Epigallocationchin-3-Gallate (EGCG): Perspektif Terapi Baru Untuk Perlindungan Saraf, Penuaan, dan Peradangan Saraf Di Era Modern Bagian 5

Fitokimia adalah bahan kimia tanaman nutraceutical dengan peran defensif atau pelindung penyakit [130]. Beberapa fitokimia yang umum adalah polifenol teh hijau, fitoestrogen, antosianidin, karotenoid, dan terpenoid.

Fitokimia telah terbukti memiliki banyak sifat antioksidan dan anti-inflamasi, sebagaimana dibuktikan dengan penggunaan berberin, yang terbukti merangsang fosfoinositida-3-kinase/protein kinase B/faktor nuklir eritroid 2 faktor terkait 2 (PI3K/Akt/nrf2) jalur untuk meniadakan pembentukan ROS. Penggunaan fitokimia dalam autophagy telah ditunjukkan dalam penelitian kanker.

Seperti yang dinyatakan sebelumnya, autophagy adalah proses katabolik di mana molekul dan organel yang rusak atau terganggu didegradasi oleh lisosom untuk dikeluarkan dari tubuh.

Salah satu contoh fitokimia adalah quercetin (3,30,40,5,7-pentahydroxyflavone), yang terdapat di banyak buah dan sayuran, seperti apel dan beri, dan bawang bombay telah menunjukkan induksi autofagik pada sel Schwann dengan mengurangi kerusakan sel dihasilkan oleh peningkatan glukosa [131].

Ini juga mengurangi pelepasan oksida nitrat yang diinduksi lipopolisakarida (LPS) dari garis sel neuroglia tikus [131].

Tindakan antiinflamasi lebih lanjut ditemukan pada luteolin(5,7,30,40-tetrahyderoxyflavone), yang ditemukan dalam seledri, peterseli, paprika hijau, teh kamomil, dan daun perilla, serta menurunkan iNOS dan COX{{5} }, dan dengan demikian menurunkan regulasi mediator inflamasi, pembentukan NO, dan prostaglandin E2 dalam sel mikroglial BV2 yang teraktivasi LPS.

Ini juga meningkatkan viabilitas neuron dan menurunkan apoptosis pada neuron hipokampus primer tikus yang distimulasi dengan lipopolisakarida (LPS) yang diberikan pada 20 mM [132].

Teh Hijau dan Turunannya: Tindakan Terapi Terkait Peradangan dan Degenerasi Saraf

Teh merupakan minuman kedua yang paling sering diminum di dunia setelah air [133,134].Teh telah dikonsumsi baik secara sosial maupun kebiasaan sejak 3000 SM Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), yang merupakan anggota keluarga Theaceae (tanaman cemara), merupakan penduduk Tiongkok yang kemudian menyebar ke India, Jepang, Eropa, Rusia, dan Dunia Baru (Amerika) pada abad ke-17.

Teh hijau, oolong, dan hitam semuanya berasal dari spesies tanaman yang sama,C. Sinensis L, namun berbeda dalam penampilan, rasa organoleptik, kandungan kimia, dan rasa [135]. Kandungan kimia daun teh hijau terdiri dari polifenol (katekin dan flavonoid), alkaloid (kafein, teobromin, dan teofilin), minyak atsiri, polisakarida, asam amino, lipid, vitamin, komponen anorganik, aluminium, fluor, dan mangan).

Teh hijau terdiri dari enam senyawa katekin utama, yaitu katekin, galokatekin, epikatekin (EC), epigalokatekin (EGC), epikatekin galat (ECG), dan EGCG yang merupakan komponen paling aktif. Dua turunan yang sedang diteliti secara menyeluruh adalah asam galat (3,4,5-asam trihidroksibenzoat) dan (−) epikatekin galat (EC).GA adalah senyawa fenolik yang banyak ditemukan di seluruh dunia tumbuhan.

