Mengukur Peran Dan Dampak Interaksi Obat dan Penggunaannya Kembali pada Gangguan Neurodegeneratif Bagian 1

ABSTRAK

Penyakit neurodegeneratif (ND) mempunyai asal usul yang luas dan ditandai dengan hilangnya neuron secara bertahap dan progresif di wilayah otak.

Otak adalah organ ajaib yang tidak hanya mengontrol pemikiran, kesadaran, dan tindakan kita tetapi juga memiliki ingatan yang luar biasa. Fungsi utama otak berasal dari aktivitas neuron yang merupakan unit dasar otak. Setiap neuron memiliki banyak sinapsis dan badan sel, membentuk jaringan kompleks di otak. Neuron ini berkaitan erat dengan memori karena memori kita adalah proses menyimpan, memproses, dan mengambil informasi dalam jaringan saraf.

Neuron terutama dibagi menjadi tiga bagian: badan sel, dendrit, dan akson. Dendrit adalah cabang neuron yang menerima sinyal dari neuron lain, dan akson adalah batang konduktif neuron yang mengirimkan informasi ke neuron lain. Neuron di wilayah otak bergabung menjadi sirkuit saraf khusus yang memproses dan menyimpan berbagai jenis informasi.

Di otak, aktivitas neuron menghasilkan sinyal listrik yang dapat diukur dan dicatat dalam apa yang kita sebut electroencephalogram (EEG). EEG dapat menunjukkan bagaimana neuron di berbagai area menghasilkan sinyal terkoordinasi dari responsnya. Sinyal-sinyal ini terkait dengan berbagai aktivitas saraf, termasuk persepsi, pemikiran, dan memori.

Di otak, area yang berbeda memiliki fungsi dan karakteristik yang berbeda. Misalnya, hipokampus adalah wilayah penting di otak yang berhubungan dengan memori jangka panjang. Di hipokampus, neuron dapat membentuk sirkuit saraf baru untuk menyimpan dan mengambil informasi baru. Daerah lain, seperti lobus frontal dan oksipital, berhubungan dengan tugas-tugas seperti memori kerja dan navigasi spasial.

Memori adalah salah satu fungsi otak yang paling menarik. Kekuatan daya ingat bergantung pada aktivitas neuron di area otak. Aktivitas neuron ini sebagian besar dapat ditingkatkan melalui olahraga. Misalnya, mempelajari pengetahuan dan keterampilan baru dapat mendorong pembentukan sirkuit saraf baru di otak, sehingga meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif. Selain itu, berolahraga, tidur cukup, dan mengonsumsi makanan sehat juga dapat membantu meningkatkan daya ingat.

Singkatnya, ada hubungan yang tidak terpisahkan antara neuron di wilayah otak dan memori. Neuron adalah unit dasar di otak, dan neuron yang berbeda membentuk sirkuit saraf yang berbeda untuk mencapai berbagai fungsi kompleks. Oleh karena itu, kita hendaknya menghargai otak kita dan berolahraga serta meningkatkan fungsinya melalui berbagai metode yang tepat untuk meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif. Mari gunakan otak kita bersama-sama dengan penuh semangat! Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

ND dapat diklasifikasikan berdasarkan gejala klinis yang ada (misalnya penurunan kognitif, gangguan gerakan hiperkinetik, dan hipokinetik) atau berdasarkan protein patologis yang disimpan (misalnya, Amiloid, tau, Alpha-synuclein, TDP-43).

Penyakit Alzheimer yang didahului oleh Parkinson adalah bentuk ND yang paling umum di seluruh dunia. Berbagai faktor seperti penuaan, mutasi genetik, faktor lingkungan, mikrobiota usus, komplikasi mikrovaskuler sawar darah otak, dll. dapat meningkatkan kecenderungan terhadap ND. Mutasi genetik merupakan kontributor utama dalam meningkatkan kerentanan terhadap ND, konsep satu penyakit-satu gen sudah ketinggalan zaman dan sekarang banyak gen dianggap terlibat dalam menyebabkan satu penyakit tertentu.

