IGFBP-6: Di Persimpangan Imunitas, Perbaikan Jaringan Dan Fibrosis

Abstrak:Protein pengikat faktor pertumbuhan mirip insulin-6 (IGFBP-6) terlibat dalam sejumlah aktivitas seluler yang relevan dan mewakili faktor penting dalam respons imun, khususnya pada sel dendritik manusia (DC). Selama beberapa tahun terakhir, wawasan signifikan mengenai efek IGFBP-6 yang tidak bergantung pada IGF ditemukan, seperti induksi kemotaksis, kapasitas untuk meningkatkan ledakan oksidatif dan degranulasi neutrofil, kemampuan untuk menginduksi perubahan metabolik pada DC, dan, baru-baru ini, regulasi jalur pensinyalan Sonic Hedgehog (SHH) selama fibrosis. IGFBP-6 telah terlibat dalam berbagai penyakit manusia, dan memainkan peran yang agak kontroversial dalam biologi tumor. Khususnya, hubungan yang terjalin baik antara imunitas, aktivitas stroma, dan fibrosis bersifat prognostik dan prediktif terhadap respons terhadap imunoterapi kanker. Tinjauan ini bertujuan untuk menjelaskan pemahaman terkini tentang mekanisme yang menghubungkan IGFBP-6 dan perkembangan fibrosis dan untuk menyoroti berbagai peran IGFBP-6 untuk memberikan wawasan tentang mekanisme yang dilestarikan secara evolusioner yang relevan untuk peradangan, tumor imunitas, dan penyakit imunologis.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Kuncinyajalan: IGFBP-6; fibros; kekebalan; CAF; IGFBP

1. Pendahuluan: Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin

Faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) adalah peptida yang memiliki homologi struktural yang signifikan dengan insulin, yang sebagian besar diselidiki pada akhir abad terakhir [1]. IGF yang bersirkulasi dikomplekskan menjadi keluarga protein pengikat yang terkait secara struktural yang disebut protein pengikat IGF (IGFBPs). Meskipun keberadaan IGFBP sudah lama dicurigai, namun IGFBP telah dikloning dan diurutkan pada pertengahan-1980hingga awal tahun 1990an. IGF, termasuk IGF-I dan IGF-II, adalah anggota superfamili insulin dari peptida pemacu pertumbuhan dan diatur dengan baik oleh IGFBP, suatu kelas protein yang disekresikan yang melakukan banyak fungsi di berbagai jaringan, memperpanjang waktu paruh dan juga memodulasi waktu paruh. ketersediaan IGF yang bersirkulasi [2]. Yang penting, meskipun anggota keluarga IGFBPs berbagi homologi urutan yang signifikan, masing-masing dari mereka memiliki beberapa fitur struktural yang unik, memainkan peran yang berbeda dalam banyak proses seluler [3]. Gen IGFBP juga memiliki cara regulasi dan pola ekspresi yang berbeda. Terlepas dari keragaman fungsi dan peraturan ini, masih membingungkan bahwa studi kehilangan fungsi hanya menghasilkan sedikit informasi tentang fungsi fisiologis IGFBP. Faktanya, telah dikemukakan bahwa evolusi menyebabkan dipertahankannya begitu banyak IGFBP untuk memfasilitasi penyesuaian sinyal IGF. Namun, penjelasan lain yang menarik dan diusulkan adalah bahwa banyak fungsi IGFBP telah berevolusi untuk memungkinkan penyesuaian sinyal IGF dalam kondisi stres, yang kemungkinan besar tidak akan terungkap dalam pengaturan laboratorium standar. IGFBP baru-baru ini ditemukan berikatan dengan reseptornya sendiri atau bertranslokasi ke kompartemen bagian dalam sel tempat mereka dapat melakukan tindakan yang tidak bergantung pada IGF. Khususnya, Bach LA sebelumnya mengulas secara rinci mengapa IGFBP-6 tampak berbeda dari IGFBP lain baik dalam struktur maupun fungsinya karena ia mengikat IGF-II dengan afinitas yang besar [4], menjadi penghambat IGF-II yang relatif spesifik tindakan. Memang benar, IGFBP-6 menghambat diferensiasi seluler [5]. Yang penting, sejumlah mekanisme terlibat dalam fenomena ini, termasuk modulasi jalur faktor pertumbuhan lainnya, lokalisasi nuklir, dan regulasi transkripsional yang diakibatkannya, gangguan pada jalur sphingolipid, pengikatan pada biomolekul non-IGF di ruang intra dan ekstraseluler, dan pada permukaan sel juga. Yang penting, sebagian besar IGFBP mengatur dengan baik banyak proses biologis penting yang penting untuk proliferasi sel dan perkembangan siklus sel. Fungsinya berhubungan dengan pertumbuhan dan diferensiasi sel serta regulasi imun [6]. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan pemahaman kita tentang biologi IGFBP, memperluas peran selulernya dan menentukan potensi terapeutiknya. Mengingat banyak penelitian terbaru tentang fungsi IGFBP-6, di sini, kami mengusulkan bahwa IGFBP-6 mungkin berperan dalam remodeling jaringan, fibrosis, dan imunitas dimulai dengan menyoroti kemungkinan perannya dalam respons imunologis dan dalam perbaikan jaringan.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolusi, Imunitas, dan Perbaikan Jaringan