Ini melengkapi dan meningkatkan atribut anti-inflamasi, antioksidan, dan neuroprotektif dari EGCG [136,137]. Analisis yang dilakukan oleh Mori et al. [138] mengungkapkan bahwa pemberian GA menghilangkan gangguan pembelajaran dan memori pada model tikus AD transgenik amiloid manusia mutan/presenilin 1 (APP/PS1). Ini juga mengurangi Cerebralamiloidosis dan meningkatkan pemrosesan APP nonamiloidogenik.

Peradangan otak, gliosis, dan stres oksidatif berhasil diatasi. GA mampu meningkatkan dan mensekresi respons, menghambat peradangan saraf, dan menyeimbangkan stres oksidatif otak pada model AD tikus pra-klinis (138). Selain itu, dalam penelitian yang sama, GA menunjukkan kemampuan untuk meningkatkan protein 10 yang mengandung domain disintegrin dan metalloproteinase (ADAM10), proprotein convertasefurin, dan memulai ADAM10, yang menghambat aktivitas BACE1.

Dalam penyelidikan oleh Andrade et al. [139], GA menunjukkan sifat anti-amiloidogenik (di mana membran saraf in vitro), yang memodulasi disagregasi fibril A yang diinduksi GA, yang dapat dikaitkan dengan afinitas moderat senyawa terhadap membran lipid. GA dapat bekerja sama dengan -synuclein untuk menghentikan fibrillogenesis amiloid dalam perkembangan PD [140-142].

Liu dkk. [143] menunjukkan bahwa GA mengurangi peningkatan tingkat hemeoksigenase-1 yang diinduksi LPS (protein yang diatur redoks) dan akumulasi -sinuklein, menunjukkan bahwa GA mampu menghambat stres oksidatif dan konjugasi protein yang diinduksi LPS. Selain itu, GA menghambat aktivasi caspase 3 yang diinduksi LPS (sebuah biomarker kematian sel terprogram), dan LPS menstimulasi peningkatan level protein kinase yang berinteraksi dengan reseptor (RIPK)-1 dan RIPK-3 (biomarker nekroptosis).

Hal ini menunjukkan bahwa GA menghambat apoptosis dan nekroptosis yang diinduksi LPS dalam sistem dopaminergik nigrostriatal dari inkubasi otak tikus dari GA yang melemahkan peningkatan iNOS mRNA dan ekspresi protein iNOS yang diinduksi LPS dalam sel BV-2 yang diobati, serta produksi NO di sel BV-2 yang diobati. media budaya.

Yang paling penting, GA melindungi terhadap disfungsi mitokondria, kerusakan DNA, dan apoptosis yang terjadi pada AD, sebagaimana dibuktikan dalam model tikus yang mengubah banyak enzim antioksidan seperti SOD, glutathione peroxidase (GPx), katalase, glutathione-s-transferase (GST). ), dan kandungan glutathione (GSH) [137]. GA memberikan perlindungan antioksidan terhadap model hipoksia/reoksigenasi kerusakan otak yang diinduksi secara kimia dengan menghambat akumulasi ROS mitokondria dan secara bersamaan meningkatkan fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP (137).

EC merupakan turunan teh hijau, namun juga dapat ditemukan pada buah beri, apel, anggur, kacang tanah, dan teh kakao. EC memiliki struktur kimia umum dari flavonoid lain dengan konfigurasi C6-C3-C6. Ia terdiri dari dua cincin aromatik yang dihubungkan oleh heterosiklik yang dibentuk oleh rantai tiga karbon tambahan dan satu atom oksigen. Penelitian saat ini difokuskan pada gangguan stres metabolik yang berhubungan dengan perkembangan penyakit neurodegeneratif.

Salah satunya adalah obesitas, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan asupan dan pengeluaran energi yang ditandai dengan penumpukan lemak abnormal atau berlebihan yang mengganggu pengawasan normal jaringan adiposa dan regulasi energi.