Selain itu, keterlibatan berbagai mekanisme patologis seperti stres oksidatif, peradangan saraf, disfungsi mitokondria, dll. berkontribusi terhadap kompleksitas dan membuatnya sulit untuk diobati dengan ligan bertarget tunggal tradisional.

Dalam aspek ini, pendekatan obat poli-farmakologis yang menargetkan beberapa jalur patologis pada saat yang sama memberikan cara terbaik untuk mengobati jaringan penyakit SSP yang kompleks.

Dalam ulasan ini, kami telah memberikan gambaran umum tentang ND dan asal patologisnya, serta penjelasan singkat tentang berbagai gen yang terkait dengan berbagai penyakit seperti Alzheimer, Parkinson, Multiple sclerosis (MS), Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Huntington, dan detail komprehensif tentang ND. Pendekatan poli-farmakologi (MTDL dan kombinasi dosis tetap) beserta kelebihannya dibandingkan obat bertarget tunggal tradisional juga disajikan. Tinjauan ini juga memberikan wawasan mengenai strategi penggunaan kembali yang ada saat ini beserta pertimbangan peraturannya.

1. Perkenalan

Neuron adalah salah satu jenis sel paling istimewa yang ada dalam tubuh manusia. Peran fisiologisnya, serta struktur selulernya yang terdiri dari akson dan dendrit, sangat unik dibandingkan dengan sel-sel lain dalam tubuh manusia.

Mereka terdapat di seluruh tubuh namun sebagian besar bersatu membentuk jaringan kompleks yang terdiri dari jutaan sinapsis dan badan sel di otak. Otak manusia meskipun ukurannya kecil dan beratnya berkisar antara 1300–1400 g, mengkonsumsi banyak energi dan oksigen dibandingkan dengan sistem organ lainnya (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Otak kita menyumbang hampir 20% konsumsi energi saat istirahat (Gallagher et al., 1998). Sebagian besar energi ini dihabiskan oleh neuron untuk mempertahankan fungsi sinapsis seperti pelepasan neurotransmitter, daur ulang vesikel, pengambilan kembali neurotransmiter, dan pemeliharaan serta pemulihan potensi membran (Wattset al., 2018).

Selain itu, neuron yang sehat tidak menyimpan glukosa dalam bentuk glikogen dan karenanya sepenuhnya bergantung pada aliran darah otak untuk kebutuhan glukosa (Rai et al., 2018). Karena kebutuhan energi yang tinggi, bahkan sedikit disfungsi mitokondria secara drastis meningkatkan stres oksidatif dan membuatnya rentan terhadap kerusakan.

Meskipun beberapa wilayah di otak lebih rentan terhadap degenerasi saraf dibandingkan wilayah lain, alasan di balik hal ini masih belum jelas. Selain itu, karena kurangnya kapasitas regeneratif, kerusakannya bersifat permanen.

Pencemaran lingkungan merupakan salah satu faktor risiko utama dalam perkembangan ND (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Mengingat gaya hidup modern saat ini dan meningkatnya pencemaran lingkungan, kasus ND akan meningkat dalam waktu dekat. Saat ini, penyakit Alzheimer (AD) merupakan penyakit ND yang paling umum diikuti oleh penyakit Parkinson (PD).

Sekalipun penyakit tersebut telah ada selama beberapa dekade, farmakoterapi yang tepat masih belum tersedia.

Akibatnya, dalam skenario saat ini, inovasi baru di bidang polifarmakologi tampak seperti secercah harapan dalam memerangi penyakit ND multi-mekanistik tersebut. Selain polifarmakologi, penggunaan kembali obat juga merupakan bidang yang sedang berkembang dalam pengelolaan berbagai jenis ND.

2. Jenis ND

Secara umum, ND dapat diklasifikasikan berdasarkan gejala klinis yang diamati atau keberadaan protein patologis (Kovacs, 2017; Dugger dan Dickson, 2017).

