Ibuprofen Mengurangi Tingkat Testosteron pada Wanita Dengan Sindrom Ovarium Polikistik

Abstrak

Konteks: Hiperandrogenisme adalah ciri utama sindrom ovarium polikistik (PCOS). Secara in vitro, penelitian telah menunjukkan bahwa rangsangan inflamasi meningkatkan sedangkan ibuprofen menghambat produksi androgen oleh sel teka-interstitial ovarium.

Tujuan: Karya ini bertujuan untuk menentukan efek inhibitor nonselektif siklooksigenase COX-1 dan COX-2 pada kadar testosteron.

Metode: Studi percontohan prospektif berlangsung di rumah sakit akademik wanita dengan PCOS yang ditentukan menurut kriteria Rotterdam (N=20). Evaluasi dilakukan pada awal dan setelah 3 minggu pemberian ibuprofen (masing-masing 400 mg dua kali sehari atau 400 mg 3 kali sehari, pada wanita dengan berat badan < dan Lebih dari atau sama dengan 70 kg). Ukuran hasil utama adalah testosteron serum total.

Hasil: Pemberian Ibuprofen dikaitkan dengan penurunan testosteron total dari {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL menjadi 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} .008). Tidak ada perubahan signifikan secara statistik pada kadar hormon relevan lainnya termasuk dehydroepiandrosterone sulfate, gonadotropin, dan insulin. Analisis regresi berganda mengidentifikasi bahwa penurunan testosteron terbesar diprediksi secara independen oleh tingkat testosteron awal (P=0,004) dan indeks sensitivitas insulin awal (P=0,03).

Kesimpulan: Penghambatan nonselektif COX-1 dan COX-2 mengarah pada pengurangan selektif testosteron yang konsisten dengan efek penghambatan langsung pada steroidogenesis ovarium.

Klik untuk cistanche herba untuk testosteron

Sindrom ovarium polikistik (PCOS), gangguan endokrin yang paling umum di antara wanita usia reproduksi, dikaitkan dengan hiperandrogenisme, disfungsi ovulasi, dan morfologi ovarium polikistik [1-4]. Sementara patofisiologi sindrom ini masih kurang dipahami, ciri utama PCOS adalah produksi androgen yang berlebihan oleh sel teka ovarium [5]. Selama 2 dekade terakhir, akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa PCOS dikaitkan dengan peradangan sistemik tingkat rendah yang ditandai dengan peningkatan konsentrasi leukosit, protein C-reaktif, dan beberapa sitokin proinflamasi [6-10].

Studi terbaru kami mengungkapkan bahwa wanita dengan PCOS mengalami peningkatan penanda serum endotoksemia: lipopolisakarida (LPS) dan protein pengikat LPS [11], mungkin karena peningkatan permeabilitas dinding usus dan/atau perubahan mikrobioma usus [12]. Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa rangsangan proinflamasi dapat berkontribusi pada peningkatan sintesis androgen; memang, dalam penelitian sel theca-interstitial tikus yang terisolasi, kami menemukan bahwa LPS dan interleukin 1 secara langsung merangsang produksi androgen dengan meningkatkan ekspresi gen kunci yang mengatur sintesis androgen: Cyp17a1 [13].

Selain itu, molekul dengan sifat anti-inflamasi yang jelas, seperti statin dan resveratrol, menghambat ekspresi Cyp17a1 dan mengurangi produksi androgen dalam sel-sel teka-interstisial [14, 15]. Dalam uji klinis, statin dan resveratrol mengurangi kadar testosteron pada wanita dengan PCOS [16-20].

Baru-baru ini kami menemukan bahwa obat anti-inflamasi nonsteroid, ibuprofen, menghambat produksi androgen oleh sel-sel teka-interstisial tikus yang menghilangkan aksi stimulasi LPS dan interleukin 1 [21]. Efek ini diamati pada konsentrasi farmakologis ibuprofen (0.1 mM; studi manusia terhadap individu yang mengonsumsi 600 mg ibuprofen dua kali sehari selama 6 minggu [22, 23]). Mengingat pengamatan tersebut di atas, kami melakukan percobaan percontohan pada wanita dengan PCOS yang mengevaluasi efek ibuprofen pada serum testosteron dan hormon lain yang relevan.