Hal ini menyebabkan peradangan jaringan adiposa, yang dapat menyebabkan penyakit penyerta di seluruh sistem, seperti resistensi insulin, T2D, gangguan kardiometabolik, dan mempercepat proses penuaan, sehingga meningkatkan risiko penyakit terkait usia, yaitu AD dan PD [144,145].

EC dapat meredakan peradangan GI melalui sifat antioksidannya (menurunkan upregulasi NADPH dan meningkatkan produksi oksidan) dan fungsi anti-inflamasi dengan mengurangi stimulasi sinyal inflamasi (ERK1/2 dan NF-κB) [146].

EC menunjukkan kemampuan untuk memediasi regulasi lipid seperti yang ditunjukkan pada dislipidemia, yang meningkatkan risiko aterosklerosis [146]. EC telah terbukti mengurangi resistensi insulin dalam penelitian pada hewan in vivo dengan mengurangi kadar glukosa dan insulin, menyempurnakan sensitivitas insulin, dan meningkatkan metabolisme glukosa [146].

Terakhir, EC telah terbukti memperbaiki gangguan kognitif, namun juga meningkatkan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), yang merupakan neurotropin yang terlibat dalam pembelajaran dan memori. EC mungkin memiliki kemampuan neuroprotektif dengan meningkatkan aliran darah otak dan melemahkan peradangan yang dimediasi endotoksin yang disebabkan oleh mediator inflamasi aberranttransport [146].

8. Sintesis, Struktur, dan Tindakan Terapi EGCG

EGCG adalah produk sampingan orto-benzoil benzopiran [147], terdiri dari empat cincin bertanda A, B, C, dan D (Gambar 2). A dan C mewujudkan cincin benzopiran, yang memiliki gugus afenil di C2 dan gugus galat di C3.

Cincin B memiliki posisi 3,4,5-gugus trihidroksil, dan gugus galloil cincin D dikonfigurasi sebagai ester di C3. Sifat obat dari teh hijau disebabkan oleh esterifikasi EGC dengan asam galat (galloylation), memungkinkan mekanisme antioksidan teh hijau berkorelasi dengan EGCG [148]. Polifenol teh hijau yang bekerja melalui struktur unik EGCG memungkinkan sifat antioksidan yang sangat efisien.

EGCG melawan anion superoksida dan hidrogenperoksida serta memblokir kerusakan DNA yang disebabkan oleh ROS. EGCG adalah pemulung peroksinitrit yang mengurangi nitrasi tirosin dan pengumpul produk sampingan radikal bebas, seperti radikal hipoklorit dan peroksil. Ia juga dapat bertindak sebagai khelator besi dan logam lain melalui gugus fenoliknya, sehingga memungkinkan pengikatan pada bentuk Fe(III), Cu, Cd, dan Pb yang tidak aktif, menyebabkan berkurangnya jumlah bentuk bebas dari logam-logam ini, sehingga mendorong reaksi ROS [149 ].

Selain itu, fungsi antioksidan polifenol teh hijau ditunjukkan dengan meningkatkan aktivitas glutathione peroksidase (GPX) dan superoksida dismutase (SOD), dan tingkat pembersihannya jauh lebih kuat dibandingkan vitamin C dan E [150].

Ketersediaan Hayati dan Modifikasi EGCG

Meskipun EGCG memiliki banyak khasiat obat, EGCG mempunyai banyak kekurangan dalam hal bioavailabilitas (tingkat dan kecepatan senyawa bioaktif memasuki sirkulasi sistemik dan menembus tempat kerja).

EGCG memiliki penyerapan sistemik yang tidak memadai setelah pemberian oral, termasuk penurunan farmakokinetik, terbatasnya biodistribusi, metabolisme lintas pertama, dan penurunan akumulasi pada jaringan tubuh terkait atau rendahnya efikasi penargetan [151].

