Apakah Neurofilamen adalah Biomarker yang Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Serum Neurofilament Light Chain Bukan Biomarker Berguna dari Keterlibatan Sistem Saraf Pusat pada Wanita Dengan Penyakit Fabry

Kontak: emily.li@wecistanche.com

Tomasz Hołub, Kamila Kędzierska, Katarzyna Muras-Szwedziak, Michał Nowicki*

Departemen Nefrologi, Hipertensi dan Transplantasi Ginjal, Universitas Kedokteran Lodz, Polandia.

RINGKASAN

NeurofilamenKonsentrasi serum Light Chain (NfL) adalah penanda noninvasif baru dari gangguan neurodegeneratif. Penyakit Fabry (FD) menyebabkan akumulasi glikosfingolipid dalam jaringan yang menyebabkan kerusakan progresif pada sistem dan organ tubuh yang kritis, termasuk sistem saraf perifer dan pusat. Tidak ada penanda serum neurodegenerasi pada FD. Studi cross sectional single-center kami dirancang untuk membuktikan konsep bahwa kadar NfL serum dapat mencerminkan tingkat keparahan gangguan kognitif dan secara tidak langsung, tingkat gangguan kognitif.sistem syaraf pusatketerlibatan pada wanita pada tahap awal FD. Dua belas wanita dengan diagnosis FD yang dikonfirmasi oleh tes genetik dan 12 subjek sehat yang cocok dimasukkan. Konsentrasi serum NfL diukur pada semua subjek bersama-sama dengan tes neuropsikologi yang mencakup Mini Mental State Examination (MMSE) dan Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA). Kualitas hidup dinilai dengan Short Form Survey (SF-36). Pasien FD dan subyek sehat tidak berbeda dalam hal konsentrasi serum NfL, hasil tes neuropsikologi dan kualitas hidup. Ada korelasi positif yang signifikan antara NfL dan konsentrasi globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) pada wanita dengan FD (R=0,69, p=0.01). Ada juga korelasi antara konsentrasi NfL dan skor MoCA tetapi tidak dengan skor MMSE. Analisis Receiver Operating Characteristic (ROC) menunjukkan bahwa prediktor terbaik untuk Gangguan Kognitif Ringan pada kedua kelompok adalah eGFR. Konsentrasi serum NfL tampaknya tidak memprediksi tingkat keterlibatan sistem saraf pada wanita dengan FD.

Kata kunci:penanda biologis, neurodegenerasi, kualitas hidup

Cistanche membantu Anda memiliki kualitas hidup yang baik

1. Perkenalan

Penyakit Fabry (FD), adalah penyakit penyimpanan lisosom yang sangat langka yang diwarisi sebagai kelainan terkait-X. FD disebabkan oleh defisiensi enzim lisosom alphagalactosidase A ( -Gal A; EC 3.2.1.22). Gen GLA, terletak pada kromosom X di Xq22, mengkode 429 prekursor asam amino yang diproses menjadi 398 glikoprotein asam amino yang berfungsi sebagai homodimer. Mutasi GLA menyebabkan defisiensi atau ketiadaan enzim -galactosidase A ( -Gal A), yang mengkatalisis hidrolisis globotriaosylceramide.

Defisiensi Alpha-Gal A menyebabkan akumulasi progresif glikolipid, dan globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) di berbagai sel tubuh, yang menyebabkan kerusakan dan disfungsi organ yang terkena. Sel dan jaringan yang paling terpengaruh pada FD termasuk podosit glomerulus, kardiomiosit, sel endotel, otot pembuluh darah dan saraf perifer dan pusat. Itu semua mengarah pada disfungsi dan kegagalan organ vital termasuk jantung, ginjal dan sistem saraf. Tingkat keparahan penyakit tergantung pada jenis kelamin, usia dan jenis mutasi. Pria dengan fenotipe klasik memiliki risiko komplikasi dan gejala awal tertinggi, sementara wanita yang lebih muda sebagian besar terkena FD di kemudian hari (1).

