Koinfeksi HIV-1/HBV Prediksi Akurat Multitarget Menggunakan Model Prediksi Ansambel Berbasis Jaringan Neural Graf Ⅲ

3. Diskusi

Sekitar 2 miliar orang di seluruh dunia telah terinfeksi virus hepatitis B (HBV), di antaranya lebih dari 350 juta orang menderitainfeksi kronis,dan antara 500,000dan 700,000 orang meninggal karena infeksi HBV setiap tahun. Selain itu, pada tahun 2019, diperkirakan 38 juta orang di seluruh dunia hidup dengan HIV, termasuk 1,8 juta anak di bawah usia 15 tahun. Pada tahun 2019, hampir 690,000 orang di seluruh dunia meninggal karena penyakit terkait AIDS. Karena rute penularan HIV dan HBV yang serupa, dua virus yang ditularkan melalui darah, tingginya insiden koinfeksi menyebabkan masalah kesehatan global yang besar. Berbeda dengan infeksi tunggal dari virus ini, koinfeksi dapat menyebabkan berbagai penyakit terkait hati, disfungsi organ non hati, dan kematian. Perawatan pasien koinfeksi menjadi rumit karena efek samping obat antivirus, yang mengakibatkan resistensi obat, toksisitas hati, dan kurangnya respons yang efektif. Selain itu, individu koinfeksi harus diobati dengan beberapa obat pada waktu yang bersamaan, yang mengakibatkandiagnosa yang kompleks, perlakuan, Danpengendalian HIV dan HBVkoinfeksi. Oleh karena itu, penelitian dan pengembangan dariobat barudenganbanyak target adalah masalah yang mendesak.

Echinacoside in cistanche (8)

KLIK DI SINI UNTUK MENGENAL CISTANCHE UNTUK MENCEGAH INFEKSI

Namun, metodologi penemuan obat tradisional yang menggunakan eksperimen untuk menyaring kandidat obat mahal dan memakan waktu. Dengan pengembangan pembelajaran mesin dan algoritme pembelajaran mendalam, inovasi cepat dalam penyaringan virtual telah terwujud. Salah satu prosedur terpenting untuk penerapan model pembelajaran mesin untuk penyaringan senyawa skala besar adalah ekstraksi fitur molekuler. Jaringan saraf grafik (GNN) membuka terobosan untuk mempelajari koneksi interatom karena kemampuan representasi mereka untuk struktur grafik spasial molekul.

Dalam studi ini, kami membandingkan tiga jenis jaringan saraf graf untuk kemampuannya mengekstraksi fitur molekuler dengan mengganti lapisan keluaran jaringan saraf ini dengan satu algoritma pembelajaran terawasi yang optimal, GBDT. Model ansambel DMPNN plus GBDT dipilih untuk penangkapan multitarget HIV-1/HBV berdasarkan kombinasi 12 pengklasifikasi biner. Studi pembuktian prinsip menunjukkan bahwa integrasi DMPNN dan GBDT dapat secara efisien meningkatkan kinerja prediksi terkait target HIV-1 dan HBV dibandingkan dengan pembelajaran mesin tunggal atau algoritme jaringan saraf tunggal. Selain itu, 22 obat HIV-1 yang disetujui dan 8 obat HBV yang disetujui diperkirakan memiliki potensi multitarget, dengan 8 di antaranya divalidasi oleh referensi. Selanjutnya, untuk memverifikasi prediksi target kami dari sepuluh senyawa baru, simulasi docking molekul diadopsi untuk memberikan pemeriksaan rinci mode pengikatan untuk setiap senyawa, di mana enam senyawa diprediksi memiliki hubungan kembar dengan target HIV dan HBV, yang telah diverifikasi. dengan algoritma penambatan molekuler. Dengan demikian, hasil menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk merancang penghambat spesifik yang menargetkan HIV-1 dan HBV secara bersamaan. Selain itu, model ensemble kami memiliki kemungkinan untuk secara efektif mendeteksi ko-inhibitor koinfeksi HIV/HBV multitarget dan memiliki aplikasi potensial untuk skrining virtual obat multitarget untuk pengobatan penyakit kompleks lainnya.