Absorpsi usus yang buruk disebabkan oleh dekomposisi oksidatif pada suhu tinggi, kondisi alkali netral atau lemah, dan laju pemecahan meningkat seiring dengan peningkatan suhu lingkungan dan konsentrasi oksidasi [152 Selanjutnya, pH usus mungkin merupakan faktor utama yang mempengaruhi stabilitas EGCG oral [152]. 152Waktu retensi dan permeabilitas EGCG usus mempengaruhi penyerapan EGCG; kekurangan permeabilitas disebabkan oleh transportasi usus yang tidak memadai yang disebabkan oleh difusi pasif dan aliran keluar aktif [152].

Setelah pemberian oral, EGCG dimetabolisme menjadi GA dan EGC di sistem mikroba usus kecil, sementara EGCG selanjutnya terdegradasi menjadi5-(3,5-dihidroksifenil)-valerolakton (EGC-M5) di usus besar [153 ].

EGCG memiliki permeabilitas BBB yang lebih tinggi, yang mungkin disebabkan oleh hidrofobisitasnya (semakin polar molekulnya, semakin baik penyerapan jaringan otak) [152]. Beberapa modifikasi terkini yang telah diusulkan dalam memodifikasi bioavailabilitas EGCG adalah sistem penghantaran obat berbasis struktur nano, yang memanfaatkan bahan enkapsulasi, yaitu lipid, protein, dan karbohidrat sebagai pembawa.

Salah satu contohnya adalah penelitian Liu et al. [154] di mana versi EGCG palmitat diisolasi dan ditentukan sebagai 40-0-palmitoyl EGCG. Ini memiliki stabilitas dan daya tahan yang lebih baik terhadap enzim pencernaan (a-amilase).

Studi saat ini menunjukkan lipidnano-carrier menjadi yang paling efektif dibandingkan nanopartikel lainnya karena stabilitas dan biokompatibilitasnya yang tinggi, sifat pelepasan terkontrol, metode produksi berbiaya rendah, dan skalabilitas yang mudah [155,156].

9. Tindakan Terapi Epigallocationchin-3-Gallate (EGCG) pada AD dan PD

Terapi saat ini berupaya membatasi produksi peptida amiloidogenik, meningkatkan keadaan alami protein amiloidogenik, meningkatkan tingkat pembersihan protein yang salah lipatan, dan secara khusus menghentikan proses perakitan mandiri [157-159].

Polifenol teh hijau telah menunjukkan banyak sifat meringankan penyakit, khususnya EGCG, yang telah menunjukkan banyak sifat obat, khususnya neuroprotektif (seperti yang dibuktikan pada Gambar 3). Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa EGCG memiliki kemampuan anti-penuaan karena kemampuannya bertindak sebagai pemulung radikal bebas [160]. EGCG telah terbukti mempengaruhi banyak target potensial yang terkait dengan AD.

Ini dapat melindungi terhadap neurotoksisitas yang diinduksi beta-amiloid pada neuron hipokampus yang dikultur. Hal ini juga menggambarkan kemampuan untuk memediasi pemrosesan APP, melalui aktivasi protein kinase Ç (PKC), menjadi prekursorprotein amiloid terlarut nonamiloidogenik (sAPP), sehingga mencegah pembentukan A neurotoksik. Lebih lanjut, EGCGtelah terbukti menghentikan enzim beta-sekretase (BACE1), yang bertugas memproses APP menjadi A [65].

EGCG terbukti menghentikan neurotoksisitas yang disebabkan oleh A dengan menstimulasi glikogen sintase kinase 3 (GSK3) ditambah dengan pembatasan cAbl/FE65, yang merupakan tirosin kinase sitoplasma yang diperlukan untuk perkembangan sistem saraf dan translokasi nuklir yang tepat [161].

Dalam PD, khasiat obat EGCG telah ditunjukkan dalam kemampuan pencegahan sarafnya, sebagaimana dibuktikan dalam penelitian in vitro pada rotenone (pestisida yang menginduksi gejala Parkinson yang mirip dengan manusia) pada tikus. Investigasi ini menunjukkan bahwa EGCG mengurangi gangguan molekuler PD yang dapat diukur, seperti peroksidasi lipid, stres oksidatif (NO biomarker), dan penanda neuroinflamasi dan apoptosis lainnya untuk PD [162].