2.1. Klasifikasi berdasarkan gejala klinis

Wilayah/wilayah fokus di mana kerusakan saraf terjadi menentukan gejala klinis yang berhubungan dengan penyakit.

2.1.1. Penyakit kognitif

Penyakit yang menyebabkan penurunan kognitif signifikan diklasifikasikan dalam kelompok ini. Contoh- AD dan Demensia Frontotemporal (FTD). Penurunan kognitif yang diamati pada DA disebabkan oleh lesi/kematian neuron di lokasi neuroanatomi spesifik seperti Hipokampus, kompleks Entorhinal, dan daerah kortikal terkait, sedangkan pada FTD, degenerasi saraf terutama terjadi di lobus frontal dan temporal.

Kemajuan dalam sistem neuroimaging dan pengembangan teknik segmentasi otomatis telah menjelaskan rincian global dan subbidang Hippocampus. Sebuah meta-analisis studi MRI menunjukkan bahwa rata-rata 23-24% pengurangan volume hipokampus bilateral diamati pada pasien AD dibandingkan dengan kontrol penuaan normal (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

Sebuah penelitian yang dilakukan pada tahun 2015 menunjukkan bahwa sistem metrik yang menggabungkan volume hipokampus (HV) dan atrofi hipokampus dapat memberikan pemahaman yang lebih baik tentang perkembangan penyakit dari gangguan kognitif ringan (MCI) hingga AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Gangguan gerakan hipokinetik

Gangguan tersebut ditandai dengan gejala seperti kesulitan bergerak, bradikinesia, dan kekakuan. Contoh paling klasik adalah PD. Hilangnya neuron dopaminergik di Substantia Nigra menyebabkan defisiensi dopamin pada jalur nigrostriatal yang menyebabkan gejala motorik hipokinetik. Gejala klinis yang terkait dengan PD dapat dilihat kapan saja, ketika degenerasi saraf di Substantia Nigra mencapai 30-70% dari total populasi (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Gangguan gerakan hiperkinetik

Gangguan hiperkinetik dicontohkan dengan gerakan non-kehendak yang terjadi secara spontan atau ditumpangkan pada gerakan sukarela. Contohnya adalah Penyakit Huntington (HD). Ini adalah cara klasifikasi tradisional yang sederhana, dalam skenario saat ini ND dapat mencakup ketiga jenis gambaran klinis.

2.2. Klasifikasi berdasarkan keberadaan protein patologis

Hampir semua ND ditandai oleh agregasi protein yang abnormal. Agregat protein yang tidak larut ini disimpan di berbagai lokasi anatomi dan dianggap sebagai salah satu dari banyak penyebab yang menyebabkan kematian neuron. Amiloid beta, Tau, TDP-43, alpha-synuclein, dan Huntingtin adalah protein patologis utama yang terlibat.

2.2.1. Klasifikasi berdasarkan amiloid

Kondisi neurodegeneratif dalam kategori ini terutama ditandai dengan pengendapan protein amiloid. Menurut teori hipotesis Amiloid, A adalah deposisi protein patologis utama pada plak pikun yang terdapat pada DA (Dugger dan Dickson, 2017). A dihasilkan oleh pembelahan protein transmembran yang tidak tepat yang disebut "Protein prekursor amiloid" (APP).

APP memiliki beragam fungsi fisiologis dalam tubuh manusia, beberapa di antaranya meliputi perkembangan neuron, Homeostasis, dan transportasi lipid intraneuronal seperti kolesterol (Muller dan Zheng, 2012). Pemrosesan APP terjadi melalui 2 jalur (Kojro dan Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Jalur non-amiloidogenik.

Pada jalur ini, protein prekursor amiloid dibelah oleh -sekretase diikuti oleh -sekretase untuk menghasilkan peptida3 (p3) dan APPs. Ini merupakan jalur protektif karena APPs-alfa yang dirilis mempunyai aktivitas neuroprotektif dan neurotropik. Jalur ini menghalangi pembentukan amiloid beta.