Flavonoid (8)

4. Bahan dan Metode

4.1. Persiapan Kumpulan Data

Database ChEMBL [35] (versi 32) dan Database Target Terapi (TTD) digunakan untuk memilih target klinis yang terkait dengan HIV-1 dan HBV. Kata kunci "HIV-1", "Human Immunodeficiency Virus type-1", "HBV", dan "Hepatitis B Virus" digunakan sebagai kondisi pengambilan. Kemudian, hasil pencarian disaring lebih lanjut jika jumlah senyawa yang terkait dengan target kurang dari 30. Sedangkan senyawa dengan ukuran kuantitatif aktivitas biologis (IC50, EC50, Ki , atau Kd) lebih rendah dari atau sama dengan 10 µM berlabel "aktif"; sebaliknya, yang memiliki ukuran kuantitatif aktivitas biologis lebih tinggi dari 10 µM diberi label "tidak aktif".

4.2. Ekstraksi Fitur Molekuler oleh Graph Neural Network

The Simplified Molecular Input Line Entry System56 (SMILES) [55] senyawa diunduh dari database ChEMBL, dan alat RDKit [56] digunakan untuk memproses senyawa penyandi SMILES ini untuk mendapatkan grafik molekuler dan sidik jari Morgan [34]. Kemudian, tiga model jaringan saraf grafik (GCN, GGNN, DMPNN) diadopsi untuk mempelajari representasi struktur molekul, di mana setiap grafik terdiri dari node dan edge. Node dijelaskan oleh jenis atom, unsur atom, jumlah atom tambahan, jumlah elektron valensi, sifat aromatik, dan sifat lainnya. Matriks kedekatan mewakili konektivitas antara pasangan atom, terlepas dari ikatan tunggal atau rangkap. Dalam jaringan saraf convolutional grafik (GCN), keadaan node grafik diperbarui menggunakan metode embedding: hi t=U(hi t−1 , mit t ), di mana node ke-i diperbarui oleh sebelumnya node state hi t−1 dengan status pesan mi t . Gated graph neural network (GGNN) menggunakan gate recurrent units (GRUs) [57] pada langkah propagasi. Selanjutnya, MPNN yang diarahkan berisi tiga operasi utama: pengiriman pesan, pembaruan simpul, dan pembacaan:

di mana Mt adalah fungsi pesan, Ut adalah fungsi pembaruan simpul, dan N(i) adalah himpunan tetangga dari simpul i dalam grafik G. Fase pembacaan menggunakan fungsi pembacaan R untuk menghitung vektor fitur dari seluruh grafik:

Fungsi pesan, fungsi pembaruan, dan fungsi pembacaan semuanya dapat dibedakan. R beroperasi pada himpunan status node dan tidak peka terhadap susunan node, yang menyebabkan invarian MPNN terhadap isomorfisme grafik. Alih-alih menggunakan pesan yang terkait dengan simpul (atom) di MPNN generik, Directed MPNN (DMPNN) menggunakan pesan yang terkait dengan tepi terarah (ikatan) dalam molekul, yang akan menghindari pesan terhuyung-huyung, yaitu untuk mencegah loop yang tidak perlu di lintasan pengiriman pesan [58]. Dalam penelitian kami, DMPNN menunjukkan kinerja yang unggul dalam ekstraksi properti molekuler.

Cistanche tubulosa-Anti Fatigue

4.3. Model Prediksi Multitarget

Dalam penelitian ini, untuk menghasilkan pengklasifikasi multitarget, tiga model ansambel berbasis jaringan saraf grafik yang mengintegrasikan representasi grafik dan representasi Morgan dari struktur molekul dievaluasi dalam 12 set data pengklasifikasi biner. Lapisan keluaran asli dari setiap GNN digantikan oleh pohon keputusan peningkat gradien (GBDT), yang mencapai kinerja prediksi terbaik di antara semua pelajar yang diawasi lainnya: SVM, RF, dan XGBoost. Kemudian, dengan menggabungkan 12 pengklasifikasi biner ini, prediktor multitarget untuk mengidentifikasi asosiasi target-senyawa HIV-1/HBV dihasilkan, yang diberi nama DMPNN plus GBDT.