Taufosforilasi dapat dicegah oleh EGCG [163] melalui kekuatan ikatan ionik [164]. Kekuatan ionik suatu larutan (melalui NaCl) dapat mengubah laju agregasi melalui perubahan gaya tarik elektrostatik antar molekul protein.

Hal ini dapat mengubah konformasi dan morfologi fibril yang menyatu selama agregasi [164]. Dalam penelitian lain, ditunjukkan bahwa EGCG dapat menghentikan fosforilasi tau manusia dan berinteraksi dengan tau menggunakan berbagai eksperimen biokimia dan bioanalitik, seperti kalorimetri titrasi isotermal dan uji fluoresensi tioflavin S (ThS) [165].

10. Peran Autophagic EGCG

Beberapa investigasi penelitian sedang menguji mekanisme mediasi EGCG autophagy menggunakan berbagai sistem model sel penyakit in vitro. Kim dkk. [166] menunjukkan bahwa EGCG, pada konsentrasi rendah 10 µM, dapat menginduksi autophagy dan autophagicflux dalam sel endotel yang membantu degenerasi tetesan lipid melalui protein kinase yang bergantung pada kalsium (Ca2+)/calmodulin-dependent (CaMKK ) /50AMP-activated protein kinase (AMPK)/CaMKK /Mekanisme yang bergantung pada AMPK.

Zhao dkk. [147] mendeteksi bahwa autophagy yang dipicu oleh EGCG memulai degradasi agregat protein -fetal (AFP, yang berfungsi dalam diferensiasi dan maturasi seluler) dalam garis sel hepatokarsinoma (HepG2). Meng dkk. [167] menemukan bahwa EGCG meningkatkan regulasi kadar protein autophagic Atg5, Atg7, LC3 II/I, dan kompleks Atg5–Atg12 dalam sel endotel vaskular manusia (HUVECs), sekaligus menurunkan regulasi protein terkait apoptosis.

IIni juga menghentikan jalur pensinyalan PI3K-AKT-mTOR, sehingga sebagian mendorong autophagy yang diinduksi EGCG. Holczer dkk. [168] mengamati bahwa dalam garis sel 293 ginjal embrio manusia yang ditransfusikan (HEK293T), EGCG mampu memperpanjang kelangsungan hidup sel dengan menstimulasi autophagy melalui jalur mTOR; itu juga mampu menghambat apoptosis dengan meningkatkan regulasi kelangsungan hidup autophagic.

Dengan tidak adanya penghentian pertumbuhan dan protein yang dapat diinduksi kerusakan DNA (GADD34) dengan adanya inhibitor GADD34 (gen pengatur autophagy kritis) (guanabenz orsiGADD34). Terakhir, penelitian in vivo dilakukan oleh Khalil et al. [169] yang mana sifat penghambat metilasi EGCG mampu menghambat DNA metiltransferase 2 (DNMT2)(yang berkorelasi dengan peningkatan kadar molekul autophagy termetilasi ATg5 dan LC3B) pada C57BL/6-usia (62–64 minggu ) tikus.

Tindakan EGCG ini menunjukkan bahwa induksi autophagy dapat meningkatkan penyelamatan saraf dan fungsi anti-penuaannya pada DA. Mekanisme kerjanya yang mungkin adalah induksi autophagy dapat meminimalkan agregasi protein yang disebabkan oleh A (66). Selain itu, sifat antioksidan EGCG dapat menghambat ROS yang terkait dengan disfungsi mitokondria dan memanfaatkan autophagy untuk bertindak sebagai mekanisme pemulung ROS.