2.2.1.2. Jalur amiloidogenik. Di sini, APP awalnya dibelah oleh -sekretase diikuti oleh -sekretase yang menghasilkan produksi fragmen A 42 dan A 40. A 40 mudah larut dan karenanya menolak agregasi sedangkan fragmen A 42 sangat tidak larut dan cenderung beragregasi menjadi oligomer. Oligomer tersebut bila terakumulasi di sinapsis menghambat transmisi saraf dan selanjutnya menyebabkan degenerasi saraf.

Pemrosesan protein APP A (1–42) pada AD dapat dikaitkan dengan mutasi genetik pada APP, PSEN1, PSEN2, dan APOE. Rincian mengenai mutasi genetik akan dibahas terlebih dahulu dalam ulasan ini.

2.2.2. Klasifikasi berdasarkan Tau

Tau adalah protein penstabil mikrotubulus yang ada di akson neuron. Agregat protein tau yang tidak normal diindikasikan pada berbagai penyakit seperti DA, demensia frontal-temporal, dan PD (Pirscoveanu et al., 2017).

Sebelumnya, pada AD, agregasi protein tau dianggap sekunder terhadap deposisi A. Namun, literatur terbaru terkait DA menunjukkan bahwa patologi Tau lebih mirip dengan degenerasi saraf yang terkait dengan daerah seperti Hippocampus dan korteks Entorhinal dibandingkan dengan plak A.

Singkatnya, dapat disimpulkan bahwa perspektif kuno yang menunjukkan A sebagai satu-satunya protein patologis pada DA tidak lagi valid dan baik A maupun Tau bertanggung jawab atas patofisiologi kompleks AD (Musiek dan Holtzman, 2015).

Di dalam sel, Tau memiliki fungsi fisiologis penting seperti menjaga struktur mikrotubulus dan mengatur transportasi aksonal. Untuk melakukan fungsi seperti itu, fosforilasi tau yang optimal adalah penting.

Namun, dalam berbagai ND hiperfosforilasi tau diamati. Pada AD pengendapan A diperkirakan memperburuk fosforilasi tau dan proses patologis hilirnya. Hiperfosforilasi seperti itu melemahkan interaksi mikrotubulus-tau dan menyebabkan agregat protein sitotoksik intraneuronal dalam bentuk Neurofibrillary tangles (NFT).

2.2.3. Alfa-sinuklein

-Synuclein adalah penyusun utama tubuh Lewy (Stefanis,2012). ND yang diklasifikasikan dalam tipe ini menunjukkan karakteristik pengendapan agregat protein dalam bentuk badan Lewy. -synuclein dianggap sebagai protein patologi utama pada PD namun perannya dalam pembentukan plak pikun pada DA juga telah diketahui dengan baik.

Analisis mikroskopis otak yang terkait dengan PD dan atrofi sistem ganda (MSA) menunjukkan inklusi tubuh Lewy di neuron dan oligodendrosit (Dickson, 2012). Badan Lewy tersebut bersifat neurotoksik dan berkontribusi terhadap degenerasi saraf yang terkait dengan PD melalui berbagai mekanisme seperti stres oksidatif dan respons protein terbuka (UPR).

Regulasi glukosa, modulasi kalmodulin, dan regulasi perdagangan vesikel adalah beberapa peran utama yang dilakukan oleh -sinuklein (Emamzadeh, 2016). Mutasi genetik (duplikasi, rangkap tiga, dan mutasi titik) pada gen SNCA menghasilkan pembentukan -sinuklein dan PD yang salah lipatan patologis.

2.2.4. TDP-43

ALS adalah penyakit utama yang terkait dengan inklusi saraf patologis dari protein TDP-43. TARDBP adalah gen yang mengkode TDP-43. Mutasi amissense pada gen TARDBP dianggap bertanggung jawab atas akumulasi TDP sitoplasma patologis-43.

Pada kondisi normal, TDP-43 terlokalisasi di dalam nukleus dan berikatan dengan ss-DNA, ss-RNA, dan protein serta diduga mengatur plastisitas neuron (Prasad et al.,2019). TDP-43 juga dianggap memiliki peran patologis utama pada demensia lobar frontotemporal.