Bahan dan metode

Peserta Penelitian ini dilakukan di Reproductive Endocrinology & Infertility Clinical Services di Poznan University of Medical Sciences di Polandia. Semua peserta memenuhi kriteria PCOS sebagaimana didefinisikan oleh konsensus Rotterdam [24] dan memiliki setidaknya 2 dari berikut ini: 1) bukti klinis atau laboratorium hiperandrogenisme; 2) oligomenore atau amenore; dan/atau 3) ovarium polikistik yang ditentukan dengan ultrasonografi transvaginal [25].

Individu dengan hiperplasia adrenal kongenital, hiperprolaktinemia, penyakit tiroid, penyakit Cushing, dan diabetes mellitus dikeluarkan. Selama 2 bulan sebelum penelitian, tidak ada peserta penelitian yang menggunakan segala bentuk terapi hormonal seperti pil kontrasepsi. Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta. Persetujuan penelitian diperoleh dari dewan peninjau kelembagaan di Poznan University of Medical Sciences.

Prosedur

Diagram alir penelitian ini diuraikan pada Gambar 1. Semua peserta dievaluasi pada awal dan setelah 3 minggu pemberian ibuprofen (400 mg dua kali sehari pada wanita dengan berat badan <70 kg dan 400 mg 3 kali sehari pada wanita dengan berat badan lebih besar). dari atau sama dengan 70 kg). Penyesuaian dosis harian menurut berat ini didasarkan pada bukti bahwa individu yang berat menunjukkan peningkatan klirens ibuprofen dan memerlukan dosis yang lebih tinggi untuk mencapai konsentrasi plasma yang adekuat [26].

Penilaian klinis termasuk penentuan indeks massa tubuh (BMI), rasio pinggang-pinggul (WHR), dan hirsutisme (menggunakan skor Ferriman-Gallwey). Evaluasi ultrasound transvaginal dilakukan dengan menggunakan Voluson S8 Touch (General Electric Co). Volume ovarium dihitung menggunakan rumus prolate ellipsoid. Darah vena dikumpulkan setelah puasa semalaman. Spesimen serum disimpan pada -70 derajat sampai analisis dilakukan.

Tes toleransi glukosa oral (OGTT) 2-jam dilakukan dengan penentuan glukosa dan insulin dalam keadaan puasa serta setelah beban glukosa 75-g pada 60 dan 120 menit. Glukosa ditentukan dengan metode heksokinase menggunakan penganalisis kekebalan Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Insulin, testosteron total, hormon luteinizing (LH), hormon perangsang folikel (FSH), globulin pengikat hormon seks, 17-hidroksiprogesteron, dan dehydroepiandrosterone sulfate, ditentukan menggunakan uji elektrokimialuminesen spesifik (penganalisa imun Roche Cobas e6001; Roche Polska sp z oo).

Indeks sensitivitas insulin (ISI) dihitung menggunakan kadar glukosa dan insulin yang diperoleh selama OGTT seperti yang dijelaskan oleh Matsuda dan DeFronzo [27]: ISI=(10 000/akar kuadrat dari [(glukosa puasa × puasa insulin) × (rata-rata glukosa × rata-rata insulin selama OGTT)].

Analisis statistik

Analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik JMP Pro 15 (SAS Institute). Nilai P kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Perbandingan nilai awal dan tindak lanjut dilakukan dengan menggunakan uji t berpasangan. Dengan tidak adanya distribusi normal (diuji dengan tes AndersonDarling), pengujian peringkat bertanda Wilcoxon dilakukan.

Korelasi antara variabel ordinal dilakukan dengan menggunakan uji peringkat Spearman. Pemodelan regresi berganda dilakukan dengan menggunakan pendekatan bertahap mundur. Analisis kekuatan mengungkapkan bahwa evaluasi terhadap 20 peserta akan memiliki kekuatan lebih dari 90 persen untuk mendeteksi penurunan 20 persen testosteron total dengan koefisien variasi 100 persen, dan kesalahan 0,05.

Hasil

Diagram alur studi CONSORT (lihat Gbr. 1) menunjukkan bahwa 20 individu menyelesaikan uji coba 3-minggu, seperti yang direncanakan pada saat pendaftaran studi pada uji klinis. pemerintah Usia rata-rata dan BMI peserta masing-masing adalah 26,7 ± 0,8 tahun dan 27,3 ± 1,1 (rata-rata ± SEM).