4.4. Metode Pembelajaran Mesin

Untuk memilih kerja sama jaringan saraf grafik dalam kolaborasi duet, enam jenis algoritma pembelajaran mesin dievaluasi untuk kinerja tugas klasifikasi target biner: hutan acak (RF), mesin vektor dukungan (SVM), naif Bayes (NB) , pohon keputusan peningkatan gradien (GBDT), dan algoritme peningkatan gradien ekstrim (XGBoost). Penyesuaian hyperparameter dari semua metode pembelajaran mesin dioptimalkan menggunakan {{0}}fold cross-validation dalam pencarian lengkap melalui ruang hyperparameter yang terbatas. Dalam klasifikasi RF, untuk sampel tertentu, setiap pohon keputusan memprediksi label, dan prediksi akhir sampel adalah label dari sebagian besar prediksi pohon, dengan jumlah pohon keputusan ditetapkan menjadi 10{{18 }}0. Klasifikasi SVM membangun pemisahan terbaik dari dua kelas dengan memaksimalkan jarak (biner) antara instance yang termasuk dalam kelas yang berbeda. Untuk algoritme ini, hyperparameter "biaya" yang digunakan untuk mengontrol kesalahan dioptimalkan oleh nilai kandidat 0.{{30}}1, 0.1, 1, 10, dan 100. GBDT adalah anggota keluarga penguat pembelajaran ansambel, yang beriterasi menggunakan algoritme distribusi maju. Asumsikan pembelajar kuat dari iterasi sebelumnya adalah ft−1(x), fungsi kerugiannya adalah L(y, ft−1(x)), dan tujuan dari iterasi ini adalah menemukan pohon keputusan pembelajar ht(x), meminimalkan fungsi kerugian L(y, ft(x))=L(y, ft−1(x) plus ht(x)). Untuk algoritma ini, jumlah pohon keputusan ditetapkan menjadi 1000; kedalaman maksimum pohon keputusan dipilih dari 3, 5,10; tingkat pembelajaran diambil sampelnya dari (0, 1); dan jumlah minimum sampel untuk membagi node internal adalah kandidat dari 2, 3, 4, dan 5. Terakhir, 3 parameter XGBoost disetel, yaitu kecepatan pembelajaran, kedalaman maksimal, dan bobot anak minimum dari 5 kandidat nilai 0,01 , 0,05, 0,1, 0,15, dan 0,2.

Anti fatigue Cistanche extract

4.5. Metrik Kinerja

Studi ini mengevaluasi kerangka DMPNN plus GBDT yang diusulkan dengan kinerja prediksi dengan dua jaringan saraf grafik lainnya dalam validasi prediksi target tunggal. Skor F1 dan AUC, diadopsi untuk menilai kinerja masing-masing model. Skor F1 adalah rata-rata harmonik presisi (PPV) dan perolehan kembali (TPR), skor AUC didefinisikan sebagai area di bawah kurva karakteristik operasi penerima (ROC) untuk metrik kinerja klasifikasi. Kurva ROC didefinisikan sebagai kurva terhubung dari poin tingkat positif sejati (TPR), dan tingkat positif palsu (FPR).

di mana TP berarti positif sejati, TN berarti negatif sejati, FP berarti positif palsu, dan FN berarti negatif palsu, dengan positif dan negatif masing-masing mengacu pada label senyawa aktif dan tidak aktif.

Untuk menilai kinerja global pengklasifikasi multitarget kami yang digabungkan dengan 12 pengklasifikasi biner target tunggal dalam tugas prediksi target HIV-1/HBV, kemampuan mengidentifikasi senyawa aktif yang diketahui di antara asosiasi target senyawa yang diketahui NPV, TPR, dan kemampuan tidak ada interaksi FNR yang diketahui hilang digunakan sebagai metrik.

4.6. Ketidakseimbangan Data

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2, kumpulan data yang digunakan dalam penelitian ini tidak seimbang. Kami mengadopsi metode pembelajaran sensitif biaya untuk meningkatkan pentingnya kategori tertentu dalam tugas pelatihan klasifikasi dengan menghukum kesalahan klasifikasi dalam kategori ini khususnya, dengan menyesuaikan parameter dalam metode pembelajaran mesin. Untuk XGBoost, parameter "scale_pos_weight" disetel ke rasio jumlah kasus negatif dan kasus positif. Untuk SVM dan RF, parameter "class_weight" disetel ke "balanced". Tidak ada parameter teknis untuk menyeimbangkan data dalam algoritma NB. Namun, untuk model pohon keputusan, yang menggunakan aturan partisi berdasarkan variabel kelas untuk membuat pohon klasifikasi, mereka dapat mencapai kinerja yang baik dengan memisahkan sampel dari kategori yang berbeda secara paksa. Oleh karena itu, di GDBT, kami menyetel parameter "sample_weight" sesuai dengan proporsi sampel negatif dan sampel positif dalam kumpulan data yang berbeda, sehingga secara artifisial mengurangi dampak kumpulan sampel besar.