Neurofilamenmerupakan komponen utama dari sitoskeleton neuronal. Rantai ringan (NfL), menengah (NfM) dan berat (NfH) telah dibedakan berdasarkan massa molekulnya. Konsentrasi serum NfL dan pentingnya mereka sebagai penanda penyakit sistem saraf pusat telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian terbaru (2,3). Kerusakan saraf dan perubahan fisiologissistem syaraf pusat(SSP) menyebabkan pelepasan neurofilamen. Ini berarti peningkatan kadar NfL dalam cairan serebrospinal dan akhirnya dalam darah, di mana konsentrasinya mencerminkan tingkat pelepasan NfL dari neuron (3). Beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi positif yang kuat antara NfL dalam darah dan cairan serebrospinal (4). Konsentrasi NfL serum berkorelasi positif dengan keparahan berbagai penyakit sistem saraf pusat termasuk multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, demensia frontotemporal, penyakit Alzheimer, cedera otak traumatis dan degenerasi sistem saraf yang terkait dengan infeksi HIV (2).

Apakah Neurofilamen adalah Biomarker yang Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Faktor fisiologis utama yang mempengaruhi konsentrasi NfL adalah usia pasien. Dengan bertambahnya usia, konsentrasi NfL pada subjek sehat meningkat sebesar 2,2 persen per tahun. Setelah usia 60, peningkatan signifikan lebih lanjut dalam konsentrasi NfL diamati (5). Perubahan ini dapat dikaitkan baik dengan penuaan itu sendiri dan agregasi komorbiditas. Telah terbukti dengan baik bahwa pasien dengan FD ditandai dengan penuaan otak yang jauh lebih cepat dibandingkan dengan populasi yang sehat (6). Pasien dengan FD berada pada peningkatan risiko mengembangkan disfungsi kognitif dan kebanyakan dari mereka juga memiliki gejala depresi (7). Pasien yang didiagnosis dengan depresi berat memiliki lebih banyak gangguan kognitif dibandingkan dengan populasi umum (8). Juga ditunjukkan bahwa pada gangguan depresi mayor tingkat NfL yang lebih tinggi diamati (9). Namun, belum dikonfirmasi di FD bahwa gangguan kognitif disebabkan oleh gejala depresi tetapi faktor risikonya termasuk jenis kelamin laki-laki, pasien dengan fenotipe penyakit klasik, kecerdasan yang lebih rendah (IQ) dan riwayat stroke (10,11).

Banyak tes klinis telah dikembangkan untuk menilai fungsi kognitif, yang masing-masing menilai domain spesifik fungsi kognitif, tetapi dalam aspek yang berbeda. Tes skrining memainkan peran kunci dalam memungkinkan setiap dokter untuk melakukan penilaian awal gangguan kognitif. Tes tervalidasi terbaik yang digunakan untuk skrining gangguan kognitif termasuk Mini Mental State Examination (MMSE) dan Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) (12,13). MMSE dan MoCA digunakan dan divalidasi dengan baik dalam studi terbaru yang menilai gangguan kognitif pada pasien dengan FD (11,14). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai apakah konsentrasi serum NfL dapat menjadi penanda awalsistem syaraf pusatketerlibatan dan gangguan kognitif pada wanita dengan FD.

Tabel 1. Karakteristik klinis dari populasi penelitian

eGFR: perkiraan Laju Filtrasi Glomerulus; MMSE: Pemeriksaan Keadaan Mental Mini; MoCA: Skala Penilaian Kognitif Montreal; SF-36:Survei Kesehatan Bentuk Singkat 36

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Studi ini disetujui oleh Komite Etika Lokal dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Semua pasien memberikan persetujuan tertulis yang diinformasikan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.