Sebelum dimulainya pengobatan ibuprofen, 95 persen (19/20) peserta yang kemudian menyelesaikan uji coba memiliki bukti hiperandrogenisme klinis atau biokimia: Sebanyak 90 persen (18/20) memiliki testosteron total lebih besar dari 0,5 ng/mL, dan 80 persen (16/20) mengalami hirsutisme (skor FerrimanGallwey Lebih besar dari atau sama dengan 8).

Efek Pengobatan

Tabel 1 menyajikan tingkat variabel yang diuji pada awal dan akhir 3-minggu pengobatan dengan ibuprofen. Hasil utama, tingkat testosteron, menurun sebesar 21 ± 7 persen (P=.008) secara paralel dengan penurunan 28 ± 11 persen testosteron bebas (P=.01). Sebaliknya, tidak ada perubahan signifikan secara statistik pada kadar hormon lain yang diuji, termasuk dehydroepiandrosterone sulfate, gonadotropin, dan pengukuran sensitivitas insulin.

Analisis subkelompok wanita yang menerima ibuprofen dosis rendah (400 mg dua kali sehari) vs dosis yang lebih tinggi (400 mg 3 kali sehari) terungkap kecenderungan yang tidak signifikan menuju penurunan kadar testosteron yang lebih besar pada mereka yang menerima dosis obat yang lebih rendah (–0.25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 persen ) vs dosis yang lebih tinggi (–0,10 ± 0,07 ng/mL ; 15 ± 10,0 persen ) (P=.17). Wanita yang menerima ibuprofen dosis rendah memiliki BMI yang secara statistik lebih rendah secara signifikan (P=0,008).

Tabel 2 menunjukkan bahwa penurunan testosteron berkorelasi secara signifikan dengan WHR, kadar dasar testosteron total, dan testosteron bebas. Khususnya, karena variabel dependen didefinisikan sebagai "penurunan", nilai yang paling negatif, yaitu penurunan testosteron terbesar, berkorelasi dengan WHR yang lebih rendah, testosteron total yang lebih tinggi, dan testosteron bebas yang lebih tinggi. Analisis regresi berganda mengungkapkan penurunan testosteron terbesar berkorelasi secara independen dengan tingkat testosteron awal dan ISI awal; 2 variabel ini menjelaskan 50 persen varians (R2 yang disesuaikan) dalam model ini (Tabel 3).

Diskusi

Penelitian ini menunjukkan bahwa pengobatan singkat 3-seminggu dengan agen antiradang nonsteroid, ibuprofen, menyebabkan penurunan yang signifikan secara statistik pada tingkat sirkulasi testosteron pada wanita penderita PCOS. Pengamatan ini menyoroti pemahaman baru tentang mekanisme yang mengatur produksi androgen dan dapat memberikan dasar untuk mencari pendekatan terapi baru yang ditujukan untuk mengontrol hiperandrogenisme. Kami tidak mengetahui publikasi sebelumnya yang menjelaskan efek antiinflamasi nonsteroid pada aspek reproduksi fisiologi wanita; namun, penelitian sebelumnya pada pria mengungkapkan bahwa pemberian ibuprofen menyebabkan "kompensasi hipogonadisme" [22].

Dalam studi tersebut, kadar plasma LH dan ibuprofen berkorelasi positif dan rasio testosteron terhadap LH berkurang. Konsep saat ini yang menjelaskan pengaturan produksi androgen ovarium berfokus pada tindakan langsung LH pada sel teka ovarium yang menghasilkan ekspresi enzim kunci yang diregulasi, termasuk Cyp11a1 dan Cyp17a1 [28-30]. Stimulator endokrin sintesis androgen lain yang dikenal dengan baik adalah insulin yang bekerja sendiri atau bersinergi dengan LH [31, 32].

Dalam penelitian ini, penurunan kadar testosteron setelah pengobatan ibuprofen tidak terkait dengan perubahan yang signifikan secara statistik pada LH atau kadar insulin, menunjukkan bahwa tindakan ibuprofen tidak dimediasi oleh hormon ini dan mungkin karena tindakan langsung pada tingkat ovarium. Memang, dalam percobaan kami sebelumnya pada sel theca-interstitial tikus, kami menemukan bahwa ibuprofen sangat mengurangi produksi androgen dan menghambat ekspresi RNA dari Cyp11a1 dan Cyp17a1 [21].