Sistem kekebalan tubuh telah berevolusi tidak hanya sebagai mesin pertahanan tetapi juga sebagai pemain dalam pemeliharaan integritas jaringan [7]. Faktanya, kerusakan jaringan tambahan setelah serangan patogen besar-besaran dapat secara serius membahayakan kebugaran inangnya. Oleh karena itu, pendekatan yang paling menguntungkan adalah mendukung proses perbaikan jaringan. Memang benar, imunitas Th1 berevolusi untuk membunuh parasit intraseluler dan menghasilkan respons proinflamasi, sedangkan sel Th2 berevolusi untuk mengatasi organisme ekstraseluler yang lebih besar dan memberikan respons perbaikan terhadap patogen perusak jaringan (misalnya cacing) [7,8]. Khususnya, ketika aktivitas sitokin manusia masuk ke dalam pola Th2, mendorong pembentukan granuloma dan deposisi matriks, yang secara alami berkembang pada lesi terbuka. Kemudian, memori spesifik dan imunitas adaptif keduanya relevan untuk menoleransi mekanisme yang meminimalkan kerusakan inang, mempercepat resolusi luka, dan akibatnya mengurangi efek buruk pada infeksi sekunder (misalnya, perdarahan akibat nematoda yang bermigrasi ke paru-paru) [7] . Dalam respon ini, hal lain yang relevan adalah waktu, karena jaringan membutuhkan banyak waktu untuk kembali ke arsitektur aslinya [7]. Sebaliknya, respon primer yang cepat terhadap kerusakan menghasilkan jaringan granulasi, sehingga mencegah invasi bakteri. Jaringan granulasi adalah kerangka fibrotik stroma yang menggantikan bekuan fibrin dalam penyembuhan luka, yang secara histologis ditandai dengan adanya dan proliferasi fibroblas, keratinosit, sel endotel, infiltrasi inflamasi matriks ekstraseluler, dan kapiler baru berdinding tipis. Bukti paling luas bahwa Th2 terlibat dalam perbaikan jaringan adalah bahwa Interleukin-13 (IL-13), sebuah sitokin pro-fibrotik yang kuat, memainkan peran penting sebagai ligan spesifik. Selain sel T Regulator, makrofag M2 yang teraktivasi Th juga berpartisipasi dalam resolusi luka sekaligus mengatur pergantian matriks [9]. Proses ini diakhiri dengan penutupan luka yang efisien dan perbaikan total hingga respons inflamasi berhenti total. Dengan demikian, perbaikan jaringan pro-regeneratif dan fungsi anti-inflamasi adalah ciri paling relevan dari imunitas Th2. Menariknya, peningkatan ekspresi Th2 dan sitokin terkait menyebabkan sekresi beberapa ligan kemokin dari sel epitel dan fibroblas yang, sebagai respons terhadap sinyal IL-13, merekrut eosinofil [9], salah satu tipe sel di mana IGFBP-6 paling banyak diungkapkan [10]. Konsisten dengan hal ini, produk makrofag yang teraktivasi dapat memainkan peran yang berbeda tergantung pada aktivasi beberapa jalur yang diatur secara spasial [11]. Yang penting, makrofag dapat beralih dari fenotip pro-inflamasi menjadi pemacu pertumbuhan, reparatif, atau ke profil campuran yang terkait dengan fungsi anti-inflamasi dan penyembuhan luka.

Dalam kontes ini, Transforming Growth Factor- (TGF-) dapat menjadi mediator pro-fibrotik yang ampuh, menekan respons pro-inflamasi. TGF- dan IGFBP-6 memiliki hubungan yang kompleks. Ekspresi IGFBP-6 sebelumnya telah dilaporkan distimulasi oleh Interleukin-1b dan tumor necrosis factor-alpha tetapi dihambat oleh kehadiran TGF- [12,13]. Memang benar, TGF- menghambat ekspresi IGFBP-6 dalam sel yang diperkaya osteoblas dari calvariae janin tikus, melalui mekanisme transkripsional [14]. Selain itu, transfeksi, bersama dengan pengobatan desmoid dengan TGF-, mengungkapkan bahwa IGFBP-6 adalah target pensinyalan TGF- di desmoid secara independen dari pensinyalan faktor Catenin/sel T [15]. Penelitian lain harus dilakukan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini di desmoid. Stimulasi TGF mengubah aktivitas transkripsi IGFBP-6, promotor responsif -Catenin, juga menentukan fenotip tumor fibroblas. Fibroblas adalah populasi sel yang bertanggung jawab atas kerangka struktural jaringan dan organ, dengan merombak protein matriks ekstraseluler (ECM) dan mendukung homeostasis. Mereka memiliki peran penting dalam banyak kondisi, seperti fibrosis, kanker, autoimunitas, dan penyembuhan luka. Buechler MB dan rekannya baru-baru ini menunjukkan kesamaan transkripsional antara murine dan fibroblas manusia, menunjukkan bahwa fibroblas tikus merupakan kemungkinan untuk memahami subtipe fibroblas pada kondisi penyakit manusia [16]. Oleh karena itu, IGFBP-6 berperan dalam konduksi respon imun dan mungkin dalam perbaikan setelah kerusakan jaringan. Pada paragraf berikutnya, kita akan membahas bagaimana regulasi IGFBP-6 dimodifikasi selama pengembangan sistem imun

3. IGFBP-6 Memiliki Peran Penting dalam Respon Imun

Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa IGFBP-6 memainkan peran yang diduga dalam sistem kekebalan tubuh, menginduksi kemotaksis monosit dan limfosit T dan memainkan peran fungsional dalam respon hipertermik [17]. Faktanya, penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa paparan hipertermia secara signifikan berdampak pada kapasitas imunostimulator DC, menginduksi pemrograman ulang genetik dan metabolik spesifiknya [18]. Diketahui bahwa kondisi stres dapat menyoroti aspek-aspek baru dalam biologi dan imunologi. Dimulai dari pengamatan bahwa DC donor normal meningkatkan regulasi transkripsi gen sebagai respons terhadap hipertermia, baru-baru ini kami menunjukkan bahwa DC monosit manusia yang mengalami hipertermia menunjukkan profil ekspresi gen yang berbeda dengan peningkatan regulasi IGFBP secara selektif-6 [17,19]. Kami juga mendemonstrasikan dan menjelaskan beberapa fungsi protein yang sebelumnya tidak diketahui, seperti kemampuan untuk meningkatkan ledakan oksidatif dan degranulasi neutrofil. IGFBP-6 juga diekspresikan secara berlebihan dalam serum dan sendi pasien rheumatoid arthritis dan mampu menginduksi migrasi limfosit T in vitro yang besar [20]. Menariknya, IGFBP-6 juga merupakan protein fase akut, seperti yang ditunjukkan oleh kelompok kami dan kelompok lain dalam eksperimen yang menunjukkan bahwa IGFBP diproduksi dengan cepat sebagai respons terhadap kerusakan setelah DC dan paparan fibroblas terhadap H2O2 [21]. Khususnya, H2O2 menginduksi peningkatan regulasi IGFBP-6 mRNA dan kadar protein pada fibroblas diploid kulit yang terpapar pada dosis H2O2 yang subletal [22]. Juga telah dilaporkan bahwa hipoksia menyebabkanIGFBP-6peningkatan regulasi dalam sel endotel [23]. IGFBP-6 juga disekresi oleh sel induk mesenkim yang diturunkan dari sumsum tulang manusia (hMSCs), sel multipoten yang membuat lingkungan mikro jaringan lebih mendukung perbaikan jaringan melalui sekresi berbagai faktor pertumbuhan. hMSC yang disekresikan IGFBP-6 memiliki efek perlindungan pada kultur neuron kortikal primer yang terluka oleh H2O2- [24]. Stres oksidatif pada sistem saraf pusat menghasilkan spesies oksigen reaktif yang berkontribusi terhadap patogenesis beberapa penyakit neurodegeneratif [25]. Dalam konteks ini, IGFBP-6 adalah agonis fungsi neutrofil seperti peningkatan ledakan oksidatif dengan produksi spesies oksigen reaktif (ROS), degranulasi butiran primer, kemotaksis sel T dan monosit melalui lapisan tunggal epitel [26]. IGFBP-6 juga ditemukan sebagai protein sekretori paling melimpah dalam media sel terkondisi yang memperbaiki gejala penyakit Parkinson [27], dan juga termasuk dalam 18 protein sinyal yang disekresikan yang dapat digunakan untuk mengklasifikasikan sampel Alzheimer [ 28]. IGFBP-6 adalah protein yang disekresikan yang melakukan berbagai fungsi imunologis. Meskipun beberapa penelitian telah menyoroti peran kemotaktik dan pro-inflamasinya, penelitian terbaru menyoroti kemungkinan peran baru IGFBP-6 yang tampaknya tidak hanya memiliki fungsi pro-inflamasi tetapi juga anti-inflamasi. Memang benar, IGFBP-6 telah terbukti meningkatkan kebugaran dan redoks mitokondria, mengurangi produksi ROS mitokondria dan memodulasi metabolisme laktat dan stres oksidatif dalam lini sel kanker payudara manusia [29].