Dua puluh empat subjek terdaftar, termasuk 12 wanita dengan FD yang dikonfirmasi dan 12 kontrol sehat yang cocok. Penelitian dilakukan antara Maret dan Oktober 2020. Karakteristik populasi penelitian disajikan pada Tabel 1. Diagnosis FD didasarkan pada konsentrasi darah -Gal A, lyso-Gb3 dan tes genetik. Pengujian dilakukan dengan menggunakan metode Dry Blood Spot (DBS). Hasil individu disajikan pada Tabel 2. Hanya satu wanita dari kelompok studi yang memenuhi syarat untuk terapi penggantian enzim.

Pasien dengan FD yang termasuk dalam penelitian kami berasal dari tiga keluarga yang berbeda. Derajat kekerabatan dan silsilah keluarga pasien disajikan pada Gambar 1.

Kelompok kontrol terdiri dari 12 wanita sehat, dicocokkan dengan wanita dengan FD untuk usia, tingkat pendidikan dan fungsi ginjal. Kriteria eksklusi adalah diagnosis penyakit apapun darisistem syaraf pusatselain terkait dengan FD, kecacatan yang akan menghambat prosedur studi seperti kehilangan pendengaran atau penglihatan, penyakit ginjal kronis dengan eGFR <30 mL/menit, demensia, gangguan psikiatri fungsional akut dan hipertensi yang tidak terkontrol (TD sistolik > 130 mmHg atau tekanan darah diastolik > 80 mmHg).

Setiap pasien menyelesaikan kuesioner kualitas hidup The Short Form 36 Health Survey (SF-36) dan dua tes skrining yang menilai fungsi kognitif, MoCA dan MMSE.

MoCA dan MMSE biasanya digunakan sebagai skala skrining neuropsikologis. Dalam MMSE, titik potong yang paling umum digunakan untuk diagnosis demensia adalah skor 24 poin atau kurang. Skor maksimum untuk tes MoCA adalah 30 poin; hasil dari 26 poin atau lebih didefinisikan sebagai normal. Skor 19-25 dianggap sebagai gangguan kognitif ringan (MCI) (13).

Selama kunjungan yang sama darah dikumpulkan dalam keadaan puasa setelah istirahat semalam dari semua peserta untuk menentukan konsentrasi serum NfL, kreatinin, urea, kalsium, fosfat, hormon paratiroid (PTH) dan hemoglobin darah. Konsentrasi NfL dinilai dengan aNeurofilamenKit ELISA Polipeptida Ringan (NEFL) (antibodi-online GmbH, Aachen, Jerman). Parameter lain diukur menggunakan metode laboratorium otomatis rutin di laboratorium lokal.

Nilai rata-rata dan simpangan baku dihitung untuk setiap variabel yang terdistribusi normal. Untuk variabel yang tidak terdistribusi normal nilai median dengan rentang interkuartil (IQR) dihitung. Analisis normalitas distribusi dilakukan dengan uji Shapiro-Wilk, dan berdasarkan hasil tersebut digunakan uji-t parametrik atau uji Mann-Whitney U non-parametrik. Kurva karakteristik operasi penerima (ROC) digambar untuk menilai nilai konsentrasi serum NfL, eGFR, lyso-Gb3 dan -Gal A yang menunjukkan adanya gangguan kognitif ringan dalam tes MoCA. Software Statistica 13.1 digunakan untuk melakukan analisis statistik.

Tabel 2. Jenis varian genetik, konsentrasi globotriaosylosphingosine dan -galactosidase A dalam darah pada wanita denganPenyakit Fabry

Lyso-Gb3: globotriaosylosphingosine; -Gal A - -galaktosidase A.

Gambar 1. Pohon keluarga dari tiga keluarga denganPenyakit Fabrytermasuk dalam penelitian kami

3. Hasil dan Pembahasan

Konsentrasi NfL serum tidak berbeda secara signifikan antar kelompok ({{0}},053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0 ,09 ng/mL; p=0.9). Wanita dengan FD juga memiliki hemoglobin darah, fosfat serum, dan PTH yang serupa. Konsentrasi kalsium serum lebih tinggi pada kelompok FD dibandingkan pada wanita sehat (2,38 ± 0,08 vs 2,28 ± 0,11 mmoL/L; p=0.03). Skor MMSE, MoCA dan SF-36 juga serupa di setiap kelompok.

