persen) dialokasikan untuk menerima dosis ketiga pada bulan ke-8 setelah dosis kedua (Lampiran 4 hal 15). 98 (32 persen) dari 303 peserta dimasukkan dalam analisis imunogenisitas seperti yang dijelaskan dalam Metode (dua peserta dikeluarkan karena pelanggaran protokol). Karakteristik demografi dari 98 peserta ini serupa dengan peserta lain dalam kelompok usia yang sama (Lampiran 4 pp 9-11). Semua peserta dalam kelompok usia yang lebih tua dimasukkan dalam analisis keamanan. Tidak ada infeksi alami yang dilaporkan dalam kohort manapun.
Ada 141 penyimpangan protokol minor dalam kohort 1b-14d-8m, termasuk 141 peserta yang diberi dosis ketiga 9-11 hari di luar jendela waktu yang telah ditentukan, yang tidak mengakibatkan dikeluarkannya peserta dari analisis (Lampiran 3 hal 12). Usia rata-rata peserta adalah antara 40,4 tahun (SD 10,3) dan 45,7 tahun (9,7) dalam kelompok 1 dan 2 (dewasa berusia 18-59 tahun) dan antara 66,3 tahun (SD 4 ·4) dan 67·1 tahun (4·7) dalam kelompok 3 (dewasa berusia 60 tahun ke atas; tabel 1). Pada awal, tidak ada peserta dalam kohort mana pun yang memiliki antibodi penetral yang terdeteksi (gambar 2, 3). Dosis ketiga CoronaVac diberikan pada bulan ke-2 setelah dosis kedua meningkatkan tingkat antibodi penetralisir yang diinduksi oleh dua dosis pertama. Pada kelompok 3 ug, GMT dalam kohort 1a-14d-2m pada hari ke 28 setelah dosis 2 adalah 21,8 (95 persen CI 17,3–27,6) dan pada hari ke 28 setelah dosis 3 adalah 45·8 (35·7–58·9), dan dalam kohort 2a-28d-2m GMT pada hari ke 28 setelah dosis 2 adalah 38·1 (95 persen CI 28·4 –51·1) dan pada hari ke 28 setelah dosis 3 adalah 49·7 (39·9–61·9; gambar 2; tabel 2).
GMI antibodi penetral dari awal hingga 28 hari setelah dosis ketiga adalah 22,9 (95 persen CI 17,8-29,4) untuk kohort 1a-14d{{1{16}}}}m dan 24·8 (19·9–31·0) untuk kohort 2a-28d-2m (tabel 2). Tingkat seropositif pada semua kelompok vaksinasi dalam kohort 1a-14d-2m dan 2a-28d-2m berada di atas 95 persen pada 28 hari setelah tiga dosis (tabel 2). Hasil analisis persistensi imun dari kohort 1a-14d-2m dan kohort 2a-28d-2m menunjukkan bahwa, 6 bulan setelah dosis ketiga, GMT kira-kira 10 dan seropositif tetap di atas 50 persen (Lampiran 4 pp 16-17). GMT dalam kohort 1a-14d-2m pada hari ke 28 (p=0·0053) dan pada bulan 6 (p=0·039) setelah dosis ketiga secara signifikan lebih tinggi pada kelompok 6 ug dibandingkan kelompok 3 ug, sedangkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua dosis pada kedua titik waktu dalam kohort 2a-28d-2m (Lampiran 4 pp 16-17).
Terlepas dari interval antara dua dosis pertama, titer antibodi penetral menurun hingga di bawah batas seropositif 6 bulan setelah dosis kedua (GMT 3·9 [95 persen CI 3·1–5·0] dalam kohort 1b -14d-8m dan 6·8 [5·2–8·8] dalam kohort 2b-28d-8m; gambar 2). Dalam set analisis kegigihan kekebalan, pada bulan ke 6 setelah dosis kedua, sepuluh (17 persen ) dari 59 peserta dalam kohort 1b-14d-8m dan 19 (35 persen) dari 54 peserta dalam kohort 2b -28d-8m adalah seropositif (Lampiran 4 hlm 18-19).