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Ada juga bukti lain yang menunjukkan peran IGFBP-6 dalam kekebalan.IGFBP-6RNA sangat diekspresikan dalam eosinofil [10,30] danIGFBP-6gen telah dikaitkan dengan asma alergi [31-33] yang terakhir menunjukkan bahwa gen tersebut mungkin berperan dalam respons Th2, menyebabkan ketidakseimbangan respons imun terhadap rangsangan imunosupresif. Bukti lebih lanjut mengenai peran protein dalam pengendalian imunitas disajikan dalam karya Park JH dkk. yang menunjukkan keterlibatan IGFBP-6 dalam atrofi timus [34]. IGFBP-6 juga disorot sebagai gen yang secara signifikan terkait dengan disfungsi sel T sitotoksik dalam studi hubungan antara tanda gen stroma yang berbeda dan konten imun dalam tiga kelompok besar pasien kanker payudara triple-negatif independen. IGFBP-6 juga tampaknya diatur dalam fibroblas teraktivasi kanker inflamasi (iCAFs) yang penting untuk menjaga penekanan kekebalan dan kemoresistensi yang terkait dengan disfungsi sel T [35]. Yang terakhir, IGFBP-6 tampaknya terkait dengan imunologi dan patogenesis bovine paratuberculosis, suatu enteropati kronis pada hewan ruminansia, yang mengendalikan proliferasi sel pada jaringan paucibacillary [36]. Khususnya, IGFBP-6 ditemukan diatur dalam sel mononuklear darah tepi (PBMC) sapi yang distimulasi oleh Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Analisis microarray dan real-time RT-qPCR menunjukkan peningkatan kadar IGFBP-6 pada ileum yang sakit paucibacillary dari domba yang terkena dampak [36]. Singkatnya, beberapa bukti menunjukkan peran penting IGFBP-6 dalam respons imun. IGFBP-6 menstimulasi kemotaksis dan menentukan, bersama dengan faktor lainnya, aktivasi respon imun. Khususnya, peradangan dan kerusakan jaringan merupakan pemicu penting untuk regenerasi dan fibrosis. Kerusakan jaringan menentukan jenis dan polarisasi peradangan dengan merekrut dan mengaktifkan berbagai jenis sel yang berbeda dari sistem kekebalan tubuh bawaan dan adaptif [38]. Mulai dari titik ini, paragraf berikut berfokus pada peran berbagai jenis perkembangan fibrosis.

4. IGFBP Terlibat dalam Regulasi Jaringan Ikat dan Fibrosis

Penyakit fibrotik pada manusia memiliki gambaran umum berupa akumulasi jaringan fibrotik yang progresif dan terderegulasi pada organ yang terkena, sehingga menyebabkan disfungsi dan akhirnya kegagalan. Heterogenitas yang mencolok dalam etiologi dan manifestasi klinisnya, tidak adanya biomarker yang sesuai dan tervalidasi serta tidak adanya agen terapeutik, menjadikan patologi ini sebagai objek penelitian yang sangat penting [39]. Selama patogenesis fibrosis, sejumlah faktor pertumbuhan, kemokin, dan sitokin bekerja bersama untuk mendorong lingkungan mikro fibrotik, yang mengarah pada perkembangan populasi fibroblas profibrotik. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa IGFBP berpartisipasi dalam perkembangan fibrosis dan dapat digunakan sebagai panel protein baru yang bersirkulasi untuk diagnosis dan sebagai target terapi.

4.1. IGFBP-6 Mengatur Beberapa Mekanisme Fibrosis

Terdapat bukti signifikan yang menunjukkan peran IGFBP-6 dalam jaringan fibrotik dan ikat, juga dimulai dengan poin bahwa kondisi stres oksidatif dan TGF meningkatkan tingkat ekspresi IGFBP-6 pada fibroblas [22,40,41 ]. IGFBP-6 sangat diekspresikan dalam fibroblas [10,30] dan juga terlibat dalam regulasi pemeliharaan jaringan ikat. IGFBP-6 diekspresikan dan mengatur homeostasis dan diferensiasi sel ligamen periodontal selain menjadi faktor pertumbuhan paling melimpah yang diekspresikan oleh sel progenitor multi-garis keturunan yang berasal dari jaringan adiposa [42,43]. Baru-baru ini varian IGFBP-6 baru T430C diidentifikasi sebagai penyebab degenerasi diskus, suatu proses patologis yang menyebabkan kerusakan tulang belakang [44]. Selain itu, dalam sebuah studi proteomik yang membandingkan sekretom osteoblastik dari area sklerotik dan non-sklerotik pada osteoartritis tulang subkondral, IGFBP-6 diidentifikasi di antara protein-protein yang secara signifikan lebih banyak disekresi oleh osteoblas sklerotik [45]. Selain itu, IGFBP-6 baru-baru ini terdaftar sebagai biomarker fibrosis cincin luar pada diskus intervertebralis [46]. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa IGFBP-6 diekspresikan secara berbeda pada fibrosis kulit, ginjal, hati, jantung, dan myelofibrosis (Gambar 1 dan Tabel 1).