Pada wanita dengan FD ada korelasi positif yang signifikan antara usia dan konsentrasi PTH serum (R=0.62, p=0.03). Korelasi yang sama tidak terlihat pada kelompok kontrol.

Pada kelompok FD juga terdapat korelasi positif yang signifikan antara NfL dan konsentrasi liso-Gb3 (R=0.69, p=0.01).

Pada kelompok kontrol ditemukan korelasi negatif yang signifikan antara NfL serum dan hemoglobin (R= -0.8, p=0.001) skor MoCA (R=-0.6, p {{6 }}.04), dan korelasi positif antara NfL dan konsentrasi PTH serum (R=0.8, p=0.0009). Korelasi ini tidak ada pada wanita dengan FD.

Pada kelompok kontrol ada korelasi negatif yang kuat antara usia dan skor MoCA (R=-0.83, p=0.0009) dan korelasi positif antara usia dan skor SF-36 (R=0.6, p=0.04). Pada kelompok FD hanya ditemukan korelasi yang signifikan antara usia dan skor MoCA (R=-0.85, p=0.0004).

Analisis ROC menunjukkan bahwa prediktor terbaik untuk MCI pada kedua kelompok adalah eGFR. Area di bawah kurva (AUC) untuk wanita dengan FD adalah {{0}}.938 (95 persen CI: 0.792 - 1.083) dan di kelompok kontrol 0,857 (95 persen CI: 0.628 - 1.086). Informasi detail hasil analisis ROC disajikan pada Gambar 2.

Gambar 2. Prediktor gangguan kognitif ringan dan kurva karakteristik operasi penerima.

Studi cross-sectional pusat tunggal kami dirancang untuk membuktikan konsep bahwa kadar NfL serum dapat mencerminkan tingkat keparahan gangguan kognitif dan secara tidak langsung, tingkat keterlibatan SSP pada wanita pada tahap awal FD tanpa gejala klinis sebelumnya dari keterlibatan sistem saraf. Hipotesis di balik penelitian ini adalah bahwa kerusakan neuron pada pasien FD akan mengakibatkan peningkatan konsentrasi NfL dalam cairan serebrospinal dan penetrasinya ke dalam sirkulasi perifer, yang dapat dinilai dengan mengukur kadar serumnya. Loeffler T, dkk. dalam model tikus menunjukkan bahwa konsentrasi NfL dapat menjadi biomarker yang berharga tidak hanya pada penyakit neurodegeneratif yang khas tetapi juga pada penyakit lain yang memiliki komponen saraf tambahan, seperti penyakit penyimpanan lisosom, misalnya penyakit Gaucher (15). Erante D, dkk. menegaskan bahwa NfL adalah biomarker neurodegenerasi yang baik pada penyakit Niemann-Pick (16). Ru Y, dkk. menggambarkan NfL sebagai biomarker neurodegenerasi pada neuronal seroid lipofuscinosis tipe 2 (penyakit CLN2), penyakit penyimpanan lisosom lainnya. Para penulis ini menunjukkan dalam model anjing korelasi yang signifikan antara konsentrasi serum NfL dan perkembangan penyakit. Secara berbeda, pada bagian manusia dari penelitian mereka, mereka tidak dapat menunjukkan korelasi antara konsentrasi NfL dan tingkat keparahan CLN2 atau usia pasien. Namun mereka menunjukkan, bahwa konsentrasi NfL menurun hingga 50 persen setelah terapi penggantian enzim dimulai (17).