2.2.5. Urutan pengulangan trinukleotida (Huntingtin/Ataxin)

Pada penyakit seperti itu, terjadi ekspansi abnormal gen dengan atrinukleotida. Ekspansi trinukleotida yang paling umum adalah CAG. Ekspansi CAG yang abnormal diamati pada HD, Spinal, Bulbar MuscularAtrophy, dan Spino-Cerebellar Ataxias.

Pengulangan ini menyebabkan transkripsi protein panjang menyimpang yang mempunyai saluran poli-glutamin. Protein tersebut kehilangan fungsi seluler normalnya dan malah membentuk agregat protein sitotoksik yang pada akhirnya menyebabkan degenerasi saraf (Paulson, 2018). Gambaran umum sistem klasifikasi ditunjukkan pada Gambar 1.

3. Asal patologis multifaktorial

3.1. Penuaan

Penuaan adalah faktor risiko utama yang terkait dengan ND. Diperkirakan bahwa interaksi antara penuaan, kecenderungan genetik, dan faktor lingkungan menentukan jenis degenerasi saraf yang mungkin terjadi (Wyss--Coray, 2016). Bentuk paling umum dari penyakit ND sporadis seperti Parkinson dan Alzheimer adalah penyakit yang timbul lambat dan biasanya mulai menunjukkan gejala pada usia sekitar 65 tahun.

Penuaan dianggap berkontribusi terhadap degenerasi saraf melalui berbagai mekanisme seperti ketidakstabilan genetik, gangguan mekanisme perbaikan DNA, peradangan saraf kronis tingkat rendah, peningkatan stres retikulum endoplasma, kerusakan mikrovaskuler, penurunan enzim antioksidan, dan penurunan autophagy.

Ketidakstabilan genetik (GI) mengacu pada mutasi, kesalahan pasangan basa, dan putusnya untai yang diamati pada DNA. Peristiwa seperti ini biasanya diperbaiki melalui jalur perbaikan DNA. Namun, pada individu lanjut usia, kerusakan tersebut mungkin menjadi permanen karena gangguan mekanisme perbaikan DNA. Hal ini menyebabkan serangkaian kejadian yang mengakibatkan peningkatan stres oksidatif, disfungsi mitokondria, dan penuaan sel yang secara kumulatif menyebabkan degenerasi saraf. (Hou et al., 2019).Studi otopsi pada otak yang menua tanpa komplikasi neurologis sebelumnya juga menunjukkan adanya agregat protein seperti Amiloid, badan Lewy, dan TDP-43.

Namun, protein tersebut terdapat dalam konsentrasi yang tidak bersifat patologis (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Agregat protein yang salah lipatan tersebut dibersihkan melalui proses yang disebut Autophagy. Autophagy dapat didefinisikan sebagai suatu proses di mana protein yang salah lipatan dan sisa-sisa seluler lainnya mengalami degradasi lisosom melalui pembentukan autofagosom.

Gangguan pada mikro-autophagy seiring bertambahnya usia dapat mengakibatkan penumpukan protein yang salah lipatan yang pada gilirannya dapat memicu peradangan saraf tingkat rendah yang kronis, dan degenerasi saraf berikutnya (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Penurunan proses terkait autophagy tersebut dapat dikaitkan dengan hiperaktivasi jalur mTOR dan ketidakstabilan protein LAMP2A yang ada pada membran lisosom. Selain itu, peningkatan beban protein agregat di otak yang menua menyebabkan aktivasi respons protein yang tidak terlipat (UPR).

Dalam kondisi homeostatis normal, UPR cenderung meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan mengaktifkan proses autophagy, menurunkan translasi protein, dan meningkatkan regulasi pendamping yang terkait dengan retikulum endoplasma. Namun, aktivasi UPR yang berkelanjutan pada individu berusia lanjut dapat menyebabkan aktivasi peristiwa pro-apoptosis yang menyebabkan kematian sel dan degenerasi saraf (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com