Gambar 1. IGFBP-6 terlibat dalam berbagai jenis fibrosis. Representasi skema tindakan utama yang dilakukan oleh IGFBP-6 pada berbagai jenis fibrosis yang terlibat. (MCP-3: protein kemoatraktan monosit; HSC: Sel Stellat Hepatik; ECM: Matriks Ekstraseluler; NAFLD: Penyakit Hati Berlemak Non-Alkohol; PMF: Myelofibrosis Primer; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: Infark Miokard Akut. Kredit gambar : [47,48])

Tabel 1. IGFBP-6 terlibat dalam perkembangan berbagai jenis fibrosis.

Tabel 1. Lanjutan.

4.1.1. Fibrosis Kulit

Sklerosis sistemik adalah kelainan jaringan autoimun kronis, multisistem, yang ditandai dengan fibrosis jaringan visceral pada kulit dan organ dalam. Hal ini ditandai dengan disfungsi vaskular dan aktivasi imunologi yang menyebabkan akumulasi ECM berlebihan pada jaringan yang terkena [49]. Kaskade pensinyalan kritis, yang diprakarsai terutama oleh TGF-, tetapi juga melibatkan banyak sitokin dan molekul pemberi sinyal yang menstimulasi reaksi profibrotik pada myofibroblast, menawarkan target terapi yang potensial [39]. Fibroblas dermal diobati dengan kombinasi TGF- 1 dan protein chemoattractant monosit 3 (MCP-3), sebuah protein yang diatur dalam fibrosis, menghasilkan IGFBP yang tinggi dan signifikan-6 peningkatan regulasi [39]. Selain itu, dalam studi profil ekspresi gen pada fibroblas dermal dari tikus berkulit ketat tipe 1, IGFBP-6 menghasilkan peningkatan regulasi dalam kaitannya dengan ekspresi dan potensi aktivitas fibrotik MCP-3 [49]. Di antara penyakit fibrotik kulit, Penyakit Dupuytren (DD), fibrosis fasia palmar yang umum dan diturunkan, menginduksi perkembangan fibroblas hiperkontraktil dan biasanya bermanifestasi sebagai kontraktur jari permanen. IGFBP-6 terlibat dalam penyakit fibrotik ini melalui regulasi kontraktilitas dan proliferasi sel. Secara khusus, IGFBP-6 memiliki peran penekan dengan menghambat proliferasi sel primer yang berasal dari jaringan kontraktur (sel DD), dan IGF-II merupakan penginduksi kontraktilitas seluler pada penyakit jaringan ikat ini. IGFBP yang diturunkan regulasinya dan level IGF-II yang diregulasi juga berkontribusi terhadap perkembangan DD [50].

4.1.2. Fibrosis Ginjal

Beberapa karya menunjukkan hubungan antara IGFBP-6 dan fibrosis ginjal. Telah diketahui bahwa tingkat ekspresi IGFBP-6 mRNA dan protein tinggi di ginjal dan, yang menarik, banyak terdapat dalam plasma orang dewasa dan anak-anak dengan Penyakit Ginjal Kronis (CKD) atau Penyakit Ginjal Tahap Akhir (ERSD) ) [51,52], menunjukkan bahwa IGFBP-6 mungkin terkait dengan proses perkembangan ginjal. Wang S. dan rekannya baru-baru ini berspekulasi bahwa IGFBP-6 mungkin terlibat dalam perkembangan fibrosis ginjal dengan mengatur apoptosis sel ginjal [2]. Di antara penyakit ginjal, uropati obstruktif kongenital terutama ditandai dengan fibrosis interstisial yang merupakan tanda kerusakan ginjal setelah obstruksi ginjal. Dalam konteks ini, IGFBP-6 terbukti secara signifikan diregulasi pada ginjal model hewan yang mengalami obstruksi untuk uropati obstruktif kongenital [53].

4.1.3. Fibrosis Hati

Sel stellate hepatik (HSCs) mewakili tipe sel yang terutama terlibat dalam perkembangan fibrosis hati dan, dalam fenotipe teraktivasinya, secara konstitutif menghasilkan IGFBP dalam jumlah besar. Menariknya, HSC yang diisolasi dari hati manusia menunjukkan IGFBP-6 mRNA tingkat tinggi, yang diatur secara berbeda oleh IGF-I dan TGF- [59]. Di antara sitokin yang paling terlibat dalam patogenesis fibrosis, TGF- diketahui menjadi mediator utama perkembangan fibrosis interstisial pada obstruksi ginjal [60]. Lingkaran pengaturan penting antara kemokin dan TGF- mendorong penyakit inflamasi dan fibrotik. Dalam konteks ini, transkrip IGFBP-6 diatur oleh TGF-, sebuah sitokin profibrotik kuat yang sangat penting dalam pengembangan lingkungan mikro fibrotik [40]. IGFBP-6 secara signifikan berhubungan positif dengan steatosis, dan baru-baru ini dilaporkan sebagai kontributor potensial terhadap peradangan dan fibrosis hati [54]. Sebuah studi korelasi IGFBP dengan berbagai tahapan fibrosis pada Hepatitis C Kronis (CHC) menyoroti bahwa IGFBP-6 adalah protein yang paling terlibat dalam identifikasi tahap fibrosis. Memang benar, ekspresi IGFBP-6 pada pasien lebih rendah dibandingkan pada individu sehat. Selain itu, IGFBP-6 diturunkan regulasinya dalam penuaan fibroblas manusia, menunjukkan bahwa ia mungkin berpartisipasi dalam regulasi proses penuaan dan deposisi matriks ekstraseluler, selama kerusakan hati akibat CHC [55].