Ibuprofen adalah inhibitor nonselektif siklooksigenase COX1 dan COX 2, enzim yang bertanggung jawab untuk konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin aktif, termasuk prostaglandin E2 proinflamasi (PGE2), mediator parakrin penting dalam ovarium. Memang, sel granulosa wanita dengan PCOS menghasilkan dan melepaskan PGE2 dalam jumlah yang lebih besar daripada sel wanita tanpa PCOS [33]. Dalam penelitian pada hewan, PGE2 terbukti merangsang produksi testosteron [28].

Mengingat pertimbangan tersebut di atas dan temuan ini, kami berhipotesis bahwa ibuprofen secara langsung menghambat produksi PGE2 ovarium dan karenanya mengurangi sintesis androgen. Mengingat efek samping ibuprofen, penggunaan jangka panjangnya pada pasien hiperandrogenik tidak dapat direkomendasikan. Selanjutnya, karena proses ovulasi melibatkan aktivasi jalur inflamasi [34], pemberian obat antiinflamasi nonsteroid harus dihindari pada wanita yang menginginkan ovulasi. Namun, temuan ini menunjukkan potensi pengobatan baru untuk produksi androgen yang berlebihan dengan pengembangan pengobatan baru yang menargetkan peradangan, atau kemungkinan penghambatan selektif produksi dan/atau aksi PGE2.

Pengamatan lain yang berpotensi relevan secara klinis adalah hubungan ISI dengan respons terhadap pengobatan ibuprofen (lihat Tabel 3), di mana wanita dengan sensitivitas insulin terbesar mengalami penurunan testosteron yang lebih besar. Dengan kata lain, orang-orang dengan resistensi insulin, dan karenanya hiperinsulinemia kompensasi, lebih kecil kemungkinannya untuk merespons ibuprofen, menunjukkan bahwa sintesis androgen yang dimediasi insulin kurang sensitif terhadap penghambatan jalur proinflamasi.

Studi ini, sementara menyajikan temuan menarik, memiliki keterbatasan termasuk sejumlah kecil peserta yang relatif muda dengan, rata-rata, BMI hanya sedikit meningkat. Akibatnya, uji klinis lebih lanjut yang lebih besar pada populasi wanita dengan PCOS yang lebih beragam diperlukan. Singkatnya, studi percontohan ini mendukung konsep bahwa hiperandrogenisme dapat dikurangi dengan menekan jalur proinflamasi.

Mekanisme Cistanche meningkatkan efek testosteron

Cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan kadar testosteron dalam beberapa cara. Pertama, mengandung senyawa yang dikenal sebagai echinacoside dan acteoside, yang telah terbukti meningkatkan produksi hormon luteinizing (LH) di kelenjar hipofisis. LH merangsang sel Leydig di testis untuk menghasilkan testosteron. Cistanche juga mengandung polisakarida dan glikosida feniletanoid, yang telah terbukti memiliki sifat antioksidan dan anti-inflamasi. Hal ini dapat membantu mengurangi stres oksidatif dan peradangan pada testis, yang dapat mengganggu produksi testosteron. Selain itu, Cistanche diketahui meningkatkan ekspresi gen yang terlibat dalam sintesis testosteron dan mengurangi aktivitas enzim yang memecah testosteron, seperti {{1} }alfa-reduktase. Secara keseluruhan, kombinasi dari mekanisme ini dianggap berkontribusi pada efek peningkatan testosteron Cistanche.