Apakah Neurofilamen adalah Biomarker yang Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Studi yang dikutip di atas menilai kegunaan NfL sebagaipenanda biologisuntuk keterlibatan sistem saraf dalam beberapa penyakit penyimpanan lisosom. Sepengetahuan kami, belum ada penelitian serupa pada pasien dengan FD. Pada wanita FD biasanya memiliki perjalanan penyakit yang lebih ringan daripada pria, yang disebabkan oleh inaktivasi acak dari kromosom X. Namun, keterlibatan parah organ target seperti jantung atau ginjal cukup umum (18). Meskipun aktivitas enzim residual, wanita dengan FD mengembangkan gejala khas seiring bertambahnya usia, termasuk:pusatgrogisistemgejala. Namun, manifestasi klinisnya lebih bervariasi dan gejalanya muncul sekitar 10 tahun kemudian dibandingkan pria. Interval median antara timbulnya gejala FD awal dan diagnosis yang benar bahkan lebih tertunda pada wanita, dengan keterlambatan rata-rata 19 tahun (19). Identifikasi penanda keterlibatan sistem saraf awal pada wanita dengan FD bisa sangat relevan secara klinis karena wanita dengan penyakit ini mengembangkan gejala lebih lambat daripada pria tetapi sistem saraf yang paling sering terlibat. Gejala FD secara signifikan mengganggu fungsi pasien sehari-hari, yang berkontribusi pada penurunan umur secara signifikan. Studi menunjukkan bahwa harapan hidup pria dengan penyakit Fabry adalah 15 hingga 20 tahun lebih pendek, dan wanita 6 hingga 10 tahun lebih pendek dibandingkan dengan rata-rata harapan hidup pada populasi (20). Dalam penelitian kami, kami tidak dapat mengkonfirmasi bahwa konsentrasi NfL adalah biomarker yang berguna secara klinis untuk penilaian tingkat keterlibatan sistem saraf pada wanita dengan FD. Mungkin karena usia muda dari pasien yang dilibatkan dalam penelitian dan fakta bahwa kebanyakan dari mereka tidak memiliki atau sedang gejala khas penyakit dari organ lain selain sistem saraf. Di sebagian besar subjek penelitian kami, tes genetik dilakukan karena diagnosis FD pada kerabat mereka.

Aktivitas -Gal dan konsentrasi lyso-Gb3 adalah penanda serum yang biasa digunakan dalam diagnosis dan pemantauan FD. Pengukuran aktivitas -Gal dalam plasma atau leukosit, yang merupakan metode referensi untuk konfirmasi laboratorium diagnosis pada pria, seringkali tidak meyakinkan pada pasien wanita yang aktivitas enzimatiknya dapat berkisar dari nilai rendah hingga normal. Dalam penelitian kami, 25 persen wanita dengan FD memiliki aktivitas -Gal normal dan konsentrasi liso-Gb3 di atas normal dalam semua kasus. Dasar yang mendasari variabilitas fenotipe pada wanita masih kurang dipahami, tetapi peran inaktivasi kromosom X tampaknya paling penting (21). Pada FD, kadar lyso-Gb3 selalu meningkat pada pria, tetapi hanya antara 40 dan 60 persen pada wanita. Tingkat Lyso-Gb3 pada wanita meningkat seiring bertambahnya usia dan berada dalam kisaran normal di masa kanak-kanak. Namun, ketika gejala FD dicurigai pada wanita dewasa, pengukuran aktivitas -Gal A dan plasma liso-Gb3 meningkatkan nilai diagnostik (18).

Dalam penelitian kami, konsentrasi lyso-Gb3 tidak berkorelasi dengan hasil tes yang divalidasi untuk diagnosis disfungsi kognitif dan dengan hasil SF-36. Meskipun tidak ada perbedaan konsentrasi NfL antara studi dan kelompok kontrol, korelasi signifikan positif antara konsentrasi lyso-Gb3 dan NfL pada populasi wanita dengan FD terlihat. Akumulasi deposit liso-Gb3 sebagai akibat dari defisiensi -Gal A menyebabkan kerusakan sel saraf dengan aktivitas pro-inflamasi berikutnya (22,23). Ada kemungkinan bahwa karena diagnosis dini penyakit dan kurangnya gejala neurologis sebelumnya dalam kelompok penelitian kami, risiko neurodegenerasi rendah dan dengan demikian tidak ada perbedaan konsentrasi NfL serum antara kedua kelompok yang diamati.