Demikian pula, IGF-1 dan IGFBP terlibat dalam patofisiologi Penyakit Hati Berlemak Non-Alkohol (NAFLD) dan dalam regulasi homeostasis glukosa. Di hati, penurunan kadar IGF-1 berkontribusi terhadap perkembangan NAFLD dan steatohepatitis non-alkohol, juga terkait dengan ekspresi beberapa IGFBP di hati. Secara khusus, kadar IGFBP-6- 6 lebih tinggi dalam kaitannya dengan peningkatan steatosis, sedangkan ekspresi IGFBP-6 hati sangat positif terkait dengan fibrosis, tingkat steatosis, dan skor aktivitas NAFLD [54]. Hebatnya, hasil IGFBP-6 yang bersirkulasi berkurang secara signifikan setelah pengobatan dengan Tesamorelin analog GHRH, yang mengurangi lemak hati dan mencegah fibrosis pada pasien dengan NAFLD [61].

manfaat suplemen cistanche-cara memperkuat sistem kekebalan tubuh

4.1.4. Fibrosis Jantung

Remodeling jantung yang lambat dan merugikan merupakan respons struktural dan fungsional yang canggih dari gagal jantung terhadap berbagai pemicu, termasuk fibrosis [62]. Menariknya, IGFBP-6 terlibat dalam Infark Miokard Akut (AMI) dan plak aterosklerotik karotis, keduanya ditandai dengan perkembangan proses fibrotik. IGFBP-6 berkolokasi dengan sel endotel CD31+ dan makrofag CD68+ dalam mangkuk fibrotik plak aterosklerotik [57]. Khususnya, baru-baru ini obat ini dihitung sebagai biomarker sentral untuk prediksi plak rentan dan AMI, karena obat ini secara nyata diturunkan regulasinya pada plak karotis manusia yang tidak stabil dalam sampel plasma pasien AMI, dibandingkan dengan kontrol [56,57].

4.1.5. Mielofibrosis

Banyak kelainan hematologi dan non-hematologi berhubungan dengan peningkatan fibrosis sumsum tulang. Diantaranya, myelofibrosis primer (PMF) adalah penyakit hematologi yang ditandai dengan proliferasi progresif sel granulositik dan megakariositik di sumsum tulang [63-65]. Baru-baru ini, kami menyoroti munculnya peran IGFBP-6 dalam mengendalikan proses fibrotik yang terlibat dalam patogenesis pasien PMF. Dimulai dengan bukti bahwa kadar IGFBP-6 meningkat secara signifikan pada pasien PMF dengan tipe liar Janus Kinase 2, penelitian terbaru kami menunjukkan peran baru dari sumbu IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor 4 karena terlibat dalam perubahan lingkungan mikro myelofibrosis primer dan bahwa IGFBP-6 mungkin memainkan peran mendasar dalam mengaktifkan jalur SHH selama proses fibrotik [58]. Seperti yang dibahas secara luas dalam paragraf ini, pensinyalan IGFBP-6 yang menyimpang menyebabkan fibrosis pada berbagai jenis jaringan. Khususnya, sinyal pro-fibrotik dan pro-inflamasi yang tidak terkendali dapat menjadi titik awal terjadinya fibrosis terkait tumor [66]. Komponen fibrosis seperti fibroblas terkait kanker (CAFs), kekakuan matriks ekstraseluler, dan deposisi kolagen padat merupakan pengatur penting perkembangan tumor tetapi mungkin juga merupakan mekanisme penting dalam pengawasan kekebalan tubuh. Oleh karena itu, di paragraf berikutnya, kita akan membahas pensinyalan IGFBP-6 di lingkungan mikro tumor (TME), yang menampung fibroblas terkait kanker, yang menyebabkan angiogenesis, fibrosis, dan penghindaran kekebalan.

5. IGFBP-6 Mengontrol Fibroblas dan TME selama Perkembangan Kanker

Sel kekebalan dalam TME memainkan peran penting dalam tumorigenesis. Sel kanker berinteraksi erat dengan ECM dan sel stroma dan membentuk struktur utama TME. Di dalam TME, terdapat populasi heterogen termasuk sel imun dan non-imun, sel kanker, dan sel stroma (misalnya fibroblas) [67]. Fibroblas adalah salah satu sel stroma yang paling melimpah di TME, secara progresif berdiferensiasi menjadi sel teraktivasi, motil, mirip myofibroblast, dan pro-tumorigenik yang disebut sebagai CAFs (68). CAF mewakili komponen utama stroma tumor. Mereka adalah target penting untuk meningkatkan imunoterapi kanker, karena keduanya merupakan penghalang fisik dan sumber molekul imunosupresif [69]. Dalam TME terdapat berbagai jenis sel yang terakumulasi dan mencapai tumor pada berbagai tahap, dan bersama dengan CAF terdapat juga sel inflamasi yang menginfiltrasi, progenitor endotel, dan sel hematopoietik yang berasal dari sumsum tulang. Ada interaksi yang kuat antara lingkungan mikro dan tumor, terkait dengan kejadian dan strategi lebih lanjut [67]. Selain itu, TME sangat penting untuk hasil klinis dan respons terhadap terapi. Sel imun yang menginfiltrasi tumor mampu mengatur perkembangan kanker dan efektivitas terapi antikanker, dengan melakukan tindakan pro dan antikanker [70].

Interaksi heterotipik antara sel epitel stroma, imun, dan ganas memainkan peran penting dalam perkembangan tumor padat dan respons terapeutik. CAF memainkan peran integral dalam TME dan dapat mempengaruhi banyak aspek karsinogenesis, termasuk remodeling ECM, angiogenesis, proliferasi sel kanker, invasi, peradangan, pemrograman ulang metabolik, dan metastasis (71).

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Banyak pengamatan klinis dan patologis telah menetapkan hubungan yang jelas antara peradangan kronis, fibrosis, dan kanker [72]. Perkembangan kanker dapat didahului atau diakibatkan oleh keadaan fibrotik yang berperan dalam beberapa tahap tumorigenesis dan metastasis [73]. Dalam ulasan ini, kami telah menyoroti dan menjelaskan berbagai peran yang dilakukan oleh IGFBP-6 dalam semua proses ini, yang menunjukkan bahwa ini dapat dianggap sebagai protein yang penting dalam perkembangan dan perkembangan kanker. Untuk menguatkan hal ini, IGFBP-6 berhubungan langsung dengan fungsi imunologi dan aktivitas inflamasi pada glioma, yang dianggap sebagai target terapi potensial untuk imunoterapi glioma [74]. Secara khusus, Zong Z. dan rekannya baru-baru ini menunjukkan bahwa IGFBP-6 adalah faktor prognostik yang tidak menguntungkan pada glioma, mempengaruhi keganasan tumor dengan ekspresi yang berkorelasi positif dengan respons imunosupresif pada pasien glioma [75].

