Mikrobioma Usus Dan Fibrosis Organ Ⅲ

6. Fibrosis Jantung

Penyakit kardiovaskularadalah abeban kesehatan dan keuangan global, mengambil ~17,9 juta jiwa setiap tahunnya [161]. Fibrosis jantungmerupakan ciri patologis darisebagian besar patologi kardiovaskulardan hampir semua etiologi penyakit jantung melibatkan pembentukan fibrosis yang menetap pada miokardium pasien gagal jantung (HF) bahkan setelah pengobatan konvensional [162,163]. Pada tingkat sel, fibrosis terjadi akibat aktivasi fibroblas oleh sinyal proinflamasi seperti TGF- 1 [164]. Sebagai respons terhadap rangsangan ini, fibroblas berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi miofibroblas, memperoleh fitur fenotipik baru seperti peningkatan ekspresi SMA dan sekresi konstituen ECM, seperti fibril kolagen tipe I dan III, yang seiring waktu menjadi berikatan silang dan membentuk matur dan kompak. serat [165,166]. Meskipun relevan dengan proses perbaikan awal, yaitu dalam konteksinfark miokard, fibrosis yang berlebihan meningkatkan kekakuan jaringan, merusak kopling kardiomiosit, memfasilitasi aritmia, dan berkontribusidisfungsi organdan HF. Oleh karena itu, deteksi dini, pencegahan, dan pemulihan fibrosis jantung adalah target utama untuk meningkatkan penatalaksanaan HF.

FORMULASI HERBAL BARU UNTUKFIBROSIS JANTUNG

Dalam dekade terakhir, beberapa penelitian telah menekankan bahwa perubahan komposisi mikrobioma usus dan permeabilitas usus sangat mempengaruhi metabolisme inang dan berhubungan denganperkembangan penyakit kardiovaskulardan HF [167–172]. Studi-studi ini berkontribusi pada pembentukan "hipotesis usus mengenai gagal jantung", yang menyatakan bahwa disregulasi mikrobioma usus mungkin berkontribusi terhadap hasil yang merugikan pada pasien gagal jantung. Singkatnya, penurunan curah jantung yang diamati pada pasien gagal jantung menyebabkan penurunan curah jantungperfusi usus,iskemia,dan gangguan pada mukosa, yang pada akhirnya menghasilkan permeabilitas usus yang lebih tinggi dan perubahan komposisi mikroba usus. Secara kolektif, modifikasi ini menghasilkan konsentrasi dan variasi kandungan mikro yang lebih tinggiproduk samping bial yang mencapai sirkulasi, yang pada akhirnya berkontribusi terhadap patogenesis HF. Dampak ini mungkin diakibatkan oleh efek langsung dari metabolit fermentasi, seperti TMAO, SCFA, dan asam empedu sekunder, atau secara tidak langsung, melaluiaktivasi inflamasi kronisdan/atau stres oksidatif yang dihasilkan oleh endotoksin yang bersirkulasi. Molekul-molekul ini berdampak pada jantungmengatur beberapa proses, termasuk perkembangan fibrosis jantung.

Cani dan rekannya [173] menunjukkan bahwa disbiosis usus, yang diinduksi dengan pengobatan antibiotik (terdiri dari pengurangan Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., dan Bacteroides-Prevotella spp.), meningkatkan kadar LPS sistemik dan akibatnya meningkatkan peradangan dan stres oksidatif. Jumlah LPS yang rendah dalam sirkulasi memicu fibrosis jantung dan ginjal, bahkan tanpa adanya cedera sebelumnya [78,174]. Karena fibroblas jantung mengekspresikan TLR4, dengan LPS sebagai ligannya, sel-sel ini langsung merespons LPS dengan mengaktifkan NLRP3 (protein 3 yang mengandung domain NOD-, LRR- dan pyrin) inflammasome/caspase-1/IL{{11 }} jalur, yang selanjutnya berkontribusi terhadap peradangan. LPS menginduksi ekspresi IL-6 pada fibroblas jantung [175], yang pada gilirannya mendorong diferensiasi fibroblas pada miofibroblas dan pembentukan fibrosis miokard [176]. Oleh karena itu, meskipun LPS tidak secara langsung mendorong aktivasi fibroblas [177], LPS memprogram ulang fibroblas menuju pembentukan sel fibroblas.pro-inflamasidan lingkungan mikro fibrogenik di jantung.