Studi yang dilakukan sejauh ini telah menunjukkan bahwa pasien dengan FD memiliki defisit kognitif yang signifikan (24). Sebagian besar penelitian mengaitkan perubahan fungsi kognitif selama FD dengan akumulasi glikosfingolipid dalam sirkulasi serebral (25). Dalam penelitian kami, bagaimanapun, tidak ada hubungan yang ditemukan antara konsentrasi lyso-Gb3 dan gangguan kognitif. Banyak tes psikologis telah dikembangkan untuk skrining gangguan kognitif dalam praktik klinis. Mereka berbeda dalam sensitivitas dan spesifisitasnya. Tes skrining yang paling umum digunakan dalam diagnosis gangguan kognitif adalah MMSE. Korver S, dkk. menunjukkan bahwa MMSE tidak mengizinkan skrining untuk MCI pada pasien dengan FD dan mungkin kehilangan nilai prediktifnya ketika gangguan kognitif lebih ringan, kurang umum dan terjadi terutama di domain eksekutif, seperti yang terjadi pada FD (14). Hasil kami konsisten dengan temuan bahwa MMSE tidak dapat secara akurat membedakan pasien dengan gangguan kognitif halus dari pasien tanpa gangguan kognitif yang terdeteksi secara klinis. Oleh karena itu MoCA harus lebih disukai daripada MMSE pada populasi yang berisiko MCI atau dengan demensia tahap awal. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Körver S, et al. Kuesioner MoCA mengklasifikasikan 21 persen pasien dengan FD memiliki MCI, dibandingkan dengan 11 persen pada kelompok referensi (14). Data ini konsisten dengan hasil kami. Dalam penelitian kami lebih banyak pasien diidentifikasi memiliki MCI dengan tes MoCA dibandingkan dengan MMSE.

Dalam penelitian kami, skor rata-rata dalam tes MMSE dan MoCA serupa pada wanita FD dan subjek kontrol. Lohle M, dkk. juga tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam tes mengakses fungsi kognitif antara pasien dengan FD dan subyek sehat. Kelompok studi mereka lebih besar, termasuk perempuan dan laki-laki dalam berbagai tahap FD dan dengan tipe klasik dan akhir (11). Sebaliknya penelitian kami hanya memasukkan wanita tanpa tanda-tandapusatgrogisistemketerlibatan.

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa baik depresi maupun keparahan penyakit, waktu sejak gejala FD, dan aktivitas enzim tidak memprediksi disfungsi kognitif. Analisis tidak menemukan hubungan antara gangguan kognitif dan nilai tes

Penyakit ginjal adalah salah satu komplikasi utama dari FD dan berhubungan dengan akumulasi terus menerus dari glikosfingolipid di seluruh nefron. Hal ini menyebabkan hilangnya GFR progresif dan akhirnya gagal ginjal. Ginjal dan otak memiliki kemampuan hemodinamik yang sama, seperti vasoregulasi mikrosirkulasi. Penelitian telah menunjukkan bahwa eGFR yang lebih rendah dikaitkan dengan peningkatan keparahan hiperintensitas materi putih kronis (CWMH), dan pasien dengan eGFR yang lebih stabil memiliki lebih sedikit stroke dibandingkan dengan penyakit ginjal progresif cepat (26). Studi kami juga menyarankan pentingnya tingkat eGFR sebagai prediktor MCI pada kelompok pasien ini. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut tentang hubungan antara tingkat eGFR dan MCI pada pasien FD diperlukan (9).