5. Kesimpulan

Pada artikel ini, kami mengusulkan satu model prediksi berbasis jaringan saraf grafik dengan mengintegrasikan satu algoritma pembelajaran terawasi yang efisien yang merupakan implementasi yang sangat baik dari strategi peningkatan gradien, GBDT. Dengan menyisir 12 set data klasifikasi optimal biner, dibangun 1 model prediksi target berganda. Untuk mengevaluasi kinerja model ansambel prediksi multitarget kami, lima set data eksternal dibuat untuk evaluasi prediksi, yang semuanya mencapai PPV dan TPR yang memuaskan, yang berarti prediksi target potensial pada HIV yang relatif sangat akurat-1 dan VHB. Selain itu, penelitian kami memberikan retrospeksi obat HIV-1 dan HBV yang diketahui untuk mendeteksi kemungkinan target potensial, juga mengeksplorasi senyawa baru untuk target kembar HIV-1 dan HBV, menghasilkan enam senyawa potensial baru untuk mengobati koinfeksi HIV-1 dan HBV. Sebagai kesimpulan, model jaringan saraf yang digunakan dalam penelitian ini dapat secara efektif mengidentifikasi koinhibitor untuk HIV-1 dan HBV dan memiliki aplikasi potensial untuk skrining virtual obat multitarget untuk pengobatan koinfeksi HIV/HBV.

Kontribusi Penulis: LZ dan YW menyusun dan merancang model jaringan grafik dan mengimplementasikan studi simulasi dan analisis kumpulan data nyata; YL menulis kode untuk percobaan; LZ, YW, dan XC menulis seluruh naskah. Semua penulis telah berpartisipasi cukup dalam pekerjaan untuk mengambil tanggung jawab untuk itu. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini didanai oleh National Science Science Foundation of China (No. 3161194 dan No. 72271028).

Pernyataan Dewan Peninjau Institusional: Tidak berlaku.

Pernyataan Informed Consent: Tidak berlaku.

Referensi

1. UNAIDS. AIDSinfo 2020. Tersedia online:https://aidsinfo.unaids.org/(diakses pada 12 Januari 2022).

2. Bendavid, E.; Muda, SD; Katzenstein, DA; Bayoumi, AM; Sanders, GD; Owens, DK Efektivitas Biaya Pemantauan HIVStrategi dalam Pengaturan Terbatas Sumber Daya: Analisis Afrika Selatan.Lengkungan. Magang. Kedokteran2008, 168, 1910–1918. [CrossRef] [PubMed]

3. Charles, M.; Boyle, BA Kelebihan dan Akses: Kontroversi Berkelanjutan Mengenai HIV dan Perawatan Kesehatan di Afrika.AIDS Baca.2002, 12, 288–292. 4. Xia, H.; Wang, Y.; Matahari, HL; Gao, LY; Cao, Y.; Zaongo, SD; Zeng, RN; Wu, H.; Zhang, MJ; Ma, P. Keamanan dan Kemanjuran dariAllogeneic Natural Killer Cell Immunotherapy pada Human Immunodeficiency Virus Tipe 1 Imunologis Non-Responder: ALaporan singkat.Dagu. Kedokteran J.2020, 133, 2803–2807. [CrossRef] [PubMed] 5. Zaongo, SD; Xia, H.; Ma, P. Strategi dan Keamanan Terapi Gen HIV: Apa yang Kita Ketahui Dari Publikasi Terbaru?AIDSPutaran.2020, 23, 195–202. [CrossRef] [PubMed] 6. Falkenhagen, A.; Joshi, S. Strategi Genetik untuk Pengobatan dan Pencegahan HIV.Mol. Ada. Asam nukleat2018, 13, 514–533. [CrossRef] 7. Janeway, CA, Jr.; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, MJImunobiologi: Sistem kekebalan dalam Kesehatan dan Penyakit, edisi ke-5.;Garland Science: New York, NY, USA, 2001.8. Hoffmann, CJ; Thio, CL Implikasi Klinis Koinfeksi HIV dan Hepatitis B di Asia dan Afrika.Infeksi Lancet. Dis.2007, 7, 402–409. [CrossRef] 9. Singh, KP; Derek, M.; Audsley, J.; Avihingsanon, A.; Sasadeusz, J.; Lewin, Koinfeksi Virus HIV-Hepatitis B SR: Epidemiologi,Patogenesis, dan Pengobatan.AIDS2017, 31, 2035–2052. [CrossRef] 10. Cheng, Z.; Lin, P.; Cheng, N. Koinfeksi HBV/HIV: Dampak pada Pengembangan dan Perawatan Klinis Penyakit Hati.Depan.Kedokteran2021, 8, 713981. [CrossRef]