Seperti yang telah dibahas, IGFBP-6 sangat diekspresikan dan melakukan berbagai tindakan pada fibroblas, komponen penting TME selama perkembangan kanker [76] (Gambar 2). Umumnya, jalur IGF terlibat dalam aktivasi fibroblas karena sumbu IGF/IGF-1R terkait dengan transisi fibroblas stroma ke CAF. Setelah aktivasi c-Myc, penurunan IGFBP-6 secara signifikan meningkatkan aktivasi dan mobilisasi fibroblas serta meningkatkan potensi kemotaksis fibroblas kanker payudara primer manusia. Seperti yang telah kami soroti, TGF- memiliki peran penekan pada IGFBP-6 [12,13]. Menariknya, telah dijelaskan bahwa TGF- bekerja sebagai penekan tumor selama fase awal karsinogenesis, sementara TGF- bekerja sebagai promotor selanjutnya, karena ekspresi berlebihnya dapat secara langsung menginduksi metastasis tumor dengan memulai peristiwa yang diperlukan untuk invasi [77,78]. Data ini mengkonfirmasi peran ganda TGF- sebagai mediator dan penekan dalam proses yang sama. Dengan demikian, IGFBP-6 terkait dengan aktivasi onkogenik sel epitel payudara, yang secara langsung mendorong remodeling TME dan meningkatkan invasi tumor [68]. Faktor pertumbuhan fibroblas-2 dan IGFBP-6 keduanya diaktifkan pada kanker payudara oleh Vasohibin-2, sebuah faktor angiogenik [79]. IGFBP-6 juga memainkan peran penting dalam regulasi CAF, berpartisipasi dalam transisi epitel-mesenkim dan berkontribusi terhadap migrasi sel glioma. Hal ini juga terkait dengan infiltrasi CAF di lambung, usus besar, dan adenokarsinoma rektal, yang mendasari peran pentingnya dalam TME [80]. IGFBP-6 menurun secara signifikan pada pasien kanker prostat, dibandingkan dengan subjek kontrol. Proliferasi dan perkembangan sel kanker difasilitasi oleh pembentukan lingkungan mikro infiltrasi sel imun. Selama perkembangan kanker, TME juga mengubah infiltrasi sel imun dan IGFBP-6 berkorelasi dengan sel B, sel CD4+T, sel CD8+T, neutrofil, makrofag, dan DC pada pasien dengan kanker lambung [80].

Menariknya, jalur pensinyalan Wnt dan Hedgehog (Hh) juga terlibat dalam regulasi IGFBP- 6 [5]. Jalur Hh sangat penting untuk perkembangan sel, dan deregulasi jalur ini ditemukan pada sejumlah kanker [81]. Kadar IGFBP-6 lebih tinggi pada CAF prostat dibandingkan pada fibroblas prostat normal, dan kadarnya diatur oleh pensinyalan Hh [82,83]. Jalur Hh diaktifkan secara menyimpang pada kanker dengan GLI Family Zinc Finger 1, menjaga kelangsungan hidup sel dengan mengikat daerah promotor dan memfasilitasi transkripsi gen IGFBP-6 dan Bcl-2 pada karsinoma kolorektal dan kanker pankreas [84, 85]. Dalam skenario kompleks ini, penelitian terbaru kami menunjukkan bahwa sumbu reseptor4 mirip IGFBP-6/SHH/Toll terlibat dalam perubahan lingkungan mikro myelofibrosis primer dan bahwa IGFBP-6 mungkin memainkan peran sentral dalam mengaktifkan SHH jalur selama proses fibrotik [58]. Bach LA menganggap bahwa peningkatan IGFBP-6 setelah aktivasi jalur Hh mungkin merupakan respons kontra-regulasi terhadap regulasi aktivitas IGF atau mungkin mewakili peran independen IGFBP-6 di jalur Hh [5] .

Gambar 2. Tindakan IGFBP-6 pada fibroblas dan TME selama perkembangan kanker. Representasi skema sitokin, kemokin, dan jaringan molekuler yang terlibat dalam regulasi IGFBP-6 dengan konsekuensi keterlibatan dalam mengendalikan aktivasi fibroblas, invasi tumor, dan pemeliharaan lingkungan mikro tumor selama perkembangan kanker. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Panah abu-abu menunjukkan aktivasi IGFBP-6, sedangkan panah tanpa kepala menunjukkan inaktivasi dan de-regulasi IGFBP-6. Kredit gambar: [47,48]).

6. Kesimpulan

Peraturan IGFBP-6 [5]. Jalur Hh sangat penting untuk perkembangan sel, dan deregulasi jalur ini ditemukan pada sejumlah kanker [81]. Kadar IGFBP-6 lebih tinggi pada CAF prostat dibandingkan pada fibroblas prostat normal, dan kadarnya diatur oleh pensinyalan Hh [82,83]. Jalur Hh diaktifkan secara tidak wajar pada kanker dengan GLI Family Zinc Finger.

Referensi

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin dalam Serum dan Cairan Biologis Lainnya: Regulasi dan Fungsi. Endokr. Pdt. 1997, 18, 801–831. [Referensi Silang]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin yang Mengikat Protein pada Penyakit Ginjal. Depan. Farmakol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. Protein Pengikat IGF: Mengapa Ada dan Mengapa Jumlahnya Begitu Banyak? Depan. Endokrinol. 2018, 9, 117. [Referensi Silang] [PubMed]

4. Bach, LA Wawasan terkini mengenai tindakan IGFBP-6. J.Komunitas Sel. Sinyal. 2015, 9, 189–200. [Ref Silang] [PubMed]

5. Bach, LA Gagasan terkini tentang biologi IGFBP-6: Lebih dari sekadar penghambat IGF-II? Horm Pertumbuhan. Resolusi IGF. 2016, 30–31, 81–86. [Referensi Silang]

6. Bach, LA protein pengikat IGF. J.Mol. Endokrinol. 2018, 61, T11–T28. [Referensi Silang]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evolusi Imunitas Th2: Respon Perbaikan Cepat terhadap Patogen Penghancur Jaringan. Patog PLoS. 2011, 7, e1002003. [Ref Silang] [PubMed]