Apakah Neurofilamen adalah Biomarker yang Berguna untuk Wanita Dengan Penyakit Fabry?

Dalam penelitian kami, kami tidak menunjukkan hubungan antara peningkatan kadar kalsium serum pada wanita dengan FD dan serum PTH. Dalam satu penelitian sebelumnya penulis mencoba menjelaskan patomekanisme gangguan kalsium-fosfat pada pasien dengan FD menggunakan model tikus GlatmTg (CAG-A4GALT). Hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan antara hiperkalsemia dan hiperkalsiuria dengan hipertiroidisme sekunder (27). Ini mungkin menunjukkan bahwa pasien dengan FD berada pada peningkatan risiko resorpsi tulang yang dipercepat dan osteomalacia (28).

Penelitian kami memiliki keterbatasan, karena kami telah menilai konsentrasi NfL hanya di sirkulasi perifer. Namun, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa konsentrasi NfL dalam darah berkorelasi kuat dengan konsentrasinya di cairan serebrospinal (29,30). Keterbatasan lain adalah kelompok studi kecil, yang merupakan hasil dari insiden penyakit yang sangat rendah dalam populasi dan pemilihan hanya pasien wanita tanpa tanda-tanda sebelumnya.sistem syaraf pusatketerlibatan khas untuk FD.

4. Kesimpulan

Hasil penelitian kami tidak mengkonfirmasi hubungan antara tingkat keterlibatan sistem saraf pada wanita dengan FD dan kadar NfL serum. Oleh karena itu NfL serum tidak dapat dianggap sebagai penanda yang berguna untuk gangguan kognitif pada penyakit ini. Penelitian kami juga menunjukkan bahwa MoCA adalah tes yang lebih disukai untuk mendeteksi gangguan kognitif ringan pada FD.

Pendanaan: Studi ini didukung oleh hibah Universitas Kedokteran Lodz No. 503/1-151-02/503-01.

Konflik Kepentingan: Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk diungkapkan.

Referensi

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Skrining untuk penyakit Fabry pada penyakit ginjal: studi cross-sectional pada pria dan wanita. Tekanan Darah Ginjal Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Tingkat neurofilamen sebagai biomarker dalam familial tanpa gejala dan gejala sklerosis lateral amiotrofik. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilamen sebagai biomarker pada gangguan neurologis . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Rantai ringan neurofilamen serum tinggi menjadi normal setelah transplantasi sel induk hematopoietik untuk MS Neurol Neuroimmunol Neuroinflamasi. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Level rantai ringan neurofilamen serum pada penuaan normal dan hubungannya dengan perubahan morfologi otak. Komunitas Nat. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Fungsi kognitif pada orang dewasa yang menua dengan penyakit fabry: studi kelayakan kasus-kontrol menggunakan penilaian berbasis telepon. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depresi pada orang dewasa dengan penyakit Fabry: masalah umum dan kurang terdiagnosis. J Mewarisi Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Gangguan kognitif dalam depresi: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Med psiko. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Stroke dan penyakit ginjal kronis pada penyakit Fabry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Gangguan kognitif dan keluhan kognitif subjektif pada penyakit Fabry: studi nasional dan tinjauan literatur. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Gejala klinis neurodegenerasi pada penyakit Anderson-Fabry. Neurologi. 2015; 84:1454-1464.

12. Tombaugh TN, McIntyre NJ. Pemeriksaan keadaan mental mini: tinjauan komprehensif. J Am Geriatr Soc. 1992; 40:922-935.

13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. Alat penilaian kognitif untuk skrining gangguan kognitif ringan. J Neurol. 2021; 268:1615-1622.

14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. Pemeriksaan kondisi mental mini tidak secara akurat menyaring gangguan kognitif objektif pada Penyakit Fabry. JIMD Rep. 2019; 48:53-59.

15. Loeffler T, Schilcher I, Flunkert S, Hutter-Paier B. Neurofilament-light chain sebagai biomarker penyakit neurodegeneratif dan langka dengan nilai translasi tinggi. Neurosci Depan. 2020; 14:579.