Terakhir, peningkatan autophagy dapat mengurangi aktivitas sitokin/kemokin proinflamasi yang disebabkan oleh peradangan saraf kronis akibat sel glial yang terlalu aktif. Ringkasan skema yang diusulkan ditunjukkan pada Gambar 4.Biomolekul 2022, 12, 371 17 dari 3510. Peran Autophagic EGCGSBeberapa penyelidikan penelitian sedang menguji mekanisme mediasi EGCG autophagy menggunakan berbagai sistem model sel penyakit in vitro. Kim dkk. [166] menunjukkan bahwa EGCG, pada konsentrasi rendah 10 µM, dapat menginduksi autophagy dan sel endotel fluks autophagic yang membantu degenerasi tetesan lipid melalui kalsium (Ca2+)/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKK ) /5′AMP-activated protein kinase(AMPK)/CaMKK /Mekanisme yang bergantung pada AMPK.

Zhao dkk. [147] mendeteksi bahwa autophagy yang dipicu oleh EGCG memulai degradasi agregat protein -fetal (AFP, yang berfungsi dalam diferensiasi dan maturasi seluler) dalam garis sel hepatokarsinoma (HepG2). Meng dkk. [167] menemukan bahwa EGCG meningkatkan regulasi kadar protein autophagic Atg5, Atg7, LC3 II/I, dan kompleks Atg5–Atg12 dalam sel endotel vaskular manusia (HUVECs), sekaligus menurunkan regulasi protein terkait apoptosis.

Ini juga menghentikan jalur pensinyalan PI3KAKT-mTOR, sehingga sebagian mempromosikan autophagy yang diinduksi EGCG. Holczer et al. [168] mengamati bahwa dalam garis sel 293 ginjal embrio manusia yang ditransfusikan (HEK293T), EGCG mampu memperpanjang kelangsungan hidup sel dengan menstimulasi autophagy melalui jalur mTOR; itu juga mampu menghambat apoptosis dengan meningkatkan regulasi kelangsungan hidup autophagic.

11. Aplikasi Terapi EGCG Lainnya untuk Peradangan Saraf dan Penyelamatan Saraf pada Gangguan Patologis Terkait Lainnya

Karakteristik obat EGCG telah dieksplorasi dalam beberapa sel dan model hewan yang melibatkan peradangan, imunomodulator, dan regulasi ROS, terutama dalam literatur kontemporer [170].

Seperti yang telah dibahas sebelumnya, dalam khasiat teh hijau sebagai obat, fokusnya adalah pada hubungan antara efek inflamasi pada sistem kardiovaskular dan korelasinya dengan penyakit neurodegeneratif. Hal ini dibuktikan pada kebiasaan merokok, yang meningkatkan produksi ROS dan berkontribusi terhadap peningkatan respon inflamasi seperti yang terlihat pada penyakit jantung koroner dan stroke [171].

EGCG menunjukkan kemampuan untuk mengurangi peradangan yang dipicu oleh asap rokok pada kardiomiosit manusia dengan menggunakan rute sinyal MAPK dan NF-κB. Peradangan saluran napas terlihat pada asma bronkial, suatu gangguan pernapasan kronis yang meningkat secara global karena polusi udara dan perubahan lingkungan lainnya [171]. Telah ditunjukkan bahwa EGCG meningkatkan sel IL-10, CD4+, CD25+, dan Foxp3+ Treg dan ekspresi mRNA Foxp3 di jaringan paru-paru, yang semuanya berkontribusi terhadap pengurangan peradangan saluran napas pada model tikus BALB/c betina [171,172].

Disregulasi sel T memperburuk perkembangan aterosklerosis, yang berkorelasi dengan penyakit jantung bawaan. Integrasi sel T ke dalam lesi aterosklerotik mengeluarkan sitokin pro-inflamasi, yang mendorong ekspresi antigen kompleks MHCII pada makrofag dan otot polos pembuluh darah. EGCG dapat menghentikan ekspresi proinflamasi ini, sehingga meniadakan disregulasi sel T [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com