Salah satu mediator poros usus-jantung yang paling banyak dipelajari adalah Metabo lite TMAO yang bergantung pada mikrobiota yang dikaitkan dengan prognosis buruk dan peningkatan risiko kematian pada penyakit kardiovaskular [126,178–180]. TMAO juga terlibat dalam perkembangan fibrosis jantung pada penelitian pada hewan [181,182], yaitu dalam konteks kelebihan tekanan [183,184]. Secara mekanis, Li dan rekannya (185) mengembangkan aktivasi inflammasom NOD-NLRP3 sebagai kemungkinan penyebab eksaserbasi fibrosis jantung yang dimediasi TMAO pada tikus yang diobati dengan doksorubisin. Faktanya, secara in vitro, TMAO menginduksi produksi, proliferasi, dan migrasi kolagen fibroblas yang menunjukkan bahwa metabolit ini dapat secara langsung mengganggu fungsi fibroblas jantung (185). Oleh karena itu, modulasi kadar TMAO dapat dimanfaatkan secara terapeutik untuk mencegah/mengendalikan pembentukan fibrosis miokard. Sejalan dengan ini, Organ dan rekannya [186] menunjukkan bahwa kadar TMAO dapat dikurangi dengan penarikan TMAO dari makanan atau dengan memblokir pembentukan TMAO mikroba menggunakan iodomethylcholine, suatu penghambat trimetilamina lyase. Penghambatan TMAO oleh trimetilamina lyase mampu membatasi respon fibrotik sebagai respon terhadap tekanan yang berlebihan dan diet kolin (186). Sebaliknya, penarikan TMAO dari diet memperbaiki remodeling dan fungsi jantung namun tidak ada perubahan signifikan yang diamati pada fibrosis miokard, menunjukkan bahwa setelah terbentuk, pembalikan fibrosis miokard sulit dicapai [186]. Relevansi translasi dari efek fibrogenik TMAO telah ditunjukkan pada pasien HIV, karena TMAO dikaitkan dengan fibrosis miokard difus dan diusulkan sebagai penanda kemungkinan remodeling struktural jantung dini [187]. Dalam penelitian yang sama, kadar TMAO selanjutnya dikaitkan dengan kadar troponin-I, galektin{21}} sistemik, dan peptida natriuretik pro-otak N-terminal, yang sebelumnya dikaitkan dengan fibrosis jantung.

Sebuah meta-analisis baru-baru ini menunjukkan peran protektif dari asupan serat makanan terhadap penyakit kardiovaskular (188). Metabolit utama yang dihasilkan dari fermentasi serat yang tidak dapat dicerna oleh mikrobiota usus adalah SCFA, yaitu asetat, butirat, dan propionat, yang memediasi efeknya dengan mengikat GPCR (yaitu GPR41, GPR43, Olfr78, dan GPR109a) dan/atau dengan menghambat aktivitas histone deacetylase (diulas pada [189]). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa SCFA mengatur tekanan darah dan bersifat kardioprotektif dalam pembentukan fibrosis miokard [190,191]. Tikus knockout GPR41, GPR43, GPR109a, dan GPR43/GPR109a mengalami fibrosis perivaskular [192]. Penelitian yang sama lebih lanjut menunjukkan bahwa kombinasi stimulus hipertensi ringan dengan pola makan yang kekurangan pati resisten menyebabkan dysbiosis usus dan fibrosis perivaskular jantung, yang dapat diselamatkan melalui penambahan asetat, propionat, dan butirat ke dalam air minum [192]. Secara mekanis, Marques, dan rekannya [193] menunjukkan bahwa efek perlindungan serat dan SCFA asetat mencakup penghambatan respons pertumbuhan awal jantung-1, yang sebelumnya dikaitkan dengan remodeling jantung, peradangan, dan fibrosis [194] . Khususnya, relevansi imunomodulator dari SCFA juga baru-baru ini disorot, ketika manfaat kardioprotektif propionat, khususnya pada fibrosis dan hipertrofi jantung, terbukti hilang ketika sel T regulator habis (195). Meskipun efek kardioprotektif SCFA tampaknya sebagian bergantung pada efek lokal pada sel miokard, masih belum dapat ditentukan apakah fibroblas jantung responsif terhadap metabolit ini.