16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. Rantai ringan neurofilamen cairan serebrospinal meningkat pada Niemann-Pick tipe C dibandingkan dengan gangguan kejiwaan dan kontrol yang sehat dan dapat menjadi penanda respon pengobatan. Psikiatri Aust NZJ. 2020; 54:648-649.

17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. Rantai ringan neurofilamen adalah pengobatan- biomarker responsif pada penyakit CLN2. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2437-2447.

18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. Kapan dan bagaimana mendiagnosis penyakit Fabry dalam praktik klinis. Am J Med Sci. 2020; 360:641-649.

19. Godel T, Köhn A, Muschol N, Kronlage M, Schwarz D, Kollmer J, Heiland S, Bendszus M, Mautner VF, Baumer P. Dorsal root ganglia in vivo morfometri dan perfusi pada pasien wanita dengan penyakit Fabry. J Neurol. 2018; 265:2723-2729.

20. Nowicki M, Bazan-Socha S, Blazejewska-Hyzorek B, Gellert R, Imiela J, Kazmierczak J, Klopotowski M, OkoSarnowska Z, Pawlaczyk K, Ponikowski P, Slawek J, Sykut-Cegielska J, Witkowski A, Zwolinska D. Terapi penggantian enzim pada penyakit Fabry di Polandia: pernyataan posisi. Pol Arch Intern Med. 2020; 130:91-97.

21. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. Inaktivasi kromosom X pada pasien wanita dengan penyakit Fabry. Klin Gen. 2016; 89:44-54.

22. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Keadaan apoptosis yang lebih tinggi pada sel mononuklear darah perifer penyakit Fabry.: efek globotriaosylceramide. Mol Genet Metab. 2011; 104:319- 324.

23. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Penyakit Fabry sel kekebalan darah perifer melepaskan sitokin inflamasi: peran globotriaosylceramide. Mol Genet Metab. 2013; 109:93- 99.

24. Elstein D, Doniger GM, Altarescu G. Pengujian kognitif pada penyakit Fabry: pilot menggunakan alat penilaian terkomputerisasi singkat. Isr Med Assoc J. 2012; 14:624-628.

25. Ferraz MJ, Kallemeijn WW, Mirzaian M, Herrera Moro D, Marques A, Wisse P, Boot RG, Willems LI, Overkleeft HS, Aerts JM. Penyakit Gaucher dan penyakit Fabry: penanda dan wawasan baru dalam patofisiologi untuk dua glikosfingolipidosis yang berbeda. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841:811-825.

26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Penyakit pembuluh darah otak kecil dan fungsi ginjal memprediksi kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien dengan stroke akut. Pukulan. 2010; 41:1914-1920.

27. Maruyama H, Taguchi A, Mikame M, Lu H, Tada N, Ishijima M, Kaneko H, Kawai M, Goto S, Saito A, Ohashi R, Nishikawa Y, Ishii S. Kepadatan mineral tulang yang rendah karena hiperparatiroidisme sekunder pada model tikus Gla(tm)Tg(CAG A4GALT) dari penyakit Fabry. FASEB Bioadv. 2020; 2:365-381.

28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Osteopenia dan osteoporosis: manifestasi penyakit Fabry yang sebelumnya tidak diketahui. Klin Gen. 2005; 68:93- 95.

29. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. Memantau aktivitas penyakit pada multiple sclerosis menggunakan protein rantai ringan neurofilamen serum . Neurologi. 2017; 89:2230-2237.

30. Bavato F, Cathomas F, Klaus F, Gütter K, Barro C, Maceski A, Seifritz E, Kuhle J, Kaiser S, Quednow BB. Integritas neuroakson yang berubah pada skizofrenia dan gangguan depresi mayor dinilai dengan rantai ringan neurofilamen dalam serum. J Psikiater Res. 2021; 140:141-148.