8. Diaz, A.; Allen, J. Memetakan profil respon imun: Skenario yang muncul dari imunologi cacing. euro. J. Imunol. 2007, 37, 3319–3326. [Referensi Silang]

9. Gieseck, RL, ke-3; Wilson, MS; Wynn, TA Imunitas tipe 2 dalam perbaikan jaringan dan fibrosis. Nat. Pendeta Imunol. 2018, 18, 62–76. [Referensi Silang]

10. Atlas, HP Tersedia online: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (diakses pada 24 Januari 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Sitokin makrofag: Keterlibatan dalam imunitas dan penyakit menular. Depan. imunol. 2014, 5, 491. [Referensi Silang]

12. Martin, JL; Baxter, R. Ras onkogenik Menyebabkan Resistensi terhadap Penghambat Pertumbuhan Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin-3 (IGFBP-3) pada Sel Kanker Payudara. J.Biol. kimia. 1999, 274, 16407–16411. [Ref Silang] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Pengaruh Sitokin pada Produksi Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin (IGFBPs) dari Fibroblas Manusia dalam Kultur. Endokr. J.1999, 46, S63–S66. [Ref Silang] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Regulasi faktor pertumbuhan ekspresi protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin-6 pada osteoblas. J.Sel. Biokimia. 1997, 66, 77–86. [Referensi Silang]

15. Menyangkal, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Identifikasi IGFBP-6 sebagai gen yang diturunkan regulasinya secara signifikan oleh beta-catenin pada tumor desmoid. Onkogen 2004, 23, 654–664. [Ref Silang] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; dkk. Organisasi lintas jaringan dari garis keturunan fibroblas. Alam 2021, 593, 575–579. [Referensi Silang]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Dari demam hingga kekebalan: Peran baru IGFBP-6? J. Sel Mol. medis. 2018, 22, 4588–4596. [Referensi Silang]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Suhu seperti demam menginduksi pematangan sel dendritik melalui induksi hsp90. Int. imunol. 2003, 15, 1053–1061. [Referensi Silang]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; dkk. Sel dendritik turunan monosit manusia yang terpapar hipertermia menunjukkan profil ekspresi gen yang berbeda dan peningkatan regulasi IGFBP6 secara selektif. Target Onco 2017, 8, 60826–60840. [Referensi Silang]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin yang Mengikat Protein 6 pada Artritis Reumatoid: Kemungkinan Faktor Kemottaktik Baru? Depan. imunol. 2017, 8, 554. [Referensi Silang]

21. Kerucut, M.; Kecepatan, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin 6 Disekresikan dalam Vesikel Ekstraseluler pada Hipertermia dan Stres Oksidatif pada Sel Dendritik tetapi Tidak pada Monosit. Int. J.Mol. Sains. 2020, 21, 4428. [Referensi Silang]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM Identifikasi Proteomik Protein Pengikat Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin-6 Diinduksi oleh Stres H2O2 Sublethal dari Fibroblas Diploid Manusia. mol. Sel. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [Ref Silang] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. Ekspresi protein pengikat IGF -6 dalam sel endotel vaskular diinduksi oleh hipoksia dan memainkan peran negatif dalam angiogenesis tumor. Int. J.Kanker 2012, 130, 2003–2012. [Ref Silang] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Taman, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Protein pengikat faktor pertumbuhan mirip insulin-6 yang dilepaskan dari sel induk mesenkim manusia memberikan perlindungan saraf melalui pensinyalan yang dimediasi IGF-1R. Int. J.Mol. medis. 2017, 40, 1860–1868. [Referensi Silang]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Stres Oksidatif dan Patogenesis Gangguan Neurodegeneratif. Int. Pendeta Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [Referensi Silang]

26. Kerucut, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Faktor pertumbuhan seperti insulin-6 (IGFBP-6) merangsang ledakan oksidatif neutrofil, degranulasi dan kemotaksis. Peradangan. Res. 2018, 67, 107–109. [Referensi Silang]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Bu, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Peningkatan Gangguan Fungsi Motorik oleh Faktor Turunan Sel Punca Gigi Sulung Manusia yang Terkelupas pada Model Tikus Penyakit Parkinson. Int. J.Mol. Sains. 2020, 21, 3807. [Referensi Silang] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Petinju, A.; Blendnow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karidas, A.; dkk. Klasifikasi dan prediksi diagnosis klinis Alzheimer berdasarkan protein sinyal plasma. Nat. medis. 2007, 13, 1359–1362. [Referensi Silang]

29. Longhitano, L.; Keahlian, S.; Orlando, L.; Rumput, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Orang Tua, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; dkk. Persilangan antara GPR81/IGFBP6 Mendorong Perkembangan Kanker Payudara dengan Memodulasi Metabolisme Laktat dan Stres Oksidatif. Antioksidan 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; dkk. Analisis transkriptomik seluruh genom gen penyandi protein dalam sel darah manusia. Sains 2019, 366, eaax9198. [Referensi Silang]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Skrining dan Analisis Jalur Fungsional Gen Paru yang Berhubungan dengan Penekanan Peradangan Alergi Saluran Nafas oleh Vesikel Ekstraseluler Berasal Sel Punca Adiposa. Sel Induk Int. 2020, 2020, 5684250. [Referensi Silang]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Dari pola ekspresi hingga hubungan genetik pada asma dan fenotip terkait asma. Res BMC. Catatan 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Kelas fungsional gen mukosa bronkus yang diekspresikan secara berbeda pada asma. Genom BMC. 2004, 5, 21. [Referensi Silang] [PubMed]

34. Taman, JH; Lee, SW; Kim, ITU; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Hah, MJ; Oh, GS TCDD meningkatkan regulasi gen subunit alfa IGFBP-6 dan IL-5R in vivo dan in vitro. mol. Sel 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Liburan, H.; Harvey, K.; Kazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; dkk. Keanekaragaman sel stroma terkait dengan penghindaran kekebalan pada kanker payudara triple-negatif manusia. EMBO J.2020, 39, e104063. [Referensi Silang]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Profil ekspresi mengungkapkan perbedaan ekspresi gen imunoinflamasi antara dua bentuk penyakit paratuberkulosis domba. Imunol Veter. Imunopatol. 2010, 135, 218–225. [Referensi Silang]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Aktivasi ekspresi gen yang cepat dan sementara dalam sel mononuklear darah tepi dari sapi positif penyakit Johne yang terpapar Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Mikroba. Patog. 2004, 36, 93–108. [Referensi Silang]