Asam empedu sekunder [196], asam deoksikolat dan asam litokolat, adalah produk mikrobiota usus kecil setelah pemrosesan asam empedu primer yang disintesis oleh hati. Penelitian yang berbeda menunjukkan bahwa pasien HF dan penyakit arteri koroner menunjukkan perubahan dalam ekskresi dan kadar asam empedu serum [197,198]. Secara keseluruhan, komposisi struktural dan hidrofobisitas empedu menentukan sitotoksisitasnya. Asam empedu sekunder yang paling hidrofilik dan kurang sitotoksik adalah asam ursodeoxycholic, yang efek menguntungkannya telah dilaporkan pada jantung, yaitu dengan meningkatkan aliran darah perifer dan melindungi terhadap aritmia [199-201]. Namun demikian, meskipun asam ursodeoksikolat dapat menargetkan fibroblas [202], peran asam empedu sekunder ini dalam regulasi fibrosis jantung saat ini masih belum jelas [203].

Secara keseluruhan, dampak mikrobiota usus terhadap penyakit kardiovaskular, dan khususnya pada fibrosis miokard, sudah diketahui dengan baik. Masih sedikit yang diketahui mengenai mekanisme bagaimana mikrobiota usus mempengaruhi jantung dan apakah dampaknya terhadap fibrosis miokard merupakan efek langsung pada fibroblas dan/atau akibat modulasi peradangan, metabolisme, dan/atau fungsi pembuluh darah. Kemajuan dalam pemahaman mekanistik kita tentang poros usus-jantung tentu akan berkontribusi dalam mengungkap faktor-faktor penting untuk penargetan terapeutik fibrosis miokard.

Pada Tabel 1, disajikan ringkasan hasil utama mengenai perubahan mikrobiota usus yang terkait dengan fibrosis dan jalur fibrogenik pada berbagai organ.

7. Diet sebagai Agen Perkembangan dan Perkembangan Fibrosis

Pola makan memiliki dampak besar pada beberapa aspek kesehatan kita, dan gaya hidup sehat yang mencakup pola makan yang cukup dan rutinitas olahraga adalah kunci menuju hidup sehat. Peradangan diketahui merupakan pemicu penting fibrosis dan pola makan serta peradangan saling terkait erat [204,205]. Misalnya, pola makan khas Amerika Utara dan Eropa Utara dikaitkan dengan asupan lemak jenuh yang lebih tinggi dan tingkat penanda inflamasi yang lebih tinggi, sedangkan pola makan tradisional Mediterania menunjukkan efek anti-inflamasi [205]. Mikrobioma usus juga berdampak pada peradangan, dengan komunitas bakteri yang seimbang menyediakan metabolit yang diperlukan untuk menghambat peradangan usus (206). Mikrobioma disbiotik, di sisi lain, tampaknya dikaitkan dengan keberadaan analit inflamasi utama yang bersirkulasi [207]. Pola makan memainkan peran penting dalam membentuk mikrobioma usus, dengan penelitian menunjukkan bahwa perubahan pola makan mampu mendorong pergeseran mikroba secara besar-besaran [208].