Referensi

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, dkk. Sebuah survei tentang sindrom ovarium polikistik di pulau Lesbos Yunani: profil hormonal dan metabolisme. J Clin Endokrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Sebuah studi prospektif tentang prevalensi sindrom ovarium polikistik pada wanita Kaukasia yang tidak dipilih dari Spanyol. J Clin Endokrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalensi dan fitur sindrom ovarium polikistik pada populasi yang tidak dipilih. J Clin Endokrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. Maret WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalensi sindrom ovarium polikistik dalam sampel komunitas dinilai berdasarkan kriteria diagnostik kontras. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Bukti kelainan primer steroidogenesis sel thecal pada sindrom ovarium polikistik. Klinik Endokrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, dkk. Meta-analisis penanda risiko penyakit kardiovaskular pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. Pembaruan Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Penanda inflamasi yang beredar pada sindrom ovarium polikistik: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Steril Subur. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Tingkat Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Interleukin-6 pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS Satu. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Peningkatan kadar serum tumor necrosis factor-alpha pada wanita dengan berat badan normal dengan sindrom ovarium polikistik. Metabolisme. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/d0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Bukti peradangan proatherogenic pada sindrom ovarium polikistik. Metabolisme. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolik.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, dkk. Peningkatan penanda endotoksemia pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, dkk. Keragaman mikroba usus pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik berkorelasi dengan hiperandrogenisme. J Clin Endokrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, dkk. Rangsangan inflamasi memicu peningkatan produksi androgen dan pergeseran ekspresi gen dalam sel teka-interstitial. Endokrinologi. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, dkk. Simvastatin mengurangi steroidogenesis dengan menghambat ekspresi gen Cyp17a1 dalam sel teka-interstitial ovarium tikus. Bio Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, dkk. Resveratrol mengurangi steroidogenesis pada sel teka-interstitial ovarium tikus: peran penghambatan jalur pensinyalan Akt / PKB. Endokrinologi. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Perbandingan simvastatin dan metformin dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik: uji coba acak prospektif. J Clin Endokrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Efek simvastatin dan metformin pada sindrom ovarium polikistik setelah enam bulan pengobatan. J Clin Endokrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Efek resveratrol pada sindrom ovarium polikistik: uji coba double-blind, acak, terkontrol plasebo. J Clin Endokrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Efek atorvastatin pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik: studi terkontrol plasebo double-blind acak. J Clin Endokrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statin adalah pilihan pengobatan yang masuk akal untuk pasien dengan sindrom ovarium polikistik: meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. Exp Klinik Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/dtk-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen menghambat gen kunci yang terlibat dalam produksi androgen dalam sel teka-interstitial. Ilmu FS. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, dkk. Ibuprofen mengubah fisiologi testis manusia untuk menghasilkan keadaan hipogonadisme terkompensasi. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: konsentrasi plasma pada manusia. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori ESHRE/ASRM yang disponsori Rotterdam. Konsensus tahun 2003 yang direvisi tentang kriteria diagnostik dan risiko kesehatan jangka panjang terkait dengan sindrom ovarium polikistik. Steril Subur. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori ESHRE/ASRM yang disponsori Rotterdam. Konsensus tahun 2003 yang direvisi tentang kriteria diagnostik dan risiko kesehatan jangka panjang terkait dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Disposisi ibuprofen pada individu obesitas. Rheum Arthritis. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indeks sensitivitas insulin diperoleh dari tes toleransi glukosa oral: perbandingan dengan klem insulin euglikemik. Perawatan Diabetes. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulasi produksi testosteron pada jaringan teka kelinci yang diisolasi oleh LH/FSH, dibutyryl cyclic AMP, PGE2alpha, dan PGE2. Endokrinologi. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Keberuntungan JE, Armstrong DT. Produksi androgen oleh teka dan granulosa yang diisolasi dari folikel tikus proestrus. Endokrinologi. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, dkk. Regulasi pembelahan rantai samping kolesterol dan 17 aktivitas alfa-hidroksilase/lyase dalam proliferasi sel theca interna manusia dalam kultur monolayer jangka panjang. Endokrinologi. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insulin merangsang akumulasi androgen dalam inkubasi stroma dan theca ovarium manusia. Obstet Ginekol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mekanisme yang mendasari sinergi steroidogenik insulin dan hormon luteinizing dalam sel granulosa babi: amplifikasi bersama gen pengatur sterol penting yang mengkode reseptor lipoprotein densitas rendah (LDL), protein pengatur akut steroidogenik (StAR), dan pembelahan rantai samping sitokrom P450 (P450scc) enzim. Endokrinol Sel Mol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, dkk. Peningkatan produksi dan pelepasan prostaglandin-E2 oleh sel granulosa manusia dari ovarium polikistik. Prostaglandin. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulasi: paralel dengan proses inflamasi. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 dan Antoni J. Duleba2,

1 Divisi Infertilitas dan Endokrinologi Reproduksi, Departemen Ginekologi, Kebidanan dan Onkologi Ginekologi, Universitas Ilmu Kedokteran Poznan, 60-535 Poznan, Polandia; Dan

2 Divisi Endokrinologi dan Infertilitas Reproduksi, Departemen Kebidanan, Ginekologi dan Ilmu Reproduksi, Universitas California San Diego, La Jolla, California 92093-0633, AS