38. Zhang, M.; Zhang, Sel S. T dalam Fibrosis dan Penyakit Fibrosis. Depan. imunol. 2020, 11, 1142. [Referensi Silang]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Penyakit Fibrosis Manusia: Tantangan Saat Ini dalam Penelitian Fibrosis. Metode Mol. biologi. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Perbincangan silang antara MCP-3 dan TGFbeta mendorong biosintesis kolagen fibroblas. Contoh. Resolusi Sel. 2009, 315, 151–161. [Referensi Silang]

41. Coppe, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Dagu, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Fenotip Sekretori Terkait Penuaan Mirip Manusia Dilestarikan dalam Sel Tikus yang Bergantung pada Oksigen Fisiologis. PLoS SATU 2010, 5, e9188. [Referensi Silang]

42. Konermann, A.; Losdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Autoregulasi faktor pertumbuhan seperti insulin 2 dan protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 6 dalam sel ligamen periodontal in vitro. Ann. Anat. Anat. Dan. 2013, 195, 527–532. [Ref Silang] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; dkk. Faktor trofik dari sel progenitor multi-garis keturunan yang diturunkan dari jaringan adiposa mendorong sitodiferensiasi sel ligamen periodontal. Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 2015, 464, 299–305. [Ref Silang] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Whole Exome Sequencing Mengidentifikasi Varian Novel IGFBP6 dalam Silsilah Degenerasi Cakram. Genet. Tes. mol. biomark. 2017, 21, 580–585. [Ref Silang] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Gabungkan, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Perbandingan sekretom dari osteoblas yang berasal dari tulang subkondral sklerotik versus non-sklerotik pada OA: Sebuah studi percontohan. PLoS SATU 2018, 13, e0194591. [Ref Silang] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Atlas pengurutan RNA sel tunggal dari cakram intervertebralis ekor sapi: Penemuan populasi sel heterogen dengan peran berbeda dalam homeostasis. FASEB J. 2021, 35, e21919. [Referensi Silang]

47. Konsorsium UniProt. UniProt: Basis pengetahuan protein universal pada tahun 2021. Asam Nukleat Res. 2021, 49, H480–H489. [Referensi Silang]

48. Seni Medis Server Cerdas. Tersedia online: https://smart.servier.com/ (diakses pada 23 Februari 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Nelayan, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Hitam, CM; Denton, CP Monosit chemoattractant protein 3 sebagai mediator fibrosis: Ekspresi berlebih pada sklerosis sistemik dan tikus berkulit ketat tipe 1. Artritis Reum. 2003, 48, 1979–1991. [Referensi Silang]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II dan IGFBP-6 mengatur kontraktilitas dan proliferasi seluler pada penyakit Dupuytren. Biokimia. Biofisika. Undang-undang 2013, 1832, 1511–1519. [Referensi Silang]

51. Christensson, A.; Abu, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Dampak Laju Filtrasi Glomerulus pada Proteom Plasma Manusia. Proteom. Klinik. Aplikasi. 2018, 12, e1700067. [Referensi Silang]

52. Jarkovská, Z.; Rosicá, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justova, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Kadar ghrelin plasma pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir. Fisiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Karakterisasi Model Hewan Uropati Obstruktif Unilateral Bawaan Spontan dengan Analisis Microarray cDNA. euro. Urol. 2004, 45, 374–381. [Ref Silang] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, saya.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; dkk. Hubungan IGF-1 dan Protein Pengikat IGF terhadap Keparahan Penyakit dan Glikemia pada Penyakit Hati Berlemak Nonalkohol. J.Klin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [Ref Silang] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; dkk. Perbedaan produksi protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin dalam perkembangan fibrosis hati. mol. Sel. Biokimia. 2020, 469, 65–75. [Referensi Silang]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Penemuan biomarker protein plasma potensial untuk infark miokard akut melalui proteomik. J.Torak. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [Ref Silang] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 Didownregulasi pada Plak Aterosklerotik Karotis Tidak Stabil Menurut Analisis Bioinformatika Terpadu dan Verifikasi Eksperimental. J.Ateroskler. bekuan darah. 2020, 27, 1068–1085. [Ref Silang] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; dkk. Sumbu pensinyalan IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 mendorong transformasi fibrotik sumsum tulang pada mielofibrosis primer. Penuaan 2021, 13, 25055–25071. [Referensi Silang]

59. Gentilini, A.; Felier, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Karakterisasi dan regulasi protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin dalam sel stelata hati manusia. J. Fisiol Sel. 1998, 174, 240–250. [Referensi Silang]

60. Klahr, S. Obstruksi saluran kemih. Semin. Nefrol. 2001, 21, 133–145. [Referensi Silang]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, saya.; Geser, CS; Aepfelbacher, J.; Tanpa gesper, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; dkk. Efek tesamorelin pada penyakit hati berlemak non-alkohol pada HIV: Uji coba multisenter acak, tersamar ganda, dan tersamar ganda. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [Referensi Silang]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Remodeling Jantung yang Merugikan setelah Infark Miokard Akut: Biomarker Lama dan Baru. Dis. Penanda 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Kemajuan terkini dalam diagnosis dan pengelolaan myelofibrosis primer. J. Magang Korea. medis. 2018, 33, 679–690. [Ref Silang] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Peran Teknologi Baru dalam Neoplasma Myeloproliferatif. Depan. Onkol. 2019, 9, 321. [Referensi Silang] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breksi, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; dkk. Perbandingan trombositemia esensial positif JAK2V617F dan mielofibrosis primer dini: Dampak beban mutasi dan histologi. Hematol. Onkol. 2018, 36, 269–275. [Ref Silang] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Fibrosis terkait tumor sebagai pengatur imunitas tumor dan respons terhadap imunoterapi. Imunol Kanker. kekebalan lainnya. 2017, 66, 1037–1048. [Ref Silang] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Menargetkan lingkungan mikro tumor: Menghilangkan hambatan terhadap respon imun antikanker dan imunoterapi. Ann. Onkol. 2016, 27, 1482–1492. [Referensi Silang]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iacarino, I.; Botti, G.; Pembawa, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Perekrutan parakrin dan aktivasi fibroblas oleh c-Myc yang mengekspresikan sel epitel payudara melalui sumbu IGFs/IGF-1R. Int. J.Kanker 2019, 145, 2827–2839. [Referensi Silang]