Dalam analisis post-hoc, setelah pemberian dosis booster pada 8 bulan setelah dosis kedua, GMT meningkat menjadi 137·9 (95 persen CI 99·9–190·4) dalam kohort 1b-14d{{11} }m 14 hari kemudian, dan ke 143·1 (1108–184·7) dalam kohort 2b-28d-8m 28 hari kemudian (gambar 2). Konsentrasi antibodi penetralisir 14 hari setelah dosis 3 kira-kira lima kali lipat lebih tinggi daripada konsentrasi antibodi penetralisir pada hari ke 28 setelah dosis kedua dalam kohort 1b-14d-8m (dari GMT 27/4 hingga 137 ·9 pada kelompok 3 ug dan dari GMT 30·4 hingga 175·1 pada kelompok 6 ug), dan dalam kohort 2b-28d-8m, menetralkan titer antibodi 28 hari setelah dosis ketiga kira-kira tiga kali lipat lebih tinggi daripada titer antibodi penetralisir 28 hari setelah dosis kedua (dari GMT 45-9 hingga 143-1 pada kelompok 3 ug; tabel 2, gambar 2). Seropositif pada hari ke 14 setelah dosis ketiga pada kohort 1b-14d-8m dan pada hari ke 28 setelah dosis ketiga pada kohort 2b-28d-8m adalah 100 persen untuk kedua dosis (tabel 2). GMI dari sebelum hingga setelah dosis booster adalah 35·1 (95 persen CI 24·3–50·7) dalam kohort 1b-14d-8m dan 21·2 (15·3–29· 2) dalam kelompok 2b-28d-8m (tabel 2).
Dalam model GLMM, titer netralisasi menurun seiring bertambahnya usia (Lampiran 4 hal 21). Respon imun yang diinduksi oleh dosis 6 ug lebih baik daripada yang diinduksi oleh dosis 3 ug, dan dosis ketiga secara signifikan meningkatkan kadar antibodi dibandingkan dengan 28 hari setelah dosis 2. Jadwal vaksinasi yang digunakan dalam kohort 2b-28d{{8 }}m menghasilkan imunogenisitas terbaik (Lampiran 4 hal 21). Dalam analisis persistensi imun kohort 3-28d-8m, pada kelompok 3 ug, titer antibodi penetral telah menurun hingga di bawah batas seropositif pada 6 bulan setelah dosis kedua (dari 40,8 [95 persen CI 33·8–49·3] pada hari ke 28 setelah dosis 2 hingga 3·4 [2·9–4·1]), dan 17 (18 persen) dari 98 peserta seropositif (Lampiran 4 p 20).
Dosis booster yang diberikan 8 bulan setelah dosis kedua meningkatkan GMT menjadi 158·5 (95 persen CI 96·9–259·2) 28 hari setelah dosis booster (gambar 3, tabel 2). GMI dari sebelum sampai setelah dosis booster adalah 39,7 (95 persen CI 23,6-66,6; tabel 2). GMT pada hari ke 28 setelah dosis ketiga tertinggi pada kelompok 6 ug (p<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">
Reaksi yang paling sering dilaporkan adalah nyeri tempat suntikan (tabel 3; lampiran 4 pp 22-28). Mengambil kelompok 3 ug sebagai contoh, insiden reaksi merugikan dalam 28 hari setelah dosis ketiga dalam rejimen tiga dosis primer adalah lima (9 persen) dari 55 peserta dalam kohort 1a-14d-2 m dan tiga (6 persen ) dari 54 peserta dalam kelompok 2a-28d-2m; tidak lebih tinggi dari kejadian efek samping dalam 28 hari setelah setiap dosis sebelumnya (tabel 3; lampiran 4 pp 22-23, 25-26). Insiden keseluruhan dari setiap reaksi merugikan dalam 28 hari setelah dosis booster (3 ug) adalah sepuluh (18 persen) dari 55 peserta dalam kohort 1b-14d-8m, delapan (15 persen) dari 52 dalam kohort 2b-28d-8m, dan lima (6 persen ) dari 90 dalam kohort 3-28d-8m (tabel 3; lampiran 4 hal 24, 27–28 ).
Efek samping yang serius dilaporkan pada satu (2 persen) dari 60 peserta dalam kelompok 3 ug dan dua (3 persen) dari 60 peserta dalam kelompok 6 ug dalam kohort 1a-14d-2m, di dua (3 persen ) dari 60 peserta dalam kelompok 3 ug dan dua (3 persen) dari 60 di kelompok 6 ug dalam kohort 1b-14d-8m, dan tidak ada peserta dalam 30 ug kelompok dan satu (2 persen ) dari 60 di kelompok 6 ug di masing-masing kohort 2a-28d-2m dan 2b-28d-8m (Lampiran 4 hlm 29 –30). Tidak ada peserta dalam kelompok plasebo yang melaporkan efek samping yang serius. Dari awal imunisasi hingga 28 hari setelah dosis 3 dalam kohort 3-28d-8m, sepuluh (10 persen) dari 100 peserta dalam kelompok 1·5 ug, lima (5 persen) dari 101 di kelompok 3 ug, tujuh (7 persen) dari 99 pada kelompok 6 ug, dan dua (4 persen) dari 49 pada kelompok plasebo memiliki efek samping serius yang tidak fatal (Lampiran 4 pp 30-31). Tidak ada efek samping yang serius pada kedua percobaan yang dianggap oleh peneliti terkait dengan vaksinasi, dan tidak ada aturan penghentian percobaan yang telah ditentukan sebelumnya.
suplemen cistanche meningkatkan kekebalan
Diskusi
Studi kami menunjukkan bahwa respons antibodi penetralisir awal dari dua dosis CoronaVac menurun mendekati atau di bawah batas bawah seropositif setelah 6 bulan. Dosis ketiga CoronaVac (3 ug) yang diberikan 8 bulan setelah dosis kedua menyebabkan peningkatan kekebalan yang kuat, dengan GMT yang menetralkan meningkat menjadi sekitar 140 di antara orang dewasa berusia 18–59 tahun dan 159 di antara orang dewasa berusia 60 tahun ke atas 14–28 hari setelah dosis booster.
Peningkatan ini sesuai dengan kira-kira tiga kali lipat hingga lima kali lipat peningkatan titer antibodi penetralisir dibandingkan dengan titer 28 hari setelah dosis kedua. Seropositif 28 hari setelah dosis ketiga pada 8 bulan adalah 98-100 persen terlepas dari kelompok usia. Sebaliknya, dosis ketiga diberikan 2 bulan setelah dosis kedua menginduksi titer antibodi penetralisir yang jauh lebih rendah. Reaktogenisitas dosis ketiga tidak dapat dibedakan dari reaktogenisitas dua dosis sebelumnya, tanpa memandang kelompok usia. Penurunan antibodi penetralisir yang diinduksi vaksin dari waktu ke waktu terhadap leluhur SARS-CoV-2 telah diamati dengan vaksin COVID-19 lainnya tetapi pada besarnya yang jauh lebih rendah.
Misalnya, setelah vaksinasi dengan vaksin mRNA-1273 Moderna, antibodi penetral menurun tetapi tetap terdeteksi di antara semua peserta pada hari ke 90 dan 180 setelah dosis kedua.6,26 SARS-CoV-2 meningkatkan memori spesifik protein Sel B terdeteksi pada sebagian besar pasien dengan COVID-19 dan pada orang yang naif terhadap SARS-CoV-2 setelah menerima dua dosis vaksin COVID-19.27,28 Studi ini adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa respons antibodi yang dimediasi oleh dosis ketiga CoronaVac yang diberikan 2 bulan setelah dosis kedua pulih hanya secara moderat dan terdegradasi mendekati ambang seropositif setelah 6 bulan.
Pengamatan ini mungkin karena interval antara dua dosis pendek dan sel B memori belum matang. Namun, dosis ketiga CoronaVac yang diberikan 8 bulan setelah dosis kedua tampaknya secara efektif meningkatkan potensi, luasnya, dan kemungkinan durasi respons anamnestik terhadap SARS-CoV-2.29 Dibandingkan dengan formulasi CoronaVac 3 ug, yang disetujui untuk digunakan, formulasi 1·5 ug menghasilkan titer antibodi penetral yang serupa pada hari ke 28 setelah dosis ketiga untuk orang dewasa berusia 60 tahun ke atas. Apakah formulasi 1·5 ug dapat berfungsi sebagai dosis booster perlu penelitian lebih lanjut karena ukuran sampel yang kecil dalam analisis dosis ini (28 peserta).
Rebound signifikan dalam konsentrasi antibodi yang disebabkan oleh dosis penguat homolog telah dilaporkan untuk vaksin lain. Titer netralisasi terhadap leluhur SARS-CoV-2 meningkat kira-kira empat kali lipat setelah dosis booster homolog dibandingkan dengan titer setelah seri primer dengan BNT162b2,10 mRNA-1273,11 dan NVX-CoV2373,12 dengan interval yang sama (6-8 bulan) antara dosis booster dan vaksinasi primer.
Peningkatan sembilan kali lipat dalam antibodi pengikat protein lonjakan diamati setelah 6-bulan dosis penguat homolog Ad26.COV2-S.30 Rejimen penguat utama heterolog tampaknya menginduksi tingkat respons imun yang lebih tinggi daripada dosis penguat homolog. Vaksinasi dengan vaksin mRNA dan vaksin bervektor adenovirus31,32 atau vaksin tidak aktif dan vaksin bervektor adenovirus33 telah menunjukkan respons imun jangka pendek yang kuat dan reaktivitas yang dapat ditoleransi.
Wanlapakorn dan rekan34 menemukan bahwa penerima vaksin CoronaVac dan AZD1222 memiliki aktivitas antibodi penetralisir yang lebih tinggi terhadap virus tipe liar asli dan varian beta (B.1.351) yang menjadi perhatian daripada penerima dua dosis CoronaVac atau AZD1222, menunjukkan bahwa imunisasi heterolog mungkin dianggap sebagai alternatif untuk meningkatkan homolog untuk program imunisasi. Efektivitas booster jangka panjang tetap tidak dievaluasi karena dosis booster vaksin COVID-19 yang baru.
SARS-CoV-2 terus berkembang dan menghasilkan varian, di antaranya varian delta telah menjadi dominan.9 Meskipun kami tidak melakukan pengujian netralisasi in vitro terhadap varian yang muncul, titer antibodi penetral tinggi terhadap strain leluhur diyakini menjadi penting untuk perlindungan terhadap varian baru SARS-CoV-2 yang bersirkulasi yang berpotensi menyebabkan pelarian imun.35 Beberapa penelitian telah melaporkan titer netralisasi in-vitro terhadap varian untuk CoronaVac, tetapi hasilnya sangat bervariasi. Vacharathit dan rekan, menggunakan uji mikronetralisasi virus hidup, mengidentifikasi 22-pengurangan lipat dan 32-kali lipat dalam antibodi penetral terhadap varian beta dan delta, masing-masing, dibandingkan dengan leluhur SARS-CoV-2 0,36 Wang dan rekan melaporkan penurunan tiga kali lipat dalam menetralkan titer antibodi terhadap varian beta, menggunakan uji netralisasi pseudovirus.37 Studi lain melaporkan 5·7-kali lipat, 4·3-kali lipat, dan 3 ·7-pengurangan kali lipat titer antibodi penetral terhadap varian beta, gamma (P.1), dan delta, masing-masing.29
Sebagai catatan, sulit untuk secara langsung membandingkan perkiraan ini karena perbedaan dalam desain penelitian dan metode laboratorium.38 Menentukan kemampuan netralisasi CoronaVac untuk varian yang muncul dan mengevaluasi tingkat perlindungan pada kelompok risiko seperti individu dengan imunosupresi atau orang tua adalah penelitian penting. usaha. Penurunan efektivitas vaksin mRNA terhadap infeksi SARS-CoV-2 dengan varian yang beredar telah terlihat dalam studi dunia nyata di AS, tetapi efektivitas terhadap rawat inap dipertahankan.39,40
Dua dosis CoronaVac menunjukkan efektivitas yang baik dalam pengaturan dengan varian alfa dan gamma yang bersirkulasi bersama di Chili: vaksin tersebut 66 persen efektif melawan COVID-19 dan hampir 90 persen efektif terhadap hasil yang parah.19 Kasus negatif-tes- studi kontrol yang dilakukan di Brasil menunjukkan bahwa efektivitas vaksin yang disesuaikan terhadap rawat inap di rumah sakit berada di atas 55 persen pada orang dewasa yang lebih tua selama masa transmisi ekstensif varian gamma.20 Selama wabah lokal yang disebabkan oleh varian delta di Cina, dua penelitian dengan ukuran sampel kecil menunjukkan bahwa vaksin yang tidak aktif 70,2 persen efektif terhadap penyakit dengan tingkat keparahan sedang atau lebih buruk41 dan dapat menurunkan risiko berkembang menjadi penyakit parah sebesar 88 persen.22 Perlindungan terhadap varian dan ketahanan dalam perlindungan dengan CoronaVac perlu terus dievaluasi di dunia nyata studi. Hasil perlindungan sementara dari program booster di Israel menunjukkan bahwa dosis booster efektif mengurangi infeksi terobosan, termasuk terobosan varian delta.14
Mempertimbangkan perlindungan berkelanjutan dari imunisasi primer dengan vaksin COVID-19 terhadap hasil yang parah42 dan kesetaraan dalam penyebaran vaksin, WHO saat ini memprioritaskan penyelesaian imunisasi primer daripada strategi dosis booster untuk melindungi lebih banyak orang dari COVID-19 karena kekurangan global pasokan vaksin COVID-19,43 meskipun Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS telah mengeluarkan rekomendasi booster untuk populasi tertentu.44 Selama uji coba, peserta diberi masker untuk tugas kelompok belajar, dan peserta dalam kelompok plasebo dapat segera divaksinasi setelah menyelesaikan uji coba fase 2 untuk orang dewasa berusia 18-59 tahun dan penyelesaian tindak lanjut selama 28 hari setelah dosis booster untuk orang dewasa berusia 60 tahun ke atas. Sejak intervensi non-farmasi yang ketat telah dipertahankan hingga saat ini di seluruh daratan Cina, risiko infeksi sangat rendah untuk peserta dalam kelompok plasebo.
Pemeliharaan kelompok plasebo sampai akhir percobaan telah disetujui oleh Komite Etik Jiangsu (JSJK2020-A021–02) dan Komite Etik CDC Hebei (IRB2020–006). Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, pembentukan memori kekebalan spesifik protein lonjakan SARS-CoV-2, selain menginduksi antibodi yang tahan lama, mungkin penting untuk keberhasilan vaksin COVID-19. Misalnya, kekebalan sel-T yang ditimbulkan oleh vaksin yang tidak aktif mungkin berkontribusi terhadap perlindungan.45,46 Namun, tanggapan sel-T dan tes netralisasi in vitro terhadap varian yang muncul tidak dinilai dalam penelitian kami, dan ini perlu dieksplorasi lebih lanjut.
Kedua, kami melaporkan hasil analisis sementara, dan tindak lanjut jangka panjang sedang berlangsung untuk mengidentifikasi durasi kekebalan yang memuaskan yang disebabkan oleh dosis booster dan untuk menilai keamanan jangka panjang. Ketiga, populasi dengan risiko imunosenesensi terbesar (yaitu, orang dewasa berusia 80 tahun ke atas) tidak dievaluasi dalam penelitian ini. Studi multisenter yang lebih besar akan diperlukan untuk menilai hasil utama di antara subpopulasi yang proporsi penelitian kami relatif kecil. Keempat, meskipun antibodi penetral terkait dengan perlindungan, perlindungan aktual dari infeksi dengan varian saat ini dan yang muncul perlu dipantau dengan studi observasional dunia nyata. Penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi korelasi perlindungan dan untuk menentukan apakah vaksin yang berbeda memiliki korelasi yang berbeda adalah penting. Sebagai kesimpulan, penelitian kami menemukan bahwa jadwal dua dosis CoronaVac menghasilkan memori kekebalan yang baik.
Meskipun titer antibodi penetral menurun mendekati atau di bawah batas bawah seropositif 6 bulan setelah dosis kedua, dosis ketiga yang diberikan 8 bulan setelah dosis kedua sangat efektif untuk mengingat respons imun spesifik SARS-CoV-2- untuk rebound yang signifikan dalam tingkat antibodi. Studi kami menunjukkan bahwa dosis penguat homolog mungkin memberikan kekebalan yang lebih tahan lama dan tingkat perlindungan yang lebih tinggi daripada jadwal dua dosis, tetapi studi tambahan diperlukan untuk memantau kemampuan dan efektivitas netralisasi terhadap varian.
Kontributor
GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY, dan WY merancang studi dan berkontribusi pada pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, dan penulisan naskah. GZ, QW, HP, dan ML memverifikasi data. ZW, KC, LeW, dan BH mengumpulkan data dan merevisi naskah. DJ dan LiW melakukan uji laboratorium dan merevisi naskah. XD, WZ, dan WL menganalisis data dan merevisi naskah. Semua penulis memiliki akses penuh ke semua data (termasuk laporan statistik dan tabel) dalam penelitian ini dan bertanggung jawab atas integritas data dan keakuratan analisis data. Semua penulis memiliki tanggung jawab akhir atas keputusan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi.
Pernyataan kepentingan
HY menerima dana penelitian dari Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company, dan Shanghai Roche Pharmaceutical Company; tidak satu pun dari dana penelitian ini terkait dengan pengembangan vaksin-19 COVID. GZ, LeW, dan WY adalah karyawan Sinovac Biotech, dan LiW dan DJ adalah karyawan Sinovac Life Sciences. Semua penulis lain menyatakan tidak ada kepentingan bersaing.
Ucapan Terima Kasih
Studi ini didukung oleh hibah dari National Key Research and Development Program (2020YFC0849600), Beijing Science and Technology Program (Z201100005420023), dan Key Program of the National Natural Science Foundation of China (82130093). Kami berterima kasih kepada Dr. Lance Rodewald dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit China atas komentar dan pengeditan bahasa Inggrisnya