Beberapa penelitian mengaitkan pola makan tinggi lemak dan kolesterol dengan berbagai jenis fibrosis (fibrosis hati, kelenjar getah bening, dan jantung, misalnya).Penyakit hati berlemak non-alkohol, yang dapat berkembang menjadifibrosis hati, ditandai dengan akumulasi lemak yang berlebihan di hepatosit, dan ketidakseimbangan metabolisme mungkin terjadi karena peningkatan lemak makanan yang dikirim ke hati dari usus, baik karena peningkatan asupan makanan atau karena mikrobioma usus yang tidak teratur [209]. Sebuah studi yang dilakukan oleh Charlton dan rekannya [210] melaporkan bahwa "diet cepat saji", yaitu diet berdasarkan kolesterol tinggi, lemak jenuh tinggi, dan fruktosa tinggi, mampu mereplikasi dengan ketelitian tinggi kondisi manusia yang mengalami fibrosing NASH pada tikus, dan hasil ini didukung oleh Yang dan rekannya [211]. Mengenai fibrosis kelenjar getah bening, Magnuson dan rekannya [212] melaporkan bahwa tikus yang diberi diet tinggi lemak selama 13 minggu mengakumulasi lemak visceral, yang dikaitkan dengan peningkatan fibrosis kelenjar getah bening visceral. Hasil ini menunjukkan bahwa adipositas visceral dan peradangan yang disebabkan oleh pola makan dapat menyebabkan penekanan kekebalan tubuh [212]. Sebuah penelitian yang mengeksplorasi efek pola makan terhadap penyakit jantung [213] melaporkan bahwa tikus yang diberi makanan tinggi lemak dan tinggi kolesterol menunjukkan disfungsi jantung dan pembuluh darah yang disebabkan oleh fibrosis jantung. Penelitian ini menyoroti bagaimana pola makan dapat menyebabkan perkembangan penyakit kardiovaskular [213].

Namun, hubungan antara pola makan dan fibrosis mungkin lebih dari sekadar kebiasaan individu. Anehnya, penelitian yang dilakukan Thompson dan rekannya [214] pada model hewan menemukan bahwa pola makan ibu yang tinggi lemak meningkatkan kerentanan terhadap perkembangan steatosis pada keturunannya. Tikus yang diberi makanan tinggi lemak pada masa perinatal dan setelah disapih mengalami hepatosteatosis yang luas dibandingkan dengan tikus yang hanya diberi makanan tinggi lemak setelah disapih. Hasil ini menunjukkan bahwa pola makan ibu dapat memiliki peran besar dalam mendorong perkembangan NAFLD yang cepat dengan fenotip fibrotik [214], yang benar-benar menyoroti potensi pola makan dalam perkembangan fibrosis. Mirip dengan model hewan, pada manusia, modifikasi gaya hidup sangat direkomendasikan pada pasien fibrosis, dengan penurunan berat badan yang disebabkan oleh pola makan menjadi intervensi standar di NASH, misalnya [215,216]. Diet Mediterania rendah kalori direkomendasikan untuk menurunkan berat badan pada pasien ini, dan beberapa penelitian menyebutkan diet ini sebagai faktor pelindung dari fibrosis hati [215,217]. Penurunan berat badan yang disebabkan oleh perubahan gaya hidup dikaitkan dengan tingkat perbaikan NASH, dengan regresi fibrosis terjadi pada pasien dengan penurunan berat badan minimal 10% [216-218]. Asupan makanan yang cukup, peningkatan metabolisme nutrisi, suplementasi dengan molekul bermanfaat (misalnya asam amino) dan manajemen berat badan dan indeks massa tubuh merupakan langkah-langkah penting untuk mengendalikan perkembangan fibrosis hati dan paru-paru [196.219.220]. Mengingat hubungan antara pola makan, peradangan, dan fibrosis, modifikasi pola makan tampaknya menjadi strategi yang menjanjikan dalam pencegahan dan pengelolaan fibrosis. Demikian pula, modulasi mikrobioma dari disbiotik menuju keadaan seimbang dapat mendorong produksiantiinflamasimolekul [206], melindungi terhadap perkembangan penyakit dan membuka pintu bagi mikrobioma sebagai target terapi potensial pada